万古霉素在成年病人中的治疗监测

万古霉素在成年病人中的治疗监测美国卫生系统药师协会，美国感染病协会，传染病药师协会Michael Rybak， Ben Lomaestro， John C. Rotschafer， Robert Moellering Jr.，William Craig，Marianne Billeter， Joseph R. Dalovisio， and Donald P. LevineAm J Health-Syst Pharm. 2009年; 66:82-98万古霉素是一种糖肽类抗菌药物，最初主要用于治疗产青霉素酶的金黄色葡萄球菌引起的感染，在临床使用近50年。

在美国，万古霉素是应用最广泛的几种抗菌药物之一，主要用于治疗革兰氏阳性菌引起的严重感染，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA） [1] . 万古霉素上市早期，曾发生一些药物相关不良事件，包括输液相关反应、肾毒性，还可能包括耳毒性。

进一步研究发现，早期万古霉素制剂中的杂质是造成上述不良反应的主要原因[1 – 4].随着半合成青霉素类药物（如甲氧西林，苯唑西林，萘夫西林）的逐步上市，这些药物的毒性反应较少，导致万古霉素的临床使用有所减少[1 – 4].然而，二十世纪80年代初以来，MRSA 感染发病率稳步上升，使万古霉素再次成为治疗这些致病菌所致感染的主要药物.多年以来，万古霉素一直是研究最为广泛的抗菌药物之一。

在不同的病人人群中进行了大量的药动学研究，市售的试剂盒使测定血药浓度非常方便，上述条件使医生能够将万古霉素血药浓度准确地控制在一个较窄的范围内。

很多医务人员认为通过血药浓度调整给药剂量，在获得有效药物浓度的同时，可有效降低药物耳肾毒性。

但是必须提出的是，常规监测万古霉素血药浓度并调整给药剂量的临床意义尚存争议[5-9]。

矛盾主要表现在万古霉素血药浓度是否能够真正用于预测或者预防药物相关毒性，是否能够作为判断治疗效果的指标。

近期研究发现，在常规用量（1g/12hr或者15mg/kg/12hr）的前提下，万古霉素的耳肾毒性很低，除非病人同时使用已知肾毒性药物或者大剂量用药[10-12]。

本文将对万古霉素血药浓度监测相关文献进行评价讨论，在现有依据上提出相关建议。

指南编写过程这是一份由美国医院药师学会(ASHP)，美国感染病协会(IDSA)和感染病药师协会(SIDP)共同制定的指南。

编写委员会成员分工负责万古霉素监测相关不同课题。

编写委员会所有成员对参考文献进行浏览，随后ASHP、IDSA，和 SIDP专家进一步评审，编写委员会确定具体课题和建议，经过认真的讨论和审议形成定稿，定稿代表了编写委员会多数成员的意见.通过PubMed进行检索，检索词包括:万古霉素的药代动力学，药效学，疗效，耐药性和毒性.检索范围是1958年到2008年之间所有英文文献。

根据加拿大医学协会制定的分级标准（表1 ）[13]，对提出建议的依据和建议内容进行分级。

专家小组的建议见表2 .本指南具有局限性，针对万古霉素监测相关前瞻性、随机临床研究非常少，绝大多数研究都是关于万古霉素治疗金葡菌感染的描述性、观察性研究。

本指南不涉及小儿病人的万古霉素监测.概述：万古霉素药代动力学和药效学特性利用先进的药代动力学研究方法（例如Bayesian法和非室模型）推导万古霉素药物代谢动力学参数。

万古霉素的血药浓度随时间的变化很复杂，曾被描述为一室模型、二室模型和三室模型。

肾功能正常的病人，α-分布相历时30分钟到1 小时，β -消除相半衰期为6小时至12小时.表观分布容积为0.4～1L/kg[14-18]。

万古霉素的血浆蛋白结合率不同报道差异很大，通常报道值为50%～55%[19，20]。

万古霉素的对不同组织的穿透能力差异很大，并受到炎症反应和疾病状态影响。

例如，据报道，不存在脑膜炎时，脑脊液中万古霉素浓度为0到4mg/L左右，存在脑膜炎时，万古霉素浓度范围为6.4到11.1mg/L [21]。

万古霉素在皮肤的分布受到疾病状态的影响，糖尿病病人皮肤药物浓度低（中位数0.1mg/L，范围0.01～0.45mg/L），非糖尿病病人皮肤药物浓度稍高（中位数，0.3mg/L; 范围0.46～0.94mg/L），药物组织浓度与血药浓度的比值，糖尿病人低于非糖尿病人[21]。

对健康志愿者和病人的研究发现，肺组织中的万古霉素浓度是同期血药浓度的5％至41％ [5，6，22，23]。

严重创伤病人，呼吸道粘膜上皮内层粘液（Epithelial lining fluid，ELF）中药物浓度变化很大，同期血药浓度与ELF药物浓度的比值为6:1 [23，24]。

万古霉素在成年病人中的治疗监测（二）小结和建议上述研究表明，使用万古霉素治疗金黄色葡萄球菌时，如果谷浓度＜10mg/L，可诱导出具有VISA样耐药性的菌株，建议治疗时将万古霉素谷浓度保持在10mg/L以上，以避免发生耐药性。

（证据水平=III，建议等级= B.）理想AUC/MIC和谷浓度对应的给药剂量如前所述，在确定一个相对固定的给药剂量后，致病菌株万古霉素MIC值是影响治疗有效率的一个重要参数。

万古霉素MIC值最好从临床微生物室获得。

目前，一些临床微生物室测定万古霉素MIC值的能力可能是有限的，这取决于其采用的实验方法（纸片扩散法或自动微量稀释法）。

在某些情况下，进一步通过Etest法可以测定MIC值。

如前所述，万古霉素AUC/MIC值≥400是保证治疗效果(例如清除致病菌)的预测性指标。

对于肾功能正常（CLcr≥100ml/min）、达到平均体重（ 80公斤）的病人，给予标准剂量（例如1g/12hr）后，24小时AUC为250mg·hr/L左右。

除非致病菌万古霉素MIC≤0.5mg/L，标准给药方案难以达到AUC/MIC≥400的目标。

对于MIC为1mg/L的致病菌，为了达到目标AUC/MIC值，万古霉素谷浓度必须超过15mg/L。

利用Jeffres等人42推导的万古霉素药动学参数， Mohr和 Murray61研究了万古霉素治疗MRSA肺炎病人时药效学参数，作者通过Monte Carlo法模拟万古霉素体内过程，如果金黄色葡萄球菌对万古霉素的MIC为0.5mg/L，100％的病人的AUC/MIC≥400，但如果MIC是2mg/L，达到上述值的可能性为0％。

使用类似的药动学单室模型和Monte Carlo法，结合金黄色葡萄球菌MIC值，del Mar Fernández de Gatta Garcia等人71报告，如果MIC为1mg/L，为了使病人AUC/MIC超过400的可能性达到90%，万古霉素的日剂量为3～4克。

对于VISA 株，万古霉素每日剂量≥5g时，AUC/MIC达到目标值的可能性才比较大。

对于敏感金黄色葡萄球菌，需要每日常规剂量≥40mg/kg。

使用大剂量万古霉素时，应仔细监测临床疗效指标和和药物毒性。

使用诺模图是另一种调整剂量的方法，然而，大多数已出版的、在临床使用的诺模图准确性差，并且大多数都没有被批准应用于临床72。

另外，还没有已出版的诺模图适用于万古霉素谷浓度为15～20mg/L时的剂量调整。

为了使万古霉素谷浓度尽快达到目标浓度，建议给予危重病人负荷剂量。

在一个小样本的金黄色葡萄球菌引起的严重感染的研究中，万古霉素负荷剂量为25mg/kg，给药速度为500mg/hr，此给药方法被证实是安全的，且不出现中毒的峰浓度73。

虽然这种给药方法尚待大样本随机临床研究验证，但是仍然建议治疗MRSA严重感染时给予病人万古霉素负荷剂量63，74。

小结和建议治疗金黄色葡萄球菌引起的复杂感染时，如菌血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎和医院获得性肺炎，为了增加感染灶内药物浓度，提高达到理想万古霉素血药浓度的可能性，增进治疗效果，建议将万古霉素谷浓度（总浓度）维持在15～20mg/L。

如果致病菌MIC≤1mg/L，万古霉素谷浓度维持在上述范围内，大多数病人的AUC/MIC≥400。

（证据水平=III，建议等级=B）治疗严重感染时，为了尽快达到目标浓度，建议给予病人25～30mg/kg（根据实际体重计算）的负荷剂量。

（证据级别= III，建议等级=B）如果肾功能正常（CLcr=70～100mL/min）的病人给予常规剂量万古霉素，致病菌MIC≥2mg/L 时，AUC/MIC≥400的目标难以达到，此时应该考虑使用其它药物进行疗。

致病菌MIC≤1mg/L时，为了获得目标血药浓度，对于大多数肾功能正常的病人，万古霉素的给药剂量是15～20mg/kg/次（根据实际体重计算），每8～12小时给药一次。

应当指出的是，目前可用的诺模图与当前推荐的目标血药浓度不匹配，不能用其调整给药剂量。

建议根据病人个体情况制定给药方案，测定血药浓度。

当单次剂量超过1g（即1.5或2g）时，输液时间应延长到1.5～2小时。

（证据水平=Ⅲ，建议等级=Ｂ）万古霉素的毒性万古霉素最初被称为“密西西比泥”，因为其早期制剂是褐色的，其纯度为70％左右。

杂质被认为与不良反应的发生相关7，75，76 。

在20世纪60年代，其纯度提高到75％，在1985年， ELI LILY公司的万古霉素产品纯度提高到92～95％74。

同时，其严重不良反应发生的报告也减少了。

万古霉素最常见的不良反应与血药浓度无关，包括发热、寒战及静脉炎7。

红人综合征可能与组胺释放有关，表现为脸部、颈部、腰部以上躯干麻刺感和皮肤发红。

这种情况最可能发生在较大剂量输注入过快时（在少于30分钟内输入多于500mg的剂量）7，77，78。

为了尽量减少输液相关的不良反应，应将给药时间延长至1小时以上。

给予更高剂量时（例如，2g），输液时间应延长到1.5～2小时。

万古霉素不太常见的不良反应，如中性粒细胞减少症，似乎也与血药浓度无关79，80。

以前，万古霉素一直被认为是有耳毒性和肾毒性的药物。

这可能与过高的血药浓度有关，并且有人认为，通过血药浓度监测这项干预措施可以减少毒性反应的发生。

肾毒性的发病率、发病机制和定义回顾1956年至1986年期间的文献， 57例肾毒性病例确定与万古霉素相关，超过50％的病例出现在万古霉素开始上市的6年内，其间药品制剂的纯度较差75 。

肾毒性的发病率，万古霉素单药治疗时是0％—17％，与氨基糖苷类药物同时使用时是7％—35％81-85。

Cantu 等人8查阅了1993年以来的可用文献，确定了167例与万古霉素相关的肾毒性病例。

但是，令人惊奇的是当药物单独使用时，竟然无法确定哪些病例中万古霉素与肾毒性直接相关。

研究人员推算，万古霉素单药治疗时肾毒性的发生率是5%～7％左右。

没有证据支持将万古霉素血药浓度控制在一个特定范围内可以防止肾毒性的发生。

然而，另一项研究发现老年人、长疗程、万古霉素谷浓度过高（30～65mg/L）是万古霉素引起肾毒性的危险因素81。