万古霉素在成年病人中的治疗监测

万古霉素在成年病人中的治疗监测

美国卫生系统药师协会，美国感染病协会，传染病药师协会

Michael Rybak， Ben Lomaestro， John C. Rotschafer， Robert Moellering Jr.，William Craig，Marianne Billeter， Joseph R. Dalovisio， and Donald P. Levine

Am J Health-Syst Pharm. 2009年; 66:82-98

万古霉素是一种糖肽类抗菌药物，最初主要用于治疗产青霉素酶的金黄色葡萄球菌引起的感染，在临床使用近50年。在美国，万古霉素是应用最广泛的几种抗菌药物之一，主要用于治疗革兰氏阳性菌引起的严重感染，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA） [1] . 万古霉素上市早期，曾发生一些药物相关不良事件，包括输液相关反应、肾毒性，还可能包括耳毒性。进一步研究发现，早期万古霉素制剂中的杂质是造成上述不良反应的主要原因[1 – 4].随着半合成青霉素类药物（如甲氧西林，苯唑西林，萘夫西林）的逐步上市，这些药物的毒性反应较少，导致万古霉素的临床使用有所减少[1 – 4].然而，二十世纪80年代初以来，MRSA 感染发病率稳步上升，使万古霉素再次成为治疗这些致病菌所致感染的主要药物.

多年以来，万古霉素一直是研究最为广泛的抗菌药物之一。在不同的病人人群中进行了大量的药动学研究，市售的试剂盒使测定血药浓度非常方便，上述条件使医生能够将万古霉素血药浓度准确地控制在一个较窄的范围内。很多医务人员认为通过血药浓度调整给药剂量，在获得有效药物浓度的同时，可有效降低药物耳肾毒性。但是必须提出的是，常规监测万古霉素血药浓度并调整给药剂量的临床意义尚存争议[5-9]。矛盾主要表现在万古霉素血药浓度是否能够真正用于预测或者预防药物相关毒性，是否能够作为判断治疗效果的指标。近期研究发现，在常规用量（1g/12hr或者15mg/kg/12hr）的前提下，万古霉素的耳肾毒性很低，除非病人同时使用已知肾毒性药物或者大剂量用药[10-12]。本文将对万古霉素血药浓度监测相关文献进行评价讨论，在现有依据上提出相关建议。

指南编写过程

这是一份由美国医院药师学会(ASHP)，美国感染病协会(IDSA)和感染病药师协会(SIDP)共同制定的指南。编写委员会成员分工负责万古霉素监测相关不同课题。编写委员会所有成员对参考文献进行浏览，随后ASHP、IDSA，和 SIDP专家进一步评审，编写委员会确定具体课题和建议，经过认真的讨论和审议形成定稿，定稿代表了编写委员会多数成员的意见.

通过PubMed进行检索，检索词包括:万古霉素的药代动力学，药效学，疗效，耐药性和毒性.检索范围是1958年到2008年之间所有英文文献。根据加拿大医学协会制定的分级标准（表1 ）[13]，对提出建议的依据和建议内容进行分级。专家小组的建议见表2 .

本指南具有局限性，针对万古霉素监测相关前瞻性、随机临床研究非常少，绝大多数研究都是关于万古霉素治疗金葡菌感染的描述性、观察性研究。本指南不涉及小儿病人的万古霉素监测.

概述：万古霉素药代动力学和药效学特性

利用先进的药代动力学研究方法（例如Bayesian法和非室模型）推导万古霉素药物代谢动力学参数。万古霉素的血药浓度随时间的变化很复杂，曾被描述为一室模型、二室模型和三室模型。肾功能正常的病人，α-分布相历时30分钟到1 小时，β -消除相半衰期为6小时至12小时.表观分布容积为0.4～1L/kg[14-18]。

万古霉素的血浆蛋白结合率不同报道差异很大，通常报道值为50%～55%[19，20]。万古霉素的对不同组织的穿透能力差异很大，并受到炎症反应和疾病状态影响。例如，据报道，不存在脑膜炎时，脑脊液中万古霉素浓度为0到4mg/L左右，存在脑膜炎时，万古霉素浓度范围为6.4到11.1mg/L [21]。万古霉素在皮肤的分布受到疾病状态的影响，糖尿病病人皮肤药物浓度低（中位数0.1mg/L，范围0.01～0.45mg/L），非糖尿病病人皮肤药物浓度稍高（中位数，0.3mg/L; 范围0.46～0.94mg/L），药物组织浓度与血药浓度的比值，糖尿病人低于非糖尿病人[21]。对健康志愿者和病人的研究发现，肺组织中的万古霉素浓度是同期血药浓度的5％至41％ [5，6，22，23]。严重创伤病人，呼吸道粘膜上皮内层粘液（Epithelial lining fluid，ELF）中药物浓度变化很大，同期血药浓度与ELF药物浓度的比值为6:1 [23，24]。

万古霉素在成年病人中的治疗监测（二）

小结和建议

上述研究表明，使用万古霉素治疗金黄色葡萄球菌时，如果谷浓度＜10mg/L，可诱导出具有VISA样耐药性的菌株，建议治疗时将万古霉素谷浓度保持在10mg/L以上，以避免发生耐药性。（证据水平=III，建议等级= B.）

理想AUC/MIC和谷浓度对应的给药剂量

如前所述，在确定一个相对固定的给药剂量后，致病菌株万古霉素MIC值是影响治疗有效率的一个重要参数。万古霉素MIC值最好从临床微生物室获得。目前，一些临床微生物室测定

万古霉素MIC值的能力可能是有限的，这取决于其采用的实验方法（纸片扩散法或自动微量稀释法）。在某些情况下，进一步通过Etest法可以测定MIC值。

如前所述，万古霉素AUC/MIC值≥400是保证治疗效果(例如清除致病菌)的预测性指标。对于肾功能正常（CLcr≥100ml/min）、达到平均体重（ 80公斤）的病人，给予标准剂量（例如1g/12hr）后，24小时AUC为250mg·hr/L左右。除非致病菌万古霉素MIC≤0.5mg/L，标准给药方案难以达到AUC/MIC≥400的目标。对于MIC为1mg/L的致病菌，为了达到目标AUC/MIC值，万古霉素谷浓度必须超过15mg/L。利用Jeffres等人42推导的万古霉素药动学参数， Mohr和 Murray61研究了万古霉素治疗MRSA肺炎病人时药效学参数，作者通过Monte Carlo法模拟万古霉素体内过程，如果金黄色葡萄球菌对万古霉素的MIC为0.5mg/L，100％的病人的AUC/MIC≥400，但如果MIC是2mg/L，达到上述值的可能性为0％。使用类似的药动学单室模型和Monte Carlo法，结合金黄色葡萄球菌MIC值，del Mar Fernández de Gatta Garcia等人71报告，如果MIC为1mg/L，为了使病人AUC/MIC超过400的可能性达到90%，万古霉素的日剂量为3～4克。对于VISA 株，万古霉素每日剂量≥5g时，AUC/MIC达到目标值的可能性才比较大。对于敏感金黄色葡萄球菌，需要每日常规剂量≥40mg/kg。使用大剂量万古霉素时，应仔细监测临床疗效指标和和药物毒性。

使用诺模图是另一种调整剂量的方法，然而，大多数已出版的、在临床使用的诺模图准确性差，并且大多数都没有被批准应用于临床72。另外，还没有已出版的诺模图适用于万古霉素谷浓度为15～20mg/L时的剂量调整。

为了使万古霉素谷浓度尽快达到目标浓度，建议给予危重病人负荷剂量。在一个小样本的金黄色葡萄球菌引起的严重感染的研究中，万古霉素负荷剂量为25mg/kg，给药速度为500mg/hr，此给药方法被证实是安全的，且不出现中毒的峰浓度73。虽然这种给药方法尚待大样本随机临床研究验证，但是仍然建议治疗MRSA严重感染时给予病人万古霉素负荷剂量63，74。

小结和建议

治疗金黄色葡萄球菌引起的复杂感染时，如菌血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎和医院获得性肺炎，为了增加感染灶内药物浓度，提高达到理想万古霉素血药浓度的可能性，增进治疗效果，建议将万古霉素谷浓度（总浓度）维持在15～20mg/L。如果致病菌MIC≤1mg/L，万古霉素谷浓度维持在上述范围内，大多数病人的AUC/MIC≥400。（证据水平=III，建议等级=B）治疗严重感染时，为了尽快达到目标浓度，建议给予病人25～30mg/kg（根据实际体重计算）的负荷剂量。（证据级别= III，建议等级=B）

如果肾功能正常（CLcr=70～100mL/min）的病人给予常规剂量万古霉素，致病菌MIC≥2mg/L 时，AUC/MIC≥400的目标难以达到，此时应该考虑使用其它药物进行疗。

致病菌MIC≤1mg/L时，为了获得目标血药浓度，对于大多数肾功能正常的病人，万古霉素的给药剂量是15～20mg/kg/次（根据实际体重计算），每8～12小时给药一次。应当指出的是，目前可用的诺模图与当前推荐的目标血药浓度不匹配，不能用其调整给药剂量。建议根据病人个体情况制定给药方案，测定血药浓度。当单次剂量超过1g（即1.5或2g）时，输液时间应延长到1.5～2小时。（证据水平=Ⅲ，建议等级=Ｂ）

万古霉素的毒性

万古霉素最初被称为“密西西比泥”，因为其早期制剂是褐色的，其纯度为70％左右。杂质被认为与不良反应的发生相关7，75，76 。在20世纪60年代，其纯度提高到75％，在1985

年， ELI LILY公司的万古霉素产品纯度提高到92～95％74。同时，其严重不良反应发生的报告也减少了。

万古霉素最常见的不良反应与血药浓度无关，包括发热、寒战及静脉炎7。红人综合征可能与组胺释放有关，表现为脸部、颈部、腰部以上躯干麻刺感和皮肤发红。这种情况最可能发生在较大剂量输注入过快时（在少于30分钟内输入多于500mg的剂量）7，77，78。为了尽量减少输液相关的不良反应，应将给药时间延长至1小时以上。给予更高剂量时（例如，2g），输液时间应延长到1.5～2小时。万古霉素不太常见的不良反应，如中性粒细胞减少症，似乎也与血药浓度无关79，80。

以前，万古霉素一直被认为是有耳毒性和肾毒性的药物。这可能与过高的血药浓度有关，并且有人认为，通过血药浓度监测这项干预措施可以减少毒性反应的发生。

肾毒性的发病率、发病机制和定义

回顾1956年至1986年期间的文献， 57例肾毒性病例确定与万古霉素相关，超过50％的病例出现在万古霉素开始上市的6年内，其间药品制剂的纯度较差75 。肾毒性的发病率，万古霉素单药治疗时是0％—17％，与氨基糖苷类药物同时使用时是7％—35％81-85。Cantu 等人8查阅了1993年以来的可用文献，确定了167例与万古霉素相关的肾毒性病例。但是，令人惊奇的是当药物单独使用时，竟然无法确定哪些病例中万古霉素与肾毒性直接相关。研究人员推算，万古霉素单药治疗时肾毒性的发生率是5%～7％左右。没有证据支持将万古霉素血药浓度控制在一个特定范围内可以防止肾毒性的发生。然而，另一项研究发现老年人、长疗程、万古霉素谷浓度过高（30～65mg/L）是万古霉素引起肾毒性的危险因素81。虽然万古霉素致肾毒性的标准是多样的，但大致可总结为连续每天监测血肌酐浓度，血肌酐值较基础值升高0.5mg/dL或50％以上，或者CLcr计算值减少50％以上，并且肾功能损害不能用其他原因解释10，12，53，86-88。

万古霉素肾毒性的确切发病机制和发病率，已经进行了动物和人类研究。近端肾小管上皮细胞存在着滤过和能量依赖型的物质转运机制，使得肾脏对毒物的损伤比较敏感89。近端肾小管上皮细胞接触万古霉素后发生细胞增殖。万古霉素促进氧化磷酸化反应，增加氧耗并需要ATP 浓度维持在较高水平89。在大鼠体内，抗氧化剂可减轻万古霉素引起的肾损害，理论上其保护机制是抗氧化剂抑制了氧自由基产生90。人类研究数据显示万古霉素（或氨基糖苷类）的肾毒性不仅限于近端肾小管，也可能累及肾单位的髓质部位（髓袢和收集管）91。万古霉素导致肾小球破坏和近端肾小管坏死被认为是由氧化性应激反应引起的92。

在人体中，常规剂量万古霉素单药治疗时，药物引起的肾毒性是不常见的，并且通常是可逆的，与其它被认为没有肾毒性的抗菌药物相比，万古霉素肾毒性只是略高一些11，83，93-96。在大鼠的动物实验中，研究者研究了多种剂量水平的万古霉素对大鼠肾脏的影响，单一给药时，万古霉素对大鼠没有明显的肾损伤97，98。大鼠的肾功能损害发生于以下情况：联合使用氨基糖甙类时，97 - 99或者使用高剂量的万古霉素（350mg/kg，每天两次，连续4天）时98。Wood等人100 调

查了大鼠体内万古霉素对妥布霉素诱导肾毒性的影响，发现同时使用氨基糖苷类和万古霉素疗时，与动物单独给予妥布霉素相比，肾毒性发生更早且更严重。接受联合用药的大鼠肾小管坏死的组织学证据出现更早并且坏死细胞百分比更高。事实上，动物单独使用万古霉素时缺乏肾毒性证据。动物同时使用万古霉素和妥布霉素时，妥布霉素在肾脏中的蓄积并未明显增加，事实上，与单独接受妥布霉素的动物相比.接受两种药物的动物肾脏妥布霉素浓度比较低。当同时给予万古霉素后，大鼠酶尿和结晶尿的增加可能会提示毒性的发生101-104。然而，这些指标是非常敏感的，可能是快速给药相关的短暂性低血压造成的结果而非毒性8。在人类，五天的万古霉素治疗对酶尿（Enzymuria）的影响是非常低的105。

人类同时使用万古霉素和氨基糖苷类时肾功能损害的情况，不同报道之间存在矛盾，有一些报告指出联合使用会增加氨基糖苷类诱导的肾毒性11，76，81，83，91，94，106，107，其他报道则认为没有影响81，83，85，86，96，108-111。Rybak 等人10 发现，同时给予万古霉素和氨基糖苷类的病人比那些仅给予万古霉素的病人出现肾毒性的可能性高6.7倍。万古霉素给药超过21天会增加肾毒性发生几率（P=0.007）。通过对1489例接受个体化剂量药物治疗的病人的研究，Bertino等人107 发现万古霉素是氨基糖苷类所致肾毒性的一个独立危险因素。然而，在本研究中使用多变量模型进行评估时，万古霉素的使用与肾毒性的增加不相关。大多数有效的数据表明，氨基糖苷类联合使用万古霉素会使肾毒性增加3～4倍81，83，93，94。当万古霉素与其他肾毒性药物（例如，两性霉素B，某些化疗药物）同时使用或用于治疗某些疾病（例如，脓毒症，肝脏疾病，阻塞性尿路，胰腺炎）时，对肾脏的协同毒性也可能会发生40，86，93。

万古霉素常用每日剂量为30mg/kg，可以一日一次给药，也可以分成两次给药，对肾毒性没有显著影响（P=0.71）112。然而，其他研究者发现“高剂量”（指每日总剂量为40mg/kg，持续静脉滴注或每12小时给药一次，血药浓度为24.4±7.8mg/L）与”标准剂量”（指10mg/kg，每12

小时一次，万古霉素谷浓度为10.0±5.3mg/L）间歇给药相比，肾毒性反而更低（p= 0.007）113。应当指出的是后一组病人平均年龄是60岁，研究报告没有提供病人的平均体重。

人体试验表明，万古霉素谷浓度＞10mg/L会增加肾毒性的风险10，76，83，85，86。万古霉素峰浓度和肾毒性之间没有相关性10。Zimmermann等人114没有发现肾毒性和初始血肌酐浓度、住院天数、万古霉素疗程之间存在相关性。但是，研究者发现最终发生肾毒性的病人的万古霉素浓度确实明显要高一点。在这项研究中，保持血清万古霉素谷浓度＜20mg/L的病人中没有一个发生肾毒性，值得注意的是，37个病人万古霉素谷浓度始终＞20mg/L，21个（57％）病人也没有发生肾毒性。最近的指南建议目标血清万古霉素谷浓度为15～20mg/L41。然而，万古霉素谷浓度长时间维持在较高水平的安全性还没有得到充分研究。

Lee-Such等人115对万古霉素疗程至少14天的病人（＞18岁）回顾性队列调查，病人用药前检查基础血肌酐浓度，CLcr＞30ml/min（用Cockroft-Gault公式计算）（译者加：用药后定期查血清肌酐浓度）。病人按万古霉素谷浓度分组，≤15 mg/L的19例，≥15.1mg/L的40例。肾毒性的定义是指血清肌酐浓度较基础值升高≥0.5mg/dL。低谷浓度组病人血清肌酐浓度最高值的中位数（median maximum serum creatinine percentage）较基础值升高0.0％（范围：-31.3～30.0），高谷浓度组升高17.2％（范围：-36.4～133）（P=0.0045）。血肌酐浓度升高比例和万古霉素疗

程、最高谷浓度、平均每日剂量之间没有明确相关性。在低谷浓度组，肾毒性的发生率是0％，高谷浓度组是15％。调查者无法判断万古霉素浓度升高是肾功能恶化的原因，还是肾功能恶化的结果。此外，根据单一的万古霉素谷浓度测定值＞15 mg/L即将病人划归为高浓度组，略显不严谨。此测定值可能与病情变化或操作因素相关，而与万古霉素诱导的肾毒性无关。最后，本研究未对升压药和其他肾毒性药物的使用进行描述，这些药物的使用是肾功能不全的其它危险因素指标。本研究对研究内容的细节描述不全面，其提供的数据目前只能以摘要的形式进行介绍。

Jeffres等人87对94例医院获得性肺炎的病人进行了类似的前瞻性研究。肾毒性的定义是指在万古霉素治疗期间，血清肌酐浓度较基础值升高0.5mg/dL以上或者升幅≥50％。病人根据万古霉素谷浓度分组，＜15mg/L的43例，≥15 mg/L的51例。所有病人中40例（42.6％）达到了发生肾毒性的标准。其中34例病人（85.0％）的血清肌酐浓度最高值出现时间滞后万古霉素浓度最高值之后至少24小时以上。与未发生肾毒性的病人相比，发生肾毒性病人的万古霉素稳态谷浓度平均值明显偏高（20.8mg/L versus 14.3mg/L；p＜0.001），万古霉素谷浓度＞15mg/L病人比例偏高（67.5％ versus 40.7％，p= 0.01），接受长疗程万古霉素治疗（≥14天）的病人比例偏高（45.0％ versus 20.4％，p=0.011 ）。

Hidayat等人53在一前瞻性临床试验中，研究了万古霉素游离谷浓度达到MIC值至少4倍时的疗效和毒性问题。病人接受万古霉素治疗72小时或更长时间。肾毒性的定义是指在万古霉素治疗期间，连续两次测定血清肌酐浓度，血清肌酐浓度均较基础值升高0.5mg/dL以上或者升幅≥50％。对肾毒性进行分析时，将病人按万古霉素谷浓度分组（＜15mg/L组和或≥15 mg/L组）。只有高浓度组的病人出现了肾毒性（63个病人中有11例[12％]发生率肾毒性），而低浓度组的24例病人无人发生肾毒性（P=0.01）。是否同时使用肾毒性药物可有效预测肾毒性的发生（p＜0.001）。综合考虑病人年龄、是否收住ICU、Acute Physiology and Chronic Evaluation II评分、万古霉素谷浓度、疗程等因素，多变量分析显示合并使用肾毒性药物是决定万古霉素肾毒性发生率的最强烈的影响因素。如果病人没有合并使用肾毒性药物，44例万古霉素谷浓度≥15mg/L的病人中只有1例（2％）发生了肾毒性，24例万古霉素谷浓度＜15mg/L的病人中没有病人发生肾毒性。

Lodise等人12在一家医院回顾性调查了万古霉素剂量和肾毒性发生率之间的关系. 肾毒性的定义是指从万古霉素或利奈唑胺开始治疗到完成治疗后72小时之间，连续两次血肌酐浓度较基础值升高0.5mg/L以上或升高50％以上。使用利奈唑胺的病人归入非万古霉素对照组。肾毒性发生率在不同组之间存在显著差异，万古霉素剂量≥4g/d者为34.6％，万古霉素＜4g/d者为10.9％，利奈唑胺组为6.7％（p= 0.001）。控制潜在的混杂变量的多变量分析同样发现高剂量万古霉素与肾毒性之间存在相关性。多变量分析还表明病人体重≥101.4公斤、CLcr估算值

≤86.6ml/min、直接收住重症监护病房等因素，是影响肾毒性发生时间的独立危险因素。在第二步分析中，发现万古霉素AUC和肾毒性之间存在显著的相关性。万古霉素AUC≥ 952mg·L/hr时，万古霉素相关的肾毒性发生率高。

Nguyen等人88在一家医院内，回顾性调查了2006年1月至12月接受万古霉素治疗的病人. 病人年龄≥ 18岁，接受万古霉素治疗至少72小时，至少有一个万古霉素血药浓度测定值。研究对象不包括血液透析病人。肾毒性是指在连续两次血清肌酐浓度超过基础值0.5mg/dL以上。

监测病人肌酐浓度直到病人出院。病人根据万古霉素谷浓度分组，5～15mg/L为一组（n=130），谷浓度＞15mg/L为一组（n= 88）。肾毒性发生率在低谷浓度组是6.2％，在高浓度组是18.2％（p＜0.01＝。多变量分析表明肾毒性与谷浓度高于总体平均水平和疗程相关。

上述临床研究的意义较大，但也有其局限性，例如病例数少、回顾性研究、方法学存在问题等，我们还需要进一步研究，包括高的万古霉素血药浓度和出现肾毒性之间的时间关系（即哪个先发生）等。此外，尽管统计学上存在相关性，但是血肌酐浓度或CLcr的轻微或者短暂变化的临床意义需要进一步进行讨论。血肌酐浓度较基础值升高0.5mg/dL，对CLcr基础值较低的病人的影响大，对CLcr基础值较高的病人的影响小。（原文可能有误？）

小结和建议2

有限的数据显示毒性和万古霉素血药浓度之间存在因果关系。此外，研究结果是有争议，包括同时使用其它肾毒性药物、肾毒性的定义和标准不统一或不恒定、肾毒性发生与万古霉素用药之间的时间关系不明确等。

如果病人在万古霉素治疗数天之后，多个血清肌酐浓度（至少两个或三个连续测定值）较基础值明显升高（增加0.5 mg/dL以上或增幅≥50％），在排除其他原因之后，可以确定病人发生了万古霉素相关的肾毒性。（水平证据=II，建议等级= B）

治疗药物监测在预防万古霉素肾毒性中的作用

因为万古霉素是通过肾小球滤过消除的，任何原因引起的肾小球滤过率下降都将升高万古霉素的血药浓度，使得肾功能障碍和万古霉素谷浓度之间的相互关系难以评估8。

一些研究者已经发现万古霉素治疗药物监测与肾毒性下降之间存在相关性，其他可降低肾毒性的因素包括短疗程、药物总剂量较小、住院时间短等7，12，116，117。然而，Darko等人7 发现治疗药物监测只有在ICU开展时费效比才比较好，原因是病人可能接受其他肾毒性药物治疗。对肿瘤病人进行治疗药物监测，也可能具有较好的费效比。

小结和建议

现有的证据不支持监测万古霉素峰浓度可以降低肾毒性发病率。（证据水平 = I，建议等级=A）

为了降低肾毒性可监测万古霉素谷浓度，最适用于大剂量给药（目标是将谷浓度维持在15～20mg/L的范围）的病人，或者具有发生肾毒性高危因素的病人，如同时使用其它肾毒性药物。（证据水平=III，建议等级=B.）

肾功能不稳定的病人（恶化或明显改善）、接受长疗程药物治疗的病人（超过3～5天），也建议监测血药浓度。（证据水平=II，建议等级= B. ）

所有接受万古霉素长疗程的病人，应至少测定一次稳态谷浓度（约在第四次剂量之后）。不推荐对短疗程治疗（小于五天）的病人在第四剂量之前多次测定谷浓度，不推荐对接受常规剂量（目标是将谷浓度维持在15mg/L以下）的病人多次监测血药浓度。（证据水平=II，建议等级= B ）

万古霉素谷浓度维持在15～20mg/L的范围时，其安全性尚待更多研究去证实。临床治疗需要将谷浓度维持在这一较高水平时，血流动力学稳定的病人，建议每周测定谷浓度一次，血流动力学不稳定的病人，为了防止肾毒性的发生，建议较为频繁地监测谷浓度，具体监测频率根据实际病情决定，某些情况下需要每天测定一次。（证据水平= III，建议等级= B. ）万古霉素持续静脉滴注或者间断给药时，其毒性是否存在差异，目前研究结论存在矛盾，无法作出准确建议。

耳毒性发生率和治疗药物监测在预防耳毒性中的作用

万古霉素是否可引起听力丧失是有争议的。在动物模型中，没有发现万古霉素有耳毒性97，98，100，118，119。早期文献认为万古霉素相关的耳毒性是由杂质或同时使用的耳毒性药物引起的119。早期的研究表明，其他耳毒性药物，如氨基糖甙类的卡那霉素和链霉素，联合万古霉素使用时可能有相加的或协同的耳毒性120。据相关报告，人类万古霉素相关耳毒性发病率范围是1％到9％3，8，48，121-124，并且与万古霉素血药浓度超过40mg/L相关7，125。发病率高与早期制剂杂质含量高相关，并且与血药浓度之间的相关性很难证实。没有合用其他耳毒性药物时，真正的由单一万古霉素导致的耳毒性是比较少见的77。

万古霉素导致的严重耳毒性是非常罕见，特点是听神经发生损害的过程中，最先影响耳蜗高频率感觉纤毛，然后再影响中频和低频感觉纤毛，最终导致完全的听力丧失75.在所有的频率中，高音聋在低音聋之前发生，并且是永久性的。病人不能听到高频声音和发生耳鸣

是不祥的预兆，此时应停用万古霉素126，127。可逆的耳毒性也是罕见的，如耳鸣，伴有或者不伴有高音聋33，120，127。对小儿肺炎链球菌脑膜炎病人的调查发现，万古霉素在头孢曲松之前给药，增加了发生听力丧失的风险，原因是两种抗菌药快速杀灭细菌、宿主炎症反应增强128。然而，毒性与万古霉素血药浓度没有相关性。

1958年， Geraci等人129报道了2例万古霉素血药浓度为80～100mg/L的病人发生了听力丧失，该报告推动人们对万古霉素峰浓度进行监测的工作。然而，Cantu等人8 回顾了涉及53例万古霉素相关耳毒性的病例报道，最终得出结论认为，万古霉素单一用药很少导致耳毒性，并且没有同时使用其他耳毒性药物时，其耳毒性完全是可逆的。

Bailie和Neal75回顾了1956年到1986年之间涉及28例万古霉素相关耳毒性的病例报道，发现其中大多数病人使用的万古霉素含有高比例的杂质。严重肾功能不全的病人给药剂量未作调整时，更容易发生耳毒性。研究者没有发现轻度耳毒性与过高的万古霉素峰或谷浓度相关，监测血药浓度也不能预防耳毒性的发生。

对肿瘤病人进行观察时同样发现万古霉素血药浓度和耳毒性之间缺乏相关性75。对742名病人进行分析，发现319例病人同时耳毒性药物（包括氨基糖苷类，顺铂，髓袢利尿剂，阿司匹林，非甾体抗炎药），发生耳毒性的有18 例（6％）（95％置信区间，4～9％），423例未给予其他耳毒性药物的病人中，有12例（3％）发生耳毒性（95％置信区间，2～5％）。万古霉素停药三周后，所有病人的耳毒性临床症状完全消失。

小结和建议

不建议通过监测万古霉素血药浓度来防止耳毒性的发生，因为单一用药时很少引起耳毒性，并且与万古霉素血药浓度无关。当同时使用其他耳毒性药物，如氨基糖甙类，监测血药浓度可能更具临床意义（证据水平= III，建议等级= B .）

总结

一般来说，按照药效学特点给药可显著增强抗菌药的的疗效。万古霉素间歇给药和持续静脉滴注给药在药效上似乎没有什么区别。万古霉素是非浓度依赖性的、抗革兰氏阳性菌的

杀菌剂，并且AUC/MIC可能是最意义的、可预测疗效的药效学参数。为了计算AUC和AUC/MIC需要采集多个血样，在许多医院这是难以做到的。监测万古霉素谷浓度是最准确和最实用的方法替代方法。为了尽可能地达到AUC/MIC≥400这一目标，应该将万古霉素谷浓度维持在15～20mg/L的范围，但还需要作进一步的临床研究。致病金黄色葡萄球菌对万古霉素的MIC≥2mg/L时，AUC/MIC≥400的目标是难以达到的，此时应该考虑使用其它药物进行治疗。万古霉素谷浓度维持在较高水平后，增加了发生毒性反应的可能性，需要进一步的研究来确定毒性反应增加的程度。

参考文献略