病毒性心肌炎药物研究进展

病毒性心肌炎药物研究进展

柯蓓蕾１，２，张卫东２，单　磊２＊

（１．福建中医药大学药学院，福建福州３５０１０８；

２．中国人民解放军第二军医大学药学院，上海２００４３３

）摘　要：综述了近年来治疗病毒性心肌炎的药物在实验及临床上的研究，从西药、生物制剂、中药三方面

进行了论述。同时指出了目前存在的问题及今后的药物研究方向。

关键词：病毒性心肌炎；西药；生物制剂；中药

中图分类号：Ｒ５４２．２＋１ 文献标识码：Ａ 文章编号：１６７３－２１９７（２０１３）０２－００７０－

０５收稿日期：２０１２－１１－

１５作者简介：柯蓓蕾（１９８７－），女，福建中医药大学硕士研究生，研究方向为天然药物化学。通讯作者：单磊（１９８１－）

，男，博士，中国人民解放军第二军医大学药学院讲师，研究方向为天然药物化学。Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｖｉｒａｌ　Ｍｙ

ｏｃａｒｄｉｔｉｓＫｅ　Ｂｅｉｌｅｉ，Ｚｈａｎｇ　Ｗｅｉｄｏｎｇ

，Ｓｈａｎ　Ｌｅｉ（Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｆｕｊｉａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　

ｏｆ　Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｆｕｊｉａｎ　３５０１０８，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅ　ａｒｔｉｃｌｅ　ｉｓ　ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ　ｔｈｅ　ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｅｘｐ

ｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｈｅｒｂｓ　ｔｏ　ｃｕｒｅＶｉｒａｌ　Ｍｙｏｃａｒｄｉｔｉｓ．Ｗｅｓｔｅｒｎ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｇｅｎｔ　ａｎｄ　ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ　ａｒｅ　ｉｎｃｌｕｄｅｄ　ｔｏ　ｔｒｅａｔ　Ｖｉｒａｌ　Ｍｙｏｃａｒｄｉｔｉｓ．Ｔｈｅａｒｔｉｃｌｅ　ｐｏｉｎｔｅｄ　ｏｕｔ　ｔｈｅ　ｑ

ｕｅｓｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｆｕｔｕｒｅ．Ｋｅｙ　

Ｗｏｒｄｓ：Ｖｉｒａｌ　Ｍｙｏｃａｒｄｉｔｉｓ；Ｗｅｓｔｅｒｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ａｇｅｎｔ　Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ；Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ１　心肌炎概述

心肌炎是心脏病理炎症病人在４０岁之前引起的心功

能失常［１］

。约１０％～２０％的病人有心肌炎组织学特征，

然而有些病人无明显症状，发展为慢性疾病最后导致扩张型

心肌病（ＤＣＭ）［２］

。引起心肌炎的病毒有３０多种，

其中柯萨奇Ｂ３病毒（ＣＶＢ３）最为常见。病人在急性阶段引起直接的细胞损伤，一小部分病人继而发展为自身免疫介导的慢性

心肌炎［３］

，伴随自身抗体循环为心肌肌凝蛋白和其他心脏

抗原，有时会导致心衰和ＤＣＭ最终死亡。因而人们对病毒性心肌炎（ＶＭＣ）的药物治疗更加重视，众多研究人员致力于良效抗心肌炎药物的探索。

２　西药治疗

２．１　改善心肌代谢药物

心功能下降是病毒性心肌炎重要的病理生理特征，有研究表明，ＶＭＣ心功能下降与心肌细胞数量减少、

结构蛋白改变、能量代谢障碍等多种因素有关。陈建斌等［４］研究

显示，急性ＶＭＣ心肌超氧化物岐化酶（ＳＯＤ）

活性明显降低、丙二醛（ＭＤＡ）含量显著升高，提示氧自由基产生增多。琥珀酸脱氢酶（ＳＤＨ）、细胞色素氧化酶（ＣＣＯ）

位于线粒体内膜，参与线粒体呼吸作用，均能产生关键酶，ＣＶＢ３感染心肌细胞，ＣＣＯ、ＳＤＨ活性明显降低，直接导致ＡＴＰ生成量减少，而ＡＴＰ为心肌提供化学能和润滑剂的作用。

维生素Ｃ分子结构中含有烯醇式羟基，可提供电子，具

有抗氧化的作用，张福明等［５］

在心肌体外培养中加入维生

素Ｃ后发现，ＭＤＡ含量降低，病毒滴度降低，心肌活力增强，

死亡减少。维生素Ｃ抗氧自由基能力与剂量正相关，大剂量维生素Ｃ抗氧自由基能力超过超氧化物歧化酶。

２．２　免疫抑制剂

大量研究表明，病毒的直接作用和机体的免疫反应可能是病毒性心肌炎的主要发病机制。免疫反应的作用主要包括Ｔ细胞、ＮＫ细胞等介导的细胞毒作用和自身免疫反应对心肌细胞结构、代谢及功能的损伤，持续的免疫损伤是

心肌炎转变成心肌病的重要机制［

６］

。免疫抑制剂是对机体的免疫反应具有抑制作用的药物，能抑制与免疫反应有关细胞（Ｔ细胞和Ｂ细胞等巨噬细胞）的增殖和功能，能降低抗体免疫反应。

环孢素（ＣｓＡ）可以有效地特异性抑制淋巴细胞反应和增生，为细胞因子合成抑制剂，主要作用是阻断免疫活性细

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胞的白细胞介素２（ＩＬ－２）的效应环节，干扰细胞活化，其以淋巴细胞为主而具有相对特异性。对Ｔｈ细胞有较好的选择性抑制作用，而对其他的免疫细胞的抑制作用则相对较弱。Ｍｏｎｒａｄ等［７］研究环孢菌素（ＣＳ）对病毒性心肌炎小鼠的作用，感染组与对照组小鼠比较，发现ＣＳ加重了心肌炎的病情，Ｈｅｒｚｕｍ等［８］在不同种系小鼠ＣＶＢ３病毒性心肌炎的实验中发现，ＢＡＬＢ／ｃ小鼠未得改善，心肌坏死反而较对照组严重，而Ａ／Ｊ和ＤＢＡ／Ｚ小鼠心肌损害较对照组有所改善，但是三种小鼠心肌内病毒用药前后均无明显改变。这可能是由于不同的老鼠受病毒感染后诱发心肌炎的机制不同，对免疫抑制剂的的效应也不同。

在临床方面，Ｄａｌｙ　Ｋ等［９］报告了１２例急性心衰发作患者，经病毒学研究及心肌活检确诊为病毒感染所致的心肌炎，９例应用免疫抑制剂治疗半年，口服氢化泼尼松和硫唑嘌呤治疗，２个月后心肌炎得到好转，但仍有患者在停药后复发，继续服药又控制住病情，但是出现严重心肌间质纤维化，为扩张型心肌病。这些结果显示了免疫抑制剂对病毒性心肌炎有一定的疗效，但只有小部分患者病情有所好转，停药后仍有患者复发，且会诱导病毒性心肌炎为扩张型心肌病。

２．３　抗病毒药

抗病毒制剂定位于成病组织，阻止进一步的细胞损伤。干扰素作为柯萨奇Ｂ３病毒的有效抑制剂能有效阻止柯萨奇病毒对心肌的感染。Ｄａｌｉｅｎｔｏ　Ｌ［１０］和Ｋｕｈｌ　Ｕ等［１１］报道了干扰素α－２ａ和干扰素β在逐渐加大剂量给药后，病人症状消失，成功治疗了由肠病毒引起的心肌炎。

普来可那利，病毒衣壳抑制剂，能有效抑制病毒附着靶细胞，具有广谱的抗肠病毒活性，已有报道成功治疗病毒性心肌炎，目前发现普来可那利口服无效，鼻腔给药方式正在进一步研究中。雷帕霉素能够治疗由ＣＶＢ３诱导的病毒性心肌炎，Ｃｈｅｎ　Ｃｈｕｎｙｕａｎ等［１２］研究其作用靶点，结果显示，ＣＶＢ３能够感染心肌成纤维细胞上调真核起始因子４Ｅ（ｅＩＦ－４Ｅ）的表达，而雷帕霉素则能够抑制ｅＩＦ－４Ｅ的表达，推断ｍＴＯＲ／ｅＩＦ－４Ｅ信号通路可能在心肌炎发病机制中起了重要作用。此外，丙氧鸟苷、西多福韦已经证实对小鼠巨细胞病毒诱导的心肌炎有良好的疗效，但对人类用药尚未研究［１３］。

２．４　β受体阻滞剂

有研究发现心肌细胞感染病毒后丝裂原活化的蛋白激酶信号通路活化，推测ＭＡＰＫ信号通路在小鼠ＶＭＣ发病病理生理过程中起重要作用，第三代β肾上腺素能受体阻滞剂卡维地洛可调节免疫，其代谢产物具有强烈的抗氧化作［１４，１５］。此外，卡维地洛还具有抗凋亡及抗重构等多种效应。

王丹等［１６］报道了卡维地洛对病毒性心肌炎小鼠心肌的保护作用及其机制研究。实验使用美托洛尔和卡维地洛与模型组比较，分别进行临床病理学观察、心脏炎症积分测定、心肌肌钙蛋白Ｉ的检测以及心肌组织磷酸化ｐ３８ＭＡＰＫ

含量检测。研究结果显示，美托洛尔、卡维地洛干预后小鼠心肌炎症改变及血清心肌肌钙蛋白Ｉ显著下降，卡维地洛较为显著。同时发现，两药物对ｐ３８ＭＡＰＫ通路活化有明显抑制作用，且卡维地洛较显著。卡维地洛是非选择性β受体阻滞剂，故推测可能通过β１和β２肾上腺素能受体双重阻滞作用抑制ｐ３８ＭＡＰＫ通路活化，对病毒性心肌炎起保护作用。

２．５　其它

牛磺酸（Ｔａｕｒｉｎｅ）是正常存在于体内的含硫氨基酸，占心肌游离氨基酸的５０％以上。在实验及临床中都已经证实牛磺酸对充血性心衰、心肌缺血及心律失常等均有较好疗效。宿燕岗等［１７］则报道了牛磺酸在病毒性心肌严重的作用。该研究牛磺酸能抑制培养大鼠心肌细胞感染ＣＶＢ３后Ｃａ２＋内流的增加，能降低培养细胞上清液ＴＣＩＤ５０，显示了其具有部分抗病毒作用，这些均可能参与了牛磺酸对大鼠心肌细胞感染ＣＶＢ３的保护作用，减少心肌酶的漏出，减轻ＣＰＥ。

３　生物制剂

Ｚｈａｎｇ　Ｊｉａｎｘｉｎ等［１８］研究报道了静脉注射免疫球蛋白对病毒性心肌炎的抗心肌凋亡和坏死的作用，实验将３２０只ＢＡＬＢ／ｃ小鼠分为８组，在病毒接种后的不同时间段注射免疫球蛋白，用中药黄芪作为对照组，结果显示静脉注射免疫球蛋白组心肌病毒滴度，凋亡坏死百分比均比空白对照组和黄芪对照组低。另有报道［１９］进行了临床评价静脉滴注免疫球蛋白的作用，２１例病毒性心肌炎患儿使用２ｇ／ｋｇ的静脉滴注免疫球蛋白，观察３～１２个月，结果显示治疗组平均左室舒张期末容积明显降低，射血分数显著提高。

４　中药治疗

除了常规的用药，当病人出现耐药性，治疗效果下降等情况时，病人便更倾向于补充药物治疗，补充治疗包括：中药治疗、针灸、食疗、推拿、理疗等用于治疗和预防疾病的治疗手段，而中药治疗占了相当大的比重。

４．１　中药单体化合物

Ｚ．Ｃ．Ｚｈａｎｇ等［２０］从凋亡基因水平方面阐述了黄芪苷在抑制心肌细胞凋亡方面的作用，黄芪苷主要抑制了大部分的由柯萨奇Ｂ３病毒诱导上调的凋亡基因，恢复了凋亡和抗凋亡的平衡，从而改善心肌炎。Ｚｈｕ　Ｈａｉｙａｎ等［２１］则报道了黄芪中的一个主要的异黄酮类化合物毛蕊异黄酮－７－Ｏ－β－Ｄ吡喃葡萄糖苷，从体内和体外的实验均证实了能有效地抑制ＣＶＢ３诱导的心肌炎。

余甘根苷Ｂ是叶下珠属余甘子分离得到的鞣花鞣质化合物，其研究显示余甘根苷Ｂ能有效降低ＣＶＢ３滴度，小鼠血浆中ＬＤＨ和ＣＫ活性显著降低，心肌损伤得到改善，体内、体外实验均显示了良好的抗凋亡活性［２２］。

Ｓｕｎ　Ｙｏｎｇｍｅｉ等［２３］研究报道了苦参碱通过促进Ａｋｔｓ－ｅｒ－４７３磷酸化，减少心肌凋亡，保护心肌抵抗ＣＶＢ３病毒感染。

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