蛋白质折叠资料
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过转录和翻译传入蛋白质的一级序列中，这是 一维信息之间的传递，三联子密码介导了这一 传递过程 第二部分是肽链经过疏水塌缩、空间盘曲、侧 链聚集等折叠过程形成蛋白质的天然构象，同 时获得生物活性，从而将生命信息表达出来 蛋白质折叠是一维信息向三维信息的转化过程
能级形貌（energy landscape）理论
完全变性的多 肽链 (U)
中间折叠体的 多肽链 (I)
天然构象的多 肽链 (N)
结构离散度或熵
A B
自由能
N
蛋白质折叠的原理
Anfinsen学说：自组装（self-assembly）
Ellis1987年提出了蛋白质“辅助性组装学说”。体内蛋 白质折叠往往需要其他辅助因子参与，并伴有ATP的水 解。因此，蛋白质折叠是一个热力学过程，也受动力学 控制。
链，这种多肽没有三维结构。然而链中氨基酸具有总 的化学特征：疏水的，亲水性，或带电，可被认为蛋 白质折叠机制 ➢ 每一步折叠都是正确的，充分的，必要的。实际上折 叠过程是一个正确和错误途径相互竞争过程。边合成 边折叠同时进行的协调的动态过程。
Anfinsen's dogma
按照自组装学说, ➢ 一级结构决定空间结构的密码叫作“第二遗传密码”。 ➢ 每个蛋白多肽翻译从基因序列开始生成线性的氨基酸
Ii
Ij
U
I1
I2
N
Ai
Aj
（三）蛋白质折叠的能级形貌理论 为了解决了热力学假说和动力学悖论之间的矛盾，人们 又提出了能级形貌（energy landscape）理论。该理论认 为，蛋白质分子是一组具有不同结构状态的分子群，在折 叠过程中各个分子沿着各自途径进行折叠，不存在单一的 、特异的折叠途径。在折叠初期，分子结构松散，自由能 大，可选择的构象熵（conformational entropy）也大。 蛋白质多肽链（随机结构）通过构象塌陷或表面张力或疏 水作用形成紧凑结构。这些结构在拓扑学上同蛋白质活性 结构显示类似性，表现出结果的局部趋稳性。随着折叠的 进行，这些结构经过局部的重构造，折叠中间体数目不断 减少，形成的折叠中间体的构象越来越稳定，即自由能越 来越小，构象熵越来越小，最终形成热力学最稳定的、自 由能最小的、唯一的天然构象，这一系列逐步收敛的变化 呈漏斗状。
在生理条件下多肽链折叠是热力学上有利的 过程
多肽链折叠是一个动力学的问题
一个在热力学上可以成立的反应由于动力学 能障在实际上未必可以完成。
蛋白质在体外折叠和在细胞内折叠的问题
理论研究和实验研究的问题
蛋白质折叠的动力学学说认为在蛋白折 叠途径中存在着某个或某些能级势垒， 阻碍蛋白质形成最稳定的空间构象，从 而使得蛋白质结构处在某种亚稳态。
基因组序列的发展使我们得到了大量的蛋白质序 列，结构信息的获得对于揭示它们的生物学功能 是十分重要的。
一、研究蛋白质折叠的三个阶段 （一）蛋白质折叠的热力学假说
➢1961年 Anfinsen发现 核糖核酸酶 可 变性后重折叠， 同时保持酶活 性，从而表明 蛋白折叠所有 要求的信息在 其一级结构内。
有的学者基于有些相似氨基酸序列的蛋白质具有不同的 折叠结构，而一些不同氨基酸序列的蛋白质在结构上却 相似的现象，提出了mRNA二级结构可能作为一种遗传 密码从而影响蛋白质结构的假说。
目前为止，对蛋白质折叠机制的认识仍是不完整的，甚 至有些方面还存在着错误的观点。
蛋白质折叠与生物信息流
在生物体内，生物信息流动可分为两个部分： 第一部分是存储于DNA序列中的遗传信息通
➢在折叠时，在环境条件（温度，溶剂和组成等） 一定 ，天然结构是一个独特的、稳定的和动力学 自由能最低的。
➢Anfinsen原理：Anfinsen's dogma，自组装 （self-assembly）学说，“自组装热力学假说”， 是分子生物学的一个假设:顺序决定构象。 Anfinsen因此而获得1972年诺贝尔化学奖。
N
26
C
95 40
84 110
72 65
58
天然构象，具 有生物活性
除去8 M 尿素和β-巯基乙醇
加入8 M 尿素和β-巯基乙醇
95
58
SH
HS
40 二硫键被还原成巯基，蛋
HS
110
HS SH
84 HS 65
HS
HS
白质变性，无生物活性
72
26
C N
蛋白质折叠的发现
1961年Anfinsen 发现：
链，这种多肽没有三维结构。然而链中氨基酸具有总 的化学特征：疏水的，亲水性，或带电，可被认为蛋 白质折叠机制 ➢ 每一步折叠都是正确的，充分的，必要的。实际上折 叠过程是一个正确和错误途径相互竞争过程。边合成 边折叠同时进行的协调的动态过程。
（二） 蛋白质折叠的问题—— 蛋白质折叠的动力学悖论
蛋白质折叠：热力学和动力学问题
蛋白质折叠的自组装热力学假说
天然蛋白质多肽链可以在体外复性； 天然蛋白质在生物学环境中处在热力学最稳态； 多肽链的氨基酸序列包含了形成其热力学意义 上稳定的天然构象所必需的全部信息。
Anfinsen's dogma
按照自组装学说, ➢ 一级结构决定空间结构的密码叫作“第二遗传密码”。 ➢ 每个蛋白多肽翻译从基因序列开始生成线性的氨基酸
研究蛋白质折叠的意义
蛋白质折叠机制的阐明将揭示生命体内的第二套遗 传密码，这是它的理论意义。
蛋白质高级结构的预测
蛋白质折叠研究的潜在应用前景
折叠机制的阐明对包涵体的复性会有重要帮 助。
按照自己意愿设计我们需要的、具有特定功 能的蛋白质。
蛋白质折叠研究的潜在应用前景
深入了解蛋白质折叠与错误折叠的关系对于某些 疾病的致病机制的阐明以及治疗方法的寻找将大 有帮助。
蛋白质折叠
Protein folding
21世纪的生物学的重要课题
蛋白质合成的基本步骤
蛋白质折叠前后
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
蛋白质折叠定义
➢蛋白质折叠:从一条结构松散的多肽链折叠成具 有天然空间结构（三级和四级）的蛋白质分子的 过程称为蛋白质折叠（protein folding）。 ➢狭义是蛋白质特定三维空间结构形成的规律、 稳定性和与其生物活性的关系。 ➢蛋白质折叠是物理过程。多肽折叠成特定功能 的三维结构， ➢“分子伴侣”的发现和鉴定改变了蛋白质折叠 研究的经典概念
能级形貌（energy landscape）理论
完全变性的多 肽链 (U)
中间折叠体的 多肽链 (I)
天然构象的多 肽链 (N)
结构离散度或熵
A B
自由能
N
蛋白质折叠的原理
Anfinsen学说：自组装（self-assembly）
Ellis1987年提出了蛋白质“辅助性组装学说”。体内蛋 白质折叠往往需要其他辅助因子参与，并伴有ATP的水 解。因此，蛋白质折叠是一个热力学过程，也受动力学 控制。
链，这种多肽没有三维结构。然而链中氨基酸具有总 的化学特征：疏水的，亲水性，或带电，可被认为蛋 白质折叠机制 ➢ 每一步折叠都是正确的，充分的，必要的。实际上折 叠过程是一个正确和错误途径相互竞争过程。边合成 边折叠同时进行的协调的动态过程。
Anfinsen's dogma
按照自组装学说, ➢ 一级结构决定空间结构的密码叫作“第二遗传密码”。 ➢ 每个蛋白多肽翻译从基因序列开始生成线性的氨基酸
Ii
Ij
U
I1
I2
N
Ai
Aj
（三）蛋白质折叠的能级形貌理论 为了解决了热力学假说和动力学悖论之间的矛盾，人们 又提出了能级形貌（energy landscape）理论。该理论认 为，蛋白质分子是一组具有不同结构状态的分子群，在折 叠过程中各个分子沿着各自途径进行折叠，不存在单一的 、特异的折叠途径。在折叠初期，分子结构松散，自由能 大，可选择的构象熵（conformational entropy）也大。 蛋白质多肽链（随机结构）通过构象塌陷或表面张力或疏 水作用形成紧凑结构。这些结构在拓扑学上同蛋白质活性 结构显示类似性，表现出结果的局部趋稳性。随着折叠的 进行，这些结构经过局部的重构造，折叠中间体数目不断 减少，形成的折叠中间体的构象越来越稳定，即自由能越 来越小，构象熵越来越小，最终形成热力学最稳定的、自 由能最小的、唯一的天然构象，这一系列逐步收敛的变化 呈漏斗状。
在生理条件下多肽链折叠是热力学上有利的 过程
多肽链折叠是一个动力学的问题
一个在热力学上可以成立的反应由于动力学 能障在实际上未必可以完成。
蛋白质在体外折叠和在细胞内折叠的问题
理论研究和实验研究的问题
蛋白质折叠的动力学学说认为在蛋白折 叠途径中存在着某个或某些能级势垒， 阻碍蛋白质形成最稳定的空间构象，从 而使得蛋白质结构处在某种亚稳态。
基因组序列的发展使我们得到了大量的蛋白质序 列，结构信息的获得对于揭示它们的生物学功能 是十分重要的。
一、研究蛋白质折叠的三个阶段 （一）蛋白质折叠的热力学假说
➢1961年 Anfinsen发现 核糖核酸酶 可 变性后重折叠， 同时保持酶活 性，从而表明 蛋白折叠所有 要求的信息在 其一级结构内。
有的学者基于有些相似氨基酸序列的蛋白质具有不同的 折叠结构，而一些不同氨基酸序列的蛋白质在结构上却 相似的现象，提出了mRNA二级结构可能作为一种遗传 密码从而影响蛋白质结构的假说。
目前为止，对蛋白质折叠机制的认识仍是不完整的，甚 至有些方面还存在着错误的观点。
蛋白质折叠与生物信息流
在生物体内，生物信息流动可分为两个部分： 第一部分是存储于DNA序列中的遗传信息通
➢在折叠时，在环境条件（温度，溶剂和组成等） 一定 ，天然结构是一个独特的、稳定的和动力学 自由能最低的。
➢Anfinsen原理：Anfinsen's dogma，自组装 （self-assembly）学说，“自组装热力学假说”， 是分子生物学的一个假设:顺序决定构象。 Anfinsen因此而获得1972年诺贝尔化学奖。
N
26
C
95 40
84 110
72 65
58
天然构象，具 有生物活性
除去8 M 尿素和β-巯基乙醇
加入8 M 尿素和β-巯基乙醇
95
58
SH
HS
40 二硫键被还原成巯基，蛋
HS
110
HS SH
84 HS 65
HS
HS
白质变性，无生物活性
72
26
C N
蛋白质折叠的发现
1961年Anfinsen 发现：
链，这种多肽没有三维结构。然而链中氨基酸具有总 的化学特征：疏水的，亲水性，或带电，可被认为蛋 白质折叠机制 ➢ 每一步折叠都是正确的，充分的，必要的。实际上折 叠过程是一个正确和错误途径相互竞争过程。边合成 边折叠同时进行的协调的动态过程。
（二） 蛋白质折叠的问题—— 蛋白质折叠的动力学悖论
蛋白质折叠：热力学和动力学问题
蛋白质折叠的自组装热力学假说
天然蛋白质多肽链可以在体外复性； 天然蛋白质在生物学环境中处在热力学最稳态； 多肽链的氨基酸序列包含了形成其热力学意义 上稳定的天然构象所必需的全部信息。
Anfinsen's dogma
按照自组装学说, ➢ 一级结构决定空间结构的密码叫作“第二遗传密码”。 ➢ 每个蛋白多肽翻译从基因序列开始生成线性的氨基酸
研究蛋白质折叠的意义
蛋白质折叠机制的阐明将揭示生命体内的第二套遗 传密码，这是它的理论意义。
蛋白质高级结构的预测
蛋白质折叠研究的潜在应用前景
折叠机制的阐明对包涵体的复性会有重要帮 助。
按照自己意愿设计我们需要的、具有特定功 能的蛋白质。
蛋白质折叠研究的潜在应用前景
深入了解蛋白质折叠与错误折叠的关系对于某些 疾病的致病机制的阐明以及治疗方法的寻找将大 有帮助。
蛋白质折叠
Protein folding
21世纪的生物学的重要课题
蛋白质合成的基本步骤
蛋白质折叠前后
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
蛋白质折叠定义
➢蛋白质折叠:从一条结构松散的多肽链折叠成具 有天然空间结构（三级和四级）的蛋白质分子的 过程称为蛋白质折叠（protein folding）。 ➢狭义是蛋白质特定三维空间结构形成的规律、 稳定性和与其生物活性的关系。 ➢蛋白质折叠是物理过程。多肽折叠成特定功能 的三维结构， ➢“分子伴侣”的发现和鉴定改变了蛋白质折叠 研究的经典概念