药物代谢性相互作用论文(共2篇)

药物代谢性相互作用论文（共2篇）

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第1篇：药物代谢性相互作用的酶学基础

目前，患者同时服用或先后服用几种药物以期增强疗效或减少不良反应，尤其是老年人，常常每日同时服用4?5种药物。这种情况导致的药物相互作用及其所致的不良反应日趋严重。药物相互作用表现在药剂学、药效学、药动学3个方面。临床常见的药物相互作用主要在药动学方面，系药物吸收、分布、代谢和排泄相互影响所引起，其中代谢方面的药物相互作用约占40%，是临床关注的重点。

药物代谢性相互作用是指2种或2种以上药物同时或先后序贯用药时，对代谢环节产生影响，疗效增强或产生毒副作用，或疗效减弱甚至治疗失败[1]。由于代谢是大多数药物体内药动学的重要环节之一，因此，研究药物代谢性相互作用具有非常重要的临床意义。有益的药物相互作用能促进临床安全、合理、有效、经济的用药。

1药物代谢性相互作用的研究现状

什么是药物相互作用

药物相互作用（drug-druginteraction，DDI)是指某种药物作用时间或强度因先后或同时服用其他药物而发生可以量化的改变，其中绝大多数属药物代谢相互作用（metablicdruginteraction)ODDI的后果包括期望的、无关紧要的和有害的3种，其中绝大多数是无关紧要的，我们关注的是有害的DDI。在DDI研究中，通常将促使其他药物改变作用的药物称为促变药（precipitant)或作用药(interactiondrug)，而改变作用的药物称为受变药(objectdrug)或指示药(indexdrug)。

国外研究表明，因试验设计、方法和定义的不同，DDI的发生频率为%?%，患者有临床症状的DDI发生率为%。1972年美国波士顿药物监测合作研究发现，药物不良反应（ADR)是DDI的临床最终表现形式之一，住院患者发生的ADR中7%系DDI所致。近年临床上引起严重药害事件的DDI主要有第二代抗组胺药与多种被CYP3A4(CYP即细胞色素P450)代谢的药物、美贝地尔与美托洛尔、氟西汀与氯氮平、卡马西平与红霉素、氟喹诺酮类与茶碱等。

国内外对DDI的研究

1992年初英国报道了阿司咪唑和特非那丁引起心脏病的事件，此后相继出现了一系列药物不良相互作用的报道。如1993年日本发生的5-氟尿嘧啶（5-FU)

和索立夫定相互作用导致15例并发带状疱瘆的癌症患者死于5-FU中毒事件；1997年的拜斯亭（西立伐他汀钠）事件（拜斯亭本身能导致罕见的横纹肌溶解和吉非贝齐合用明显加重了肌毒性）等。

迄今有临床报告证实可产生严重DDI的药物已有近百种。1997年美国FDA公布了《药物相互作用体外研究》的指导性文件。从1998年开始，FDA要求申报新药时要尽量提供体外DDI的研究资料。日本、加拿大等国也相继出台了一些相关文件。2003年美国制药研究和制造者协会的药物代谢/临床药理技术工作小组应FDA之邀，起草了DDI体外、体内研究的部分细则，发表于美国的《临床药理学杂志》，标志着加强DDI研究已成为各国制药研究和临床合理用药工作的重要内容之一。

我国的药学工作者也非常关注DDI的研究。2004年上海举办了“体外药物代谢和相互作用评价国际研讨会”，并在张江“药谷”成立了我国首家中药体外药物代谢和相互作用评价（IDMIE)组织。目前，该组织正着手建立IDMIE体系，以解决中、西药相互作用的基础问题。北京设立了“先导物药代特性快速评价体系的建立”基础研究专项。目前我国“体外药物代谢和相互作用评价的方法指南”即将出台。

DDI的研究包括正确认定何种CYP参与新药代谢；新药有无诱导或抑制药物代谢酶的能力；利用体外代谢数据积极预测临床代谢性相互作用，对先导药物及时进行结构修饰，以避免严重代谢性药物相互作用的发生等。DDI评价研究对保障患者安全，优化药物研发流程，避免制药企业在药物开发后期，特别是临床试验期因DDI导致的经济损失风险，具有重大意义。

2药物代谢性相互作用的酶学基础

药物代谢的主要场所是肝脏。肝脏进行生物转化依赖于微粒体中的多种酶系，其中最重要的是CYP混合功能氧化酶系（亦称药物代谢酶，简称“药酶”或P450酶）。此酶系分布于肝、肾、脑、皮肤、肺、胃肠道及胎盘等组织，由P450催化的氧化还原反应可发生在体内许多部位，但仍以肝脏为主。P450酶在体内受基因多样性控制，称为P450基因超家族。此酶系的活动直接影响着许多药物的代谢。涉及大多数药物代谢的酶系主要有CYP1、CYP2、CYP33大家族，具体药酶是CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A46种，其中体内又以CYP3A4的含量最多，底物特异性最广泛，约55%的药物经CYP3A4代谢，因此在药物代谢中具有重要的地位。

P450酶系被抑制或诱导是药物代谢性相互作用的主要原因，而其中酶抑制作用导致DDI的临床意义远大于酶诱导作用，约占代谢性相互作用的70%。

诱导药物代谢酶的活性

有些药物能增加肝微粒体酶合成，增加酶的活性，从而使许多合用的治疗药物转化大大加快，血药浓度下降，药效减弱，这些药物称为药酶诱导剂。发生酶诱导时肝细胞内质网数量增加，P450酶也增加。酶诱导的程度取决于药物及其剂量，可能需要数日或数周时间，最大作用可能在2一3周后。脂溶性药物是受影响的重要靶药。例如每天服用50mg阿司匹林肠溶片，服药1周后即显着诱导CYP2C19活性。DDI的发生时间依赖于诱导剂和CYP的半衰期。以与华法林相互作用为例，利福平t1/2为2h，与华法林相互作用需4d才体现出来。苯巴比妥t1/2为4d，与华法林合用需14～22d才体现出相互作用。

酶诱导作用也可加速前体药物向活性物的转变。如环磷酰胺本身并无抗肿瘤作用，只有在肝内经P450酶作用使此过程加速，活性化合物使环磷酰胺的血药浓度在短时间内高于正常而显示对肿瘤细胞的毒性作用。

抑制代谢酶的活性药物代谢酶活性被某些药物抑