2019年结直肠癌治疗进展盘点
结直肠癌肝转移治疗中存在的问题及争议
临床医药文献电子杂志Electronic Journal of Clinical Medical Literature 2019年第6卷第35期2019Vol.6No.35186・综述・结直肠癌肝转移治疗中存在的问题及争议田靖波，曹李，董光龙（解放军总医院，北京 100036）【关键词】结直肠癌肝转移；诊断；疗效【中图分类号】R735.3 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-8242.2019.35.186.02近年来，结直肠癌肝转移的发病率明显上升，尽管结直肠癌患者诊断、手术技巧以及系统治疗等方面均有显著提升，绝大部分患者依然死于肿瘤转移。
肝脏是仅次于淋巴结的最常见的人类实体肿瘤转移部位。
超过50%的结直肠癌患者存在肝转移，而对肝转移灶的治疗决定了肿瘤患者在切除原发肿瘤后的治疗效果。
超过三分之一的结直肠癌患者肝脏是其唯一的远处转移部位。
14%～35%的患者在直肠癌发现时便存在肝转移，接近三分之一的患者会后续出现肝转移。
肝切除成为治疗肝转移的唯一机会，可以将患者5年总生存率提高至58%。
然而大部分的结直肠癌肝转移患者无法进行手术治疗，有报道的成功切除率在20%～30%。
其中的原因有：肿瘤伴肝外转移，残余肝不足以及肝解剖位置不利于手术等。
这些病人可以通过常规化疗减小转移灶而后考虑手术。
对肝转移灶化疗后进行二期切除远期效果与一期切除相似。
尽管过去几十年医疗技术取得了长足进步，结直肠癌肝转移一期以及二期切除的效果仍然存在争议。
即便成功切除了转移灶，许多病人预后仍然不良。
因为患者在接受了肝切除后在肝脏以及结直肠出现肿瘤复发的风险很高。
成功进行了肝切除的患者60%～70%会出现复发，而三分之一的患者在术后两年会死亡。
未对转移灶进行治疗的患者中位生存时间不到12个月，5年生存率几乎为0。
由于缺乏证据，对结直肠癌肝转移患者的治疗仍存在很大争议。
对这些争议记性的研究均为非随机对照研究，仍缺乏证据等级高的随机对照研究。
结直肠癌治疗进展
结直肠癌治疗进展作者：夏翠锋李云峰杨之斌来源：《中国保健营养·中旬刊》2013年第12期摘要：结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，死亡率和转移率较高，严重影响患者的生存时间。
近年来，随着分子靶向药物等新的治疗手段的出现，结直肠癌的治疗有了新的发展，本文拟综述近年来的结直肠癌治疗新进展，为选择制定更佳的结直肠癌治疗方案提供一些参考。
关键词：结直肠癌，化学治疗，分子靶向，手术1. 前言结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，致死性非常高。
国际癌症研究机构（IARC）的资料显示，在西方国家，结直肠癌是第三大致死性癌症[1]。
近年来，我国结直肠癌的发病率和死亡率逐年上升。
常规的癌症治疗的手段有外科手术、化学治疗等等。
治疗方案应该根据患者情况个体化定制。
一般而言，手术是治疗早期癌症的基础手段，而对于晚期癌症以及不能完全切除的肿瘤，化疗则是首要方案。
结直肠癌恶性程度高，转移率高。
约50%的结直肠癌患者会发展到晚期或转移，严重影响患者的生存时间。
近年来，随着分子靶向药物等新的治疗手段的出现，结直肠癌的治疗有了新的进展，患者的生存时间被不断延长，生活质量也有一定的提高。
本文拟综述近年来的结直肠癌治疗新进展，为选择制定更佳的结直肠癌治疗方案提供一些参考。
2. 常规药物化学治疗常用于结直肠癌的化疗药物主要是氟嘧啶（fluoropyrimidines）、奥沙利铂（oxaliplatin）和伊立替康（irinotecan）。
氟嘧啶类药物主要的作用因子是5-氟嘧啶（5-FU），也称5-氟尿嘧啶。
5-FU是一种核苷类似物，可以抑制核苷酸合成酶TS，抑制基因转录。
奥沙利铂（OXA）是一种铂类抗癌药，其在体内可以产生烷化结合物，促使DNA中形成链内和链间交联，从而抑制DNA复制和转录。
伊立替康（CPT-11）是喜树碱的衍生物，可以抑制拓扑异构酶I（Topo-I）的活性，使DNA结构转换紊乱，从而阻碍DNA的复制转录。
在结直肠癌的治疗中，治疗方案多为复合用药，如二药联用：5-氟嘧啶联用伊立替康[2]、氟嘧啶联用奥沙利铂[3， 4]、三药联用5-FU[5]等。
结直肠癌伴肝脏转移的治疗进展
结直肠癌伴肝脏转移的治疗进展【关键词】结直肠癌;肝脏转移;治疗;进展结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤,最有效的治疗方法是手术切除。
近年来发病率呈明显上升趋势,有40%～50%的患者死于肿瘤转移,肝脏是其最常见的转移器官。
25%的结直肠癌患者确诊时即伴有肝转移,另有25%患者在根治术后出现肝转移[1], 肝转移是影响结直肠癌患者生存率的主要原因。
结直肠癌肝转移的治疗是国内外学者研究的热点,本文对结直肠癌伴肝脏转移的治疗进展作一综述。
1 手术治疗手术切除原发灶及肝转移灶是首选疗法,是目前唯一能达到治愈的治疗手段,多项研究表明其术后5年生存率可达34%～38%,中位生存期28~46个月,疗效明显优于其他非手术治疗[2-3]。
1.1 适应证目前结直肠癌肝转移患者手术适应证:①患者心肺功能等一般情况允许,能够耐受手术;②原发病灶获得根治性切除;③肝转移病灶应完全切除(RO);④手术后保留足够的残肝量维持肝脏功能;⑤无其他部位转移或能够完全切除肝脏外病变。
通过合理掌握手术适应证,肝切除术的围手术期死亡率接近1%[4,5]。
既往认为,肝转移灶的数目、大小、分布部位是影响预后的重要因素,肝转移灶＞4个者预后较差。
最新的临床研究认为其已不再是影响判断结直肠癌肝转移患者是否适宜手术的决定因素。
可手术的肝外转移病灶(包括肺、腹腔等)也不再是手术绝对禁忌证。
周志伟等[6]发现术后1,3,5年的生存率,转移灶直径＜5 cm者分别为65.61%,21.66%,14.58%,而直径＞5 cm者分别为41.77%,5.57%,2.78%。
Malik HZ等[7]报道在484例接受肝切除术的结直肠癌肝转移患者中有136例患者的转移瘤数目超过4个,其中36例转移瘤数目超过8个,4～7个转移瘤的患者术后5年生存率为38.4%,超过8个转移瘤的患者术后5年生存率为24.2%。
因此目前认为,不论转移灶的直径或数量多少,只要转移灶能够切除且留有足够的肝脏储备即推荐手术切除。
三药化疗联合靶向治疗在转移性结直肠癌的临床研究进展
一线治疗的发展历程
1.1 F0 LF0 X 旧丨在m C R C 治疗中的首次亮相 2 0 0 2 年 意 大 利 Falcone教 授 团 队 在 Journal of
Clinical Oncology (JC0 ) 发表 F0 LF0 XIRI 三药双周 化 疗 治 疗 mCRC的 初步研究结果[9]，这 是 F0 LF0X IRI三 药 化 疗 方 案 首 次 登 上 历 史 舞 台 。该 研 究 是 一 项 II期临床研究，目的为探究F0 LF0 XIRI三药化 疗抗肿瘤治疗的疗效、安 全 性和药物剂量。试验共 入 组 4 2 名 患 者 ，有 5 例 患 者 （11.9 % ) 治疗后达到 完 全 缓 解 （ complete remission， CR ) ，25 例 患 者 (59. 5 % )部 分 缓 解 （ partial remission,PR) ，客观有 效 率 （ overall response rate,0 RR) 为 71. 4 % ( 9 5 % C/:47% ~ 83% ) , 中 位 无 进 展 生 存 期 （ median progression free survival,mPFS)为 10. 4 个 月 ，中位总生 存 期 （ median overall survival，mOS)达到 26. 5 个 月 。 主要毒副反应包括腹泻和粒细胞缺乏，2 1 % 患者出 现 3 级腹泻,55%患者出现4 级中性粒细胞减少。
[收稿曰期] [基金项目] [通讯作者]
2〇2〇]2-〇2 [ 修 回 曰 期 ] 2〇2丨-〇3-〇5 •国家重点研发计划（编号:2〇l6YFCl3〇3602) 么金永东，E-mail:cccjin@ 163. com
2019 CSCO结直肠癌指南更新
2019 CSCO结直肠癌指南更新结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着人们的健康。
为了给临床诊疗提供更科学、更有效的指导，CSCO（中国临床肿瘤学会）对结直肠癌指南进行了更新。
这一更新对于医疗工作者和患者来说都具有重要意义。
首先，让我们来了解一下为什么结直肠癌指南的更新如此重要。
随着医学研究的不断深入，新的治疗方法和药物不断涌现，对于结直肠癌的认识也在不断深化。
旧的指南可能无法涵盖最新的研究成果和临床实践经验，因此定期更新指南可以确保患者能够接受到最前沿、最适宜的治疗。
在 2019 年的 CSCO 结直肠癌指南更新中，有几个方面的变化值得我们关注。
在诊断方面，更新后的指南对于影像学检查的推荐更加精准。
例如，对于早期结直肠癌的筛查，强调了结肠镜检查的重要性，并对检查的频率和操作规范进行了进一步的明确。
同时，对于一些新型的影像学技术，如磁共振成像（MRI）在评估直肠癌局部侵犯程度方面的应用，也给出了更详细的指导。
治疗方面的更新更是引人瞩目。
在手术治疗方面，对于手术的适应证和禁忌证进行了更为细致的划分，以确保手术的安全性和有效性。
同时，对于微创手术在结直肠癌治疗中的应用，指南也根据最新的研究证据进行了相应的调整和推荐。
在药物治疗方面，新的指南纳入了更多新型的化疗药物和靶向药物。
对于晚期结直肠癌患者，根据基因检测结果选择合适的靶向药物治疗成为了重要的治疗策略。
例如，对于 KRAS 野生型的患者，推荐使用西妥昔单抗联合化疗；而对于 BRAF V600E 突变的患者，则推荐特定的联合治疗方案。
这些更新使得药物治疗更加个体化、精准化，提高了治疗效果。
此外，指南对于结直肠癌患者的随访也进行了优化。
明确了不同阶段患者随访的时间间隔、检查项目等，有助于及时发现肿瘤的复发和转移，从而采取相应的治疗措施。
那么，这些更新对于临床实践会产生怎样的影响呢？对于医生来说，指南的更新意味着他们需要不断学习和更新自己的知识，以更好地为患者制定治疗方案。
腹腔镜下根治术治疗结直肠癌患者临床疗效及安全性分析
四川生理科学杂志 2021, 43(2) 291·短篇论著·腹腔镜下根治术治疗结直肠癌患者临床疗效及安全性分析余德红*（商城县人民医院泌尿外科，河南 信阳 465350）摘要 目的：探讨腹腔镜下根治术治疗结直肠癌患者临床疗效及安全性。
方法：2019年6月~2020年6月我院收治的结直肠癌患者，共102例。
根据手术方法不同分为观察组（50例，腹腔镜下根治术治疗）和对照组（52例，开放直肠癌根治术）。
对比2组患者的临床疗效、并发症。
结果：观察组手术时间明显长于对照组（P<0.05）；观察组患者手术出血量明显少于对照组，肠蠕动恢复时间、肛门排气时间住院时间及切口总长度 均明显短于对照组，比较差异具有统计学意义（P<0.05）； 观察组术后并发症总发生率 6.00%明显低于对照组23.08%，比较差异具有统计学意义（P<0.05）。
结论：对结直肠癌患者实施腹腔镜下根治术，术中创面小、出血量少，且对胃肠功能干扰较轻，且安全性高，临床使用价值大。
关键词：腹腔镜；根治术；结直肠癌；安全性*作者简介：余德红，男，副主任医师，主要从事泌尿外科，普通外科（肝胆胃肠，甲状腺）方面腔镜手术，Email ：******************。
结直肠癌发病率高，在发达国家为恶性肿瘤的第二位，在中国的恶性肿瘤发病率中居于低三位，仅次于肺癌、胃癌[1~3]。
作为消化系统常见的恶性肿瘤，结直肠癌的发病与患者自身饮食习惯有密切联系，该病在早期无特征性临床症状，若治疗不及时，会危及患者生命，因此对结直肠癌患者选择有效的治疗措施意义重大。
手术治疗是当前临床上治疗直肠癌的首选方式，而传统的开放直肠根治术切口创面大，患者预后较差，在一定程度上影响手术疗效，临床推广困难[4]。
腹腔镜手术具有微创、术中创面小、患者预后好等优点，近年来在临床得到广泛应用[5]。
本探讨了腹腔镜下根治术治疗结直肠癌患者临床疗效及安全性分析，为临床治疗结直肠癌患者提供有力的理论指导依据。
结直肠癌液体活检临床研究进展及国内应用现状和精准治疗
临床医药文献杂志Journal of Clinical Medical 2019 年第 6 卷第 9 期2019 Vol.6 No.9198结直肠癌液体活检临床研究进展及国内应用现状和精准治疗侯文运，李旭斌，杨亚斌（首都医科大学附属北京康复医院，北京 100000）【摘要】随着精准医疗在肿瘤临床领域中的广泛开展，人们对循环肿瘤细胞(circulating tumor cells，CTCs)和循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)的认识逐渐加深，以血液为基础的肿瘤分子诊断广泛应用于临床中，为肿瘤患者的早发现早治疗提供了可能。
本文针对液体活检的两种技术:循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA检测技术的特点，总结国内国外在结直肠癌液体活检及精准医疗领域的最新研究进展，探讨结直肠癌液体活检的应用现状及临床前景。
【关键词】液体活检；结直肠肿瘤；循环肿瘤细胞；循环肿瘤DNA【中图分类号】R735.3 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-8242.2019.09.198.011 液体活检的概念肿瘤是危害人类健康的主要疾病之一，随着生物技术的不断发展和精准医疗的推进，直肠癌的治疗模式也逐渐发展为以手术治疗为主的综合性治疗。
[1]目前虽然组织活检是诊断肿瘤的金标准，医生通常采用组织活检的方法对患者进行检测与诊断，但不可否认这种方式也存在一些弊端，如对患者造成的创伤较大，易导致肿瘤转移等。
近年，随着肿瘤的液体活检[2]这一分子诊断的概念被提出，并且备受关注，液体活检有望迅速进入临床指导肿瘤的诊断与治疗。
这项系统而精细的“医学工程”中，从组织到细胞直至分子层面的关于肿瘤的全方位信息，为早期诊断、用药指导、术后监测和疗效评估等临床诊疗环节提供了保障。
液体活检（liquid biopsy）。
液体活检是指对患者血液样本中的细胞和核酸的检测，主要包括循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA两类。
以循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA检测为代表的液体活检技术受到临床医师的高度重视，有望成为补充或替代传统组织学活检的新兴检测手段，并成为精准医学时代乳腺癌诊治的重要工具。
MSI-HdMMR结直肠癌的免疫治疗进展盘点
近十年来，晚期结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的靶向治疗进展突飞猛进，显著改善了患者的生存时间。
然而，免疫治疗却始终在低谷徘徊，无论是免疫细胞治疗，肿瘤疫苗，溶瘤病毒，免疫激动型抗体等均未见明确疗效。
直到免疫检查点抑制剂的出现，为肠癌免疫治疗带来一丝曙光。
目前临床应用的免疫检查点抑制剂包括PD-1/PD-L1抑制剂及CTLA-4抑制剂，其主要作用机制是阻断免疫检查点对效应T细胞的抑制，从而发挥抗肿瘤免疫的作用。
与肺癌，恶性黑色素瘤，肾癌等免疫治疗敏感的瘤种不同，肠癌的免疫治疗以微卫星高度不稳定（MSI-H）/ 错配修复功能缺陷（dMMR）为标志物，清晰地分为两大阵营，本文拟盘点免疫检查点抑制剂在MSI-H及微卫星稳定（MSS）/微卫星低度不稳定（MSI-L）两大类mCRC中的相关研究与最新进展。
一、MSI-H结直肠癌临床数据表明，MSI-H/dMMR约存在于10%左右的结直肠癌病例，且在右半结肠（分化差和/或粘液腺癌）患者中更易出现。
2015年开始，无论是帕博丽珠单抗还是纳武利尤单抗均在MSI-H晚期CRC患者的后线治疗中显示出疗效。
后线出色的疗效推动着免疫检查点抑制剂治疗向一线治疗进发。
2020年ASCO结直肠癌领域最受关注的研究为KEYNOTE-177研究，在MSI-H /dMMR的mCRC患者的一线治疗中，头对头比较了帕博利珠单抗和研究者选择的标准治疗（mFOLFOX6或FOLFIRI±贝伐珠单抗或西妥昔单抗）的疗效。
结果显示，帕博利珠单抗单药组无论是PFS 还是ORR均显著优于化疗联合靶向治疗组（PFS 16.5m 对照8.2m；ORR 43.8% 对照33.1%）。
此外CheckMate 142研究中的晚期一线mCRC治疗组，采用纳武利尤单抗联合小剂量伊匹木单抗的双药方案，研究结果显示，虽然仅纳入45名患者，但ORR达到69%，2年PFS达到74%。
复发转移性结直肠癌--药物治疗进展-李进
帕尼或西妥昔 或西妥昔 + 化疗
西妥昔 或 西妥昔 + 伊立替康
西妥昔 ± 化疗
48 (32:16) 10 (31) 1 (6)
113 (67:46) 81 (49:32)
27 (41) 0 (0) 13 (27) 2 (6)
Di Fiore F, et al.5 Khambata-Ford S, et al.6
0.77
P=0.041
(28.1% to 36.2%) (0.60-1.00)
切除患者 151
152
+9.2%
0.73
P=0.025
(33.2% to 42.4%) (0.55-0.97)
FOLFIRI用于肝手术后辅助治疗
FOLFIRI 对照 LV5FU 主要目标： DFS
Ychou et al, ASCO 2019
28.0
0.01
结论: LV5FU 维持治疗能够延长无疾病进展生存
F. Maindrault-Goebel et al., ASCO 2019
OPTIMOX-1 / OPTIMOX-2
ORR 2nd ORR 奥沙利铂再来自用 PFS(周) OS(月)OPTIMOX-1 OPTIMOX-2 P 值
60%
(Labianca ASCO 2019 #3505)
GISCAD: 总结
Efficacy
FOLFIRI Cont N=163
FOLFIRI Int N=168
RR (%)
33.6
36.5
PFS (mo)
6.5
6.2
OS
17.6
16.9
G 3/4 (%)
Diarrhea
晚期结直肠癌能够治愈吗
晚期结直肠癌能够治愈吗作者：周美燕来源：《科学养生》2019年第01期人到中年的汪先生喜欢吃肉，猪肉、牛肉、羊肉都喜欢吃。
有一天，他的大便突然出了问题，几次都是血便。
他赶紧到医院检查，被确诊为患晚期直腸癌，经过介入治疗，全身化疗，病情反反复复。
后来，他在医院做了手术切除，术后再度化疗。
不幸的是，不到一年时间，他的肝脏左叶就发现了转移性病变。
汪先生无奈，到北京大学肿瘤医院求治，不少人觉得，他的时日不多了……没有想到的是，经过医院的综合治疗，汪先生恢复很快，现在已经达到了临床痊愈的标准。
据北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授介绍，对结直肠癌肝转移的病人，现在综合治疗水平已经明显提高。
汪先生的这种状态需要观察几个征象：先是看原发病灶，没有发现异常改变；再看胆囊、脾、胰腺、肾脏，所有的腹腔脏器没有发现异常；最后看盆腔以及腹膜，未发现肿大淋巴结。
也就是说，没有发现任何肿瘤复发转移的征象。
如果这种状态保持五年，病症就算完全治愈了。
有数据显示，结直肠癌是我国唯一发病率上升的消化道恶性肿瘤，每隔1.5分钟就有一个人患上结直肠癌。
据北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科副主任李健介绍，结直肠癌发病率上升还是和人们膳食结构有关系，随着生活水平的提高，人们摄入的红肉在增加。
很多研究已经证实，红肉是结直肠癌发病升高的因素。
还有，我国与西方国家相比，早诊筛查做得不够，没有把结直肠癌遏制在息肉阶段。
结直肠癌在整个世界上都呈整体上升趋势，但只有美国在下降。
其实，美国人的膳食结构也没有出现特别大的改变，但美国的早诊、结肠镜的筛查做的非常好，很多肿瘤还在息肉阶段就处理掉了，没有发展到结直肠癌的地步。
那么，结直肠癌的高危因素有哪些呢？据专家介绍，最高危的是血便、黏液便，接下来是肠道息肉，而大多数直肠癌或者结肠癌都是由息肉慢慢演变过来的，所以有肠息肉病史的人一定要及时筛查。
这里要澄清一个概念，刚才说的“由息肉慢慢演变过来的”，是指息肉可能与结直肠癌相关，但不是因果性，不是说有了息肉就一定患结直肠癌，有肠息肉病史的人不要有过多的心理负担。
结直肠癌十年治疗史回顾
结直肠癌十年回顾
美国发病率及死亡率逐年下降 林奇综合征筛查的开展 人类结直肠癌基因组的测定 结直肠癌的预防 新的筛选工具：大便DNA检查，CT结肠镜 腹腔镜，机器人和肝切除手术 直肠癌术前放疗 药物治疗进展
人类结直肠癌的综合分子生物学特性
研究方法：
276例大肠肿瘤： 外显子全基因组测序、DNA拷贝数，启动子甲基化、mRNA和小RNA的表达
主要发现：
16％超变异，75％MSI-H 结肠和直肠癌的基因改变类似 24个基因出现显著的突变： 预计内：APC，TP53，SMAD4，PIK3CA，KRAS 意外：ARID1A，SOX9，FAM123B，ERBB2 潜在的新的目标：ERBB2，IGF2
结直肠癌患病危险因素
降低风险因素
筛查 锻炼 阿司匹林/NSAIDs 维生素D 绝经后雌激素治疗 钙
增加风险因素
家族史 溃疡性结肠炎/克隆氏病 糖尿病 肥胖 红色肉类 西方饮食 烟 酒
不确定因素
他汀类药物 纤维素 血糖 水果/蔬菜 叶酸
Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌观察性研究的数据
减少复发因素：
体能锻炼 避免西方模式饮食 避免Ⅱ/Ⅲ级肥胖（BMI＞35kg/m2） 阿司匹林或者COX-2抑制剂 较高的维生素D水平
诊断年份
诊断年份 Cancer statistics, 2012.CA Cancer J Clin. 2012 Jan-Feb;62(1)10-29.
结直肠癌十年回顾
美国发病率及死亡率逐年下降 林奇综合征筛查的开展 人类结直肠癌基因组的测定 结直肠癌的预防 新的筛选工具：大便DNA检查，CT结肠镜 腹腔镜，机器人和肝切除手术 直肠癌术前放疗 药物治疗进展
结直肠癌新辅助免疫治疗
结直肠癌新辅助免疫治疗摘要免疫治疗是近年来在结直肠癌领域研究的热点之一。
错配修复基因缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）的结直肠癌患者是免疫治疗的主要获益人群。
dMMR或MSI-H结直肠癌患者接受新辅助免疫治疗的缓解率接近100%,其中病理学完全缓解率为60%~67%.新辅助免疫治疗在dMMR或MSI-H结直肠癌，尤其是直肠癌人群的应用前景，在于可获得持续临床完全缓解，以达到器官保留和避免手术以及放疗后对生育能力、性功能、肠道和膀胱功能产生的不良影响。
研究表明，部分错配修复基因正常（pMMR）或微卫星稳定（MSS）的结直肠癌患者联合其他治疗手段如放疗、化疗等对新辅助免疫治疗可产生应答。
在PMMR或MSS结直肠癌中，优化新辅助免疫治疗方案和寻找有效的疗效预测生物标志物是重要的研究方向。
在新辅助免疫治疗中，克服原发和继发性耐药、甄别新辅助免疫治疗的假性进展和超进展是需要关注的临床挑战。
本文就新辅助免疫治疗（主要是免疫检查点抑制剂）在结直肠癌中的研究进展、面临的争议与挑战以及未来探索的方向进行了全面的评述，期望为结直肠癌新辅助免疫治疗的发展提供研究思路。
错配修复缺陷（mismatchrepairdeficiency,dMMR）、微卫星高度不稳定（microsate11iteinstabi1ity-high,MSI-H）肿瘤具有免疫原性高、肿瘤微环境淋巴细胞浸润性强、预后好和对常规放化疗不敏感等特点，是免疫治疗的主要获益人群∣1-2∣o自2014年以程序性死亡蛋白T（programmedce11deathprotein1,PD-I）单抗为代表的免疫治疗药物被美国FDA批准上市以来，明显地改变了多种恶性肿瘤的治疗策略。
随着免疫治疗在结直肠癌中的广泛开展,新辅助免疫治疗在结直肠癌中的研究也成为了当前的热点之一。
本文就新辅助免疫治疗，主要是免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitorJCI)在结直肠癌中的研究进展、应用价值和前景、面临的争议和挑战以及未来探索的方向进行了全面的评述，期望为结直肠癌新辅助免疫治疗的发展提供研究思路。
2019年华医网继续教育答案036-结直肠癌的多学科综合治疗探讨
2019年华医网继续教育答案036-结直肠癌的多学科综合治疗探讨结直肠癌的多学科综合治疗探讨影像诊断结直肠癌的CT扫描方法中，口服泻药清洁肠道是错误的选项。
钡双重对比钡灌肠检查有助于提高治愈率。
直肠癌T 分期中，T3期的表现是肿瘤信号穿透肌层，侵入肠周脂肪，肌层与周围脂肪间分界面消失。
直肠癌MRI的表现中，肠腔狭窄规则有序是错误的选项。
浸润型结直肠癌钡灌肠表现为狭窄型或硬性癌，易引起肠梗阻，局部肠腔僵硬，初起局限肠管一侧而后逐渐环绕肠管一周，引起均称或不均称得环形狭窄，与正常肠段分界截然。
正常结肠壁厚度约为1-3mm。
肠壁光滑不是结直肠癌原发癌灶的基本CT征象。
内镜检查和镜下治疗在结直肠癌病灶检查中，白光内镜下见到任何细微变化而怀疑有病灶存在时，应该以0.2%靛胭脂喷洒后观察。
结肠镜是结肠癌筛查的金标准。
平均退镜观察时间应大于6分钟。
高度怀疑深层浸润癌的形态学特征不包括颜色红润。
胃镜不是结直肠癌筛查方法。
不能使用更广角的内镜提高结肠皱襞后方病灶检出率。
肠黏膜色调严重改变不是结直肠癌表浅型病灶的特征。
晚期结肠癌的MDT综合治疗本课病例初诊为乙状结肠癌IV期。
肝中静脉旁病灶于超声定位后沿肝正中裂劈开后切除。
肿瘤对化疗反应较差是治疗选择的描述错误的选项。
活检病理为低分化腺癌是本课病例初诊错误的选项。
手术后病理为pT4N2M1.直肠癌放疗直肠癌TNM分期T2的表现是肿瘤侵犯固有肌层。
根治性手术仍是直肠癌的主要治疗手段。
准确病理分期，避免早期肿瘤的不必要照射不是直肠癌术前放疗的优点。
呕血不是直肠癌的临床表现。
早期或已有远处转移的病人得不到必要的治疗是直肠癌术前放疗的缺点。
诊断直肠癌最有意义的肿瘤标志物测定是CEA，阳性率>40%，高低与病情一致。
直肠癌病理分级I级的组织学表现是高分化（管状）腺癌、状腺癌。
结直肠癌可以完全治愈吗？
结直肠癌可以完全治愈吗？发表时间：2019-08-14T14:57:38.573Z 来源：《健康世界》2019年7期作者：赵梓良[导读] 我国发病率较高的消化道恶性肿瘤之一就是结直肠癌。
赵梓良成都市武侯区第三人民医院普外科主治医师我国发病率较高的消化道恶性肿瘤之一就是结直肠癌。
人们一直认为治疗结直肠癌最有效的方法就是手术治疗。
但是现在只是依靠手术治疗已经很难满足现在的癌症患者想要长期活下去的欲望。
随着人们对于肿瘤学生物特性的更深层了解。
对于结直肠肿瘤的治疗，有一种很显著的治疗方式就是生物靶向治疗和手术联合辅助放化疗，这方式一出，使得人们对于结直肠肿瘤治疗观念发生了很明显的改变。
1、结直肠癌的特点结直肠癌属于一种常见的消化道恶性肿瘤，该病症近年来保持着较高的发病率和死亡率，并且在逐年上升，并且很多患者在发现时已经是属于中晚期，已经严重危害我国人民的生命健康。
当初治疗结直肠癌的主要方式依旧是手术治疗，作为经典术式的全直肠系膜切除术被广泛开展；腹腔镜下结直肠癌根治术也随着腔镜技术的成熟而成熟；治疗结直肠癌的新思路也由着新辅助治疗概念的提出而逐渐达成共识；结肠癌患者术后康复渐渐得到关注，术后支持治疗理念的形成更加完善了结直肠癌诊疗。
2、结直肠癌的外科手术治疗开腹手术：开腹手术的手术时间虽然短于腹腔镜手术，但是术中出血量大于腹腔镜手术，术后离床活动、肛门排气时间、肠鸣音恢复以及住院时间都要长于腹腔镜手术腹腔镜手术：该手术的主要步骤是指在腹腔镜下完场高位血管切断、完成结直肠癌分离等，并且采用腹腔镜下吻合或重建肠道，腹部切口较于平时常规开腹手术要小。
目前主要有手辅助腹腔镜手术、完全腹腔镜手术、腹腔镜富足手术、腹腔镜内镜“双镜”联合结直肠肿瘤手术以及机器人辅助腹腔镜结直肠手术等新技术。
腹腔镜结直肠癌手术相较于开腹手术对机体免疫功能的影响自然要小或者与开腹手术无显著差异。
3、结直肠癌肿瘤的放射治疗术前放疗有着可消灭亚临床病灶从而减少术中肿瘤种植，晚期的毒副反应也较轻等优点。
直肠癌术前放疗新进展与病例探讨-536-2019年华医网继续教育答案
2019年华医网继续教育答案-536-直肠癌术前放疗新
进展与病例探讨
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(一)局部进展期直肠癌术前放化疗进展
1、局部进展期直肠癌，mFOLFOX6结合同期放疗的新辅助方案与5-FU单药结合放疗相比（）
A、更高的pCR率[正确答案]
B、更小的毒性
C、更低的降期率
D、明显改变的依从性
E、以上都是
2、有研究表明，体积小≤（）的T2T3直肠癌可以考虑器官保留
A、2cm
B、4cm[正确答案]
C、3cm
D、1cm
E、6cm
3、研究表明，对于局部进展期直肠癌患者同步放化疗后延长至（）再行手术可显著提高MRI上T分期降期率
A、16周
B、12周[正确答案]
C、10周
D、7周
E、4周
4、局部进展期直肠癌CRT后手术间隔，GRECCAR-6建议为（）
A、6～8周[正确答案]
B、4～6周
C、5～12周。
2019 CSCO结直肠癌指南更新
2019 CSCO结直肠癌指南更新结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，严重威胁着人们的健康。
为了给临床医生提供更科学、更规范的诊疗指导，CSCO（中国临床肿瘤学会）对结直肠癌指南进行了更新。
这一更新具有重要的意义，将对结直肠癌的诊断、治疗和患者的预后产生积极的影响。
在诊断方面，新指南更加注重精准诊断。
随着医学技术的不断进步，分子诊断和基因检测在结直肠癌的诊断中发挥着越来越重要的作用。
例如，通过检测 KRAS、NRAS 和 BRAF 等基因的突变状态，可以更好地评估患者对靶向治疗的敏感性，从而为制定个体化的治疗方案提供依据。
此外，新指南还强调了影像学检查的规范化，包括肠镜、CT、MRI 等检查的适应证、检查方法和评估标准，以提高诊断的准确性和分期的准确性。
治疗方面的更新是本次指南的重点之一。
手术治疗仍然是结直肠癌的主要治疗手段，但新指南对于手术的适应证和手术方式进行了更加详细的规定。
对于早期结直肠癌，内镜下切除的适应证进一步扩大，为部分患者提供了创伤更小的治疗选择。
对于局部进展期结直肠癌，新指南强调了多学科综合治疗（MDT）的重要性，包括术前新辅助治疗、手术治疗和术后辅助治疗的合理安排。
在新辅助治疗方面，化疗方案的选择更加多样化，同时放疗的应用也更加规范和精准。
对于晚期结直肠癌，靶向治疗和免疫治疗的地位进一步提升。
抗血管生成药物如贝伐珠单抗、阿柏西普等，以及抗 EGFR 药物如西妥昔单抗、帕尼单抗等，在特定患者中的应用得到了更多的推荐。
免疫治疗方面，对于微卫星高度不稳定（MSIH）或错配修复缺陷（dMMR）的患者，免疫检查点抑制剂如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等显示出了显著的疗效，新指南对此也进行了相应的推荐。
在药物治疗方面，新指南对化疗药物的使用进行了优化。
氟尿嘧啶类药物、奥沙利铂和伊立替康仍然是结直肠癌化疗的基石，但在药物剂量、给药方式和联合用药方案上进行了更加细致的调整。
同时，新指南还关注了药物的不良反应管理，提出了一系列预防和处理药物不良反应的措施，以提高患者的治疗耐受性和生活质量。
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2019年结直肠癌治疗进展盘点一年到头了，总是要对过去的这一年做些总结、盘点，那么，在过去的2019年，结直肠癌领域的治疗有哪些值得我们记住的治疗进展呢？尤其是那些已经或即将改变我们临床实践的进展。
1早期疾病篇：I~III期结直肠癌治疗的进展1.1 手术相关进展（1）TaTME手术惹争议TaTME（Trans-anal Total Mesorectal Excision）手术一经问世即争议不断，作为一种新型的手术方式，近些年在创新乏力的现代结直肠外科手术领域受到了热捧，但对该种新型手术方式的争议也是很多的，其中一个就是早期打开肿瘤所在肠腔带来的肿瘤学不可预测的负性影响，2019年挪威在全国层面暂停TaTME手术而一石激起千层浪，更是将这种争议推到高潮。
2019年11月12日，《英国外科杂志》在线报道了挪威的一个全国性登记研究资料1，引起轩然大波。
该研究记录所有接受TaTME患者的数据，并与挪威结直肠癌注册中心（NCCR）和挪威胃肠外科注册中心（NoRGast）的国家队列进行比较。
研究显示2014年10月至2018年10月间，有157例直肠癌患者接受了TaTME手术。
局部复发率为12/157例（7.6％）；8例局部复发为多灶性或广泛性。
预计TaTME的局部复发率在2.4年时为11.6％（95％CI：6.6~19.9），而在NCCR为2.4％（95％CI：1.4~4.3）（P<0.001）。
调整后的危险比为6.71，远远高于常规TME 手术。
TaTME队列的吻合口漏（8.4%）和永久造口率（24.8%）也高于常规手术。
鉴于该技术推广的困难性（七家医院中有三家在进行了总计五次手术后放弃了TaTME）以及目前已经显示出来的显著的肿瘤局部复发趋势，挪威在全国范围内暂停了TaTME。
比较重要的是挪威的这项研究分析了既往业界公认的可能会影响疗效的常见因素：学习曲线、CRM（环周切缘）阳性率、术前新辅助化疗。
该研究发现尽管TaTME的CRM阳性率（12.7%）高于其他研究，但仍有2/3的局部复发是发生在CRM阴性的R0切除之后，提示除了CRM以外，其他机制可能也导致了肿瘤的高局部复发率。
学习曲线也存在类似现象，肿瘤的局部复发在TaTME手术量大的各中心之间发生均衡分布，且在治疗系列中更晚的时间发生，均表明学习曲线的重要性不如某些人预期那样。
文章认为必须缩短用于治疗肿瘤新术式的学习曲线，而且学习曲线不能再作为新手术疗效不佳的合理借口。
文章推测可能的增加肿瘤复发的额外机制是TaTME手术在直肠腔内荷包线闭合之前的肿瘤暴露问题，以及缝合线必须绝对密封直肠以防止气体或被肿瘤细胞污染的液体泄漏的问题。
有意思的是，在挪威TaTME研究中术前新辅助治疗的比例显著低于常规TME队列（21%∶45%~70%），而12例肿瘤复发的患者中，仅1例接受了新辅助治疗，文章认为新辅助治疗可防止肿瘤细胞种植，从而降低复发风险。
总之，挪威的这项研究认为，即使是经验丰富的大肠外科医生，也都开展过TaTME手术，但结果均不成功。
问题的真正所在似乎不是学习曲线现象，而可能是手术方式（而不是培训）本身。
TaTME目前在国内外科界也是很热门的话题，尽管笔者本人及所在中心尚未开展，但我相信该术式对部分困难骨盆的低位直肠癌患者，应该还是有优势的，不会将它一棒子打死。
起码在主观意愿来说，我本人是肯定要去学习和掌握这门技术的。
挪威研究给我更大震撼的是人家如何在国家层面对一种新技术的开展进行监管、稽查，勇于直面引进和实施新手术技术的一些基本挑战2，确保一项技术真的能造福患者，而不是单纯的为技术而技术、为创新而创新，这方面，我们差的实在太远了。
（2）老话题新争议-直肠癌侧方淋巴结清扫直肠癌侧方淋巴结一般指髂总血管、髂外血管、髂内血管及闭孔区的淋巴结，在AJCC/UICC的TNM分期系统里，除了髂内血管旁淋巴结属于区域淋巴结（N）以外，其他的侧方淋巴结均属于远处转移（M）范畴。
当然，日本的大肠癌规约则认为侧方淋巴结均不属于远处转移。
而在ESMO 的直肠癌诊疗指南中，直肠癌的局部复发危险度分级中，侧方淋巴结转移则被归为危险度最高的“极差组（Ugly）”。
直肠癌侧方淋巴结清扫的问题，一直是外科领域颇有争议的话题，尽管在2019年该领域并没有什么有影响的研究问世，但鉴于国内几乎每一个大型的学术会议都在讨论这个问题，还是把这个话题列为2019年的年度进展。
目前国内业界存在的争议话题主要是两个：第一，中低位进展期（II/III期）直肠癌应不应该做预防性清扫，也就是没有明确的影像学转移征象时的清扫手术。
第二，发生侧方淋巴结转移时，如何布局放化疗与手术清扫的关系和顺序。
此外，国内业界还普遍存在一个误解，那就是日本指南推荐清扫而不推荐放化疗（CRT），而欧美指南不推荐清扫。
而事实上从2019版日本大肠癌协会的指南可以看出，在日本确实推荐对肿瘤下缘位于腹膜返折以下的中低位II/III期直肠癌进行常规侧方淋巴结清扫，但同时也推荐对这部分患者进行术前同步放化疗。
遗憾的是，日本指南里没有对放化疗和侧方淋巴结清扫的顺序交代清楚，从字面意思理解，“术前新辅助放化疗”那应该是在所有手术治疗前开始的治疗。
可见，在日本，外科医生对指南的遵守也是选择性的。
那么，欧美指南真的就不推荐侧方清扫了吗？事实并非完全如此，确实，不管是NCCN（美国国家癌症综合网络）还是ESMO的直肠癌指南，均不推荐对影像学阴性的直肠癌进行常规侧方淋巴结清扫，也即不行预防性清扫，这是与日本指南唯一的区别。
而2017版的ESMO直肠癌指南3是如此描述该问题的，“在欧洲，很少实施侧方淋巴结清扫术，除非放化疗后影像学检查怀疑仍存在受累，表现为侧方淋巴结增大持续存在”，也就是说，ESMO指南不推荐常规预防性清扫，而一旦存在侧方淋巴结转移时，应先行术前CRT治疗，然后对仍然存在的侧方淋巴结进行清扫。
NCCN指南也一直在其“手术原则”中强调“任何怀疑或肯定的转移淋巴结都必须被清除才能称之为根治性手术”。
可见，欧美主流指南对于侧方淋巴结转移也是推荐要清扫的，只是均推荐先行放化疗再清扫，对于预防性清扫则不推荐。
2019年10月，中国专家专门针对此问题发布共识4，其核心内容与欧美指南类似，主要内容包括：对影像学侧方无可见淋巴结或淋巴结未达临床疑诊标准的患者，不推荐常规行预防性清扫; 对符合临床疑诊标准的中低位直肠癌患者，推荐采用新辅助放化疗联合侧方淋巴结清扫的策略。
推荐对新辅助放化疗后淋巴结消失或缩小显著的患者，施行侧方清扫或采用严密观察随访的策略。
对符合临床诊断标准的侧方淋巴结转移患者，应常规采用新辅助放化疗联合侧方清扫的策略。
这也代表了目前国内结直肠外科界的主流观点。
1.2 新辅助治疗相关进展（1）局部进展期直肠癌术前同步放化疗模式优化口服卡培他滨或持续静脉输注小剂量5-FU是目前CRT模式中的标准化疗类型，为了提高疗效，业界尝试很多新型化疗模式，在CRT中加入第二个药物来提高疗效，其中研究得最多的是奥沙利铂和伊立替康。
在2018年的年终盘点（点击直接跳转）中，我已经详细解读了基于FOWARC研究和中山大学肿瘤医院临床实践数据得出的关于奥沙利铂同步CRT的一些观点：如果治疗的目标是争取最大限度肿瘤退缩（也即追求pCR或TRG）以达到保全括约肌功能，则值得重新审视奥沙利铂的价值，此时应该把奥沙利铂当做标准全身化疗模式而不是放疗增敏剂的模式（每周一次，每次50~60 mg/m2）来使用。
2019年报道的CinClare研究5再次看到在标准CRT中加入第二个药物伊立替康的价值：对比卡培他滨单药的CRT，65或80 mg2/周的伊立替康加入后将pCR从17.5%提高到33.8%（P=0.001）。
和其他类似研究相比较，CinClare研究中伊立替康采用的剂量较高，这可能也是得出pCR 阳性结果的一个主要原因。
总之，在CRT中加入第二个药物的问题，尽管国际上目前不主张使用，但笔者的观点是不能一概否定其价值。
纵观今年奥沙利铂和伊立替康的研究数据可以发现，只有将全身治疗有效的化疗药物/方案和放疗联合，才能提高疗效。
不管是5-FU、卡培他滨还是伊立替康，单药治疗也是有效的，因此，上述药物均能和放疗联合产生协同效应；而奥沙利铂单药治疗，即使是每周一次50-60 mg2奥沙利铂的用法也难以提高疗效，而换为标准的全身化疗模式mFOLFOX6或CAPOX，就产生了很好的协同效应。
这对于那些需要通过显著肿瘤退缩来改变手术方式或者达到cCR后采取W&W策略的低位/极低位直肠癌患者来说无疑是极其重要的。
（2）局部进展期结肠癌的新辅助化疗和局部进展期直肠癌不同，局部进展期结肠癌的新辅助治疗研究开展较少，2019年公布结果的欧洲FOxTROT是迄今为止最大型的针对局部进展期结肠癌新辅助化疗的国际多中心随机对照研究6。
纳入CT判断为可手术、非梗阻性结肠癌、cT3~4N0~2M0患者，术前给予6周的新辅助化疗（CAPOX 2疗程或FOLFOX 3疗程），疗效的主要研究终点为2年肿瘤复发率，结果显示，新辅助治疗组减少了肿瘤复发（17.2%减少到13.6%），但未达统计学显著性差异，HR=0.75，95%CI：0.55~1.04，P=0.08。
但新辅助化疗确实提高了R0切除率（95.2%∶88.9%，P=0.001）。
可见，对于绝大多数可切除局部进展期结肠癌，目前新辅助治疗仍然属于研究范畴，标准的临床实践依然还是直接手术，因为新辅助治疗最大的问题还是术前分期的准确性以及由此而带来的过度治疗问题。
但FOxTROT 研究中确实看到新辅助治疗能增加外科的R0切除率，因此，在临床实践中加入基于术前基线CT检查判断、外科对R0切除有担忧的情况下，可以采用术前新辅助化疗来提高R0切除率，尤其在一些无法扩大手术切缘的特殊/困难部位，例如胰腺、十二指肠、髂血管等处。
FOxTROT研究提供的另外一个重要信息就是dMMR/MSI-H亚组分析的结果，新辅助治疗后dMMR组尽管和pMMR组获得了类似的pCR率，但大多数肿瘤（73.6%）均无病理退缩。
2年肿瘤学疗效分析显示pMMR 组新辅助治疗获益的HR为0.69（95%CI：0.47~1.00），而dMMR组无生存获益。
这些信息将为未来MSI-H的II/III期结肠癌围术期化疗提供重要的参考信息。
1.3 高危II期的术后辅助化疗疗程高危II期结肠癌的辅助化疗，一般按照III期结肠癌来进行。
MOSAIC研究是IDEA研究之前唯一一个辅助化疗研究中前瞻性设计了高危II期亚组，并发现高危II期患者经奥沙利铂辅助化疗的5年DFS获益和III期患者一样，达到了7.7%。
从此国内外各大指南，包括NCCN、ESMO及CSCO 不但推荐高危II期要接受辅助化疗，而且均推荐含奥沙利铂的方案化疗。