3.受体及其细胞信号转导(黄巧冰)

药学概念的受体：Receptor－ Any cellular macromolecule that a drug binds to initiate its effects. Drug: A chemical substance that interacts with a biological system to produce a physiologic effect.
蛋白质
Insulin receptor
胰岛素受体胞外段的保守氨基酸序列
5. 核受体 (nuclear receptor) 1）甾类激素受体：皮质激素 和性激素受体 2）非甾类激素受体：甲状腺 激素、维生素和前列腺素受体
3）孤儿受体：未找到内源性 配体的受体 入核的物质直接影响 DNA的转录和翻译！
第三章
受体与细胞间信号转导 Receptor and Intercellular Signal Transduction
基础医学院病理生理教研室 黄巧冰
本教学幻灯引用了大量网上图片，在此对作者表示衷心的感谢。
No cell lives in isolation
细胞信号转导的基本过程及其受体的位置
关注受体研究与生物信息学的关系！
麻黄碱可直接激动1， 2， 1和2受体， 或刺激释放去甲肾上 腺素，启动一系列的 细胞反应。
配 体：去甲肾上腺素（神经递质） 麻黄碱：受体激动剂（agonist） 受 体：β 肾上腺素能受体 细胞反应：交感神经系统兴奋
（二、三） 受体的分类和结构
G蛋白耦联受体 离子通道型受体 酪氨酸激酶结合型受体 本身具有酶活性的受体
突触前膜释放Ach
Ach与突触后膜的受体结合， 开放通道，离子进入细胞兴奋
Ach 被分解
离子通道型受体的结构
亚基形成多聚体， 各有多个跨膜区， 羧基、氨基外游离。
离子通道型受体 的作用方式
有参考文献
2003 Nobel Prize winner Roderick MacKinnon M.D. from Rockefeller University
1. cAMP的发生 －通过腺苷酸环化酶 （AC）的酶促反应
2. cGMP的发生 －通过鸟苷酸环化酶（GC）的酶促反应
3. IP3和DAG的发生 －通过磷脂酶C（PLC）的酶促反应
4. 离子通道的开放导致细胞内 Ca2+浓度的变化 静息细胞 [Ca2+]i 10-7 mol/L [Ca2+]e 10-3 －10-4 mol/L 细胞兴奋时[Ca2+]i可以升高100倍。
例如： 膜结合受体—Toll样受体 巨噬细胞的PRRs 胞浆受体—NOD样受体家族受体
病毒受体—RIG样受体家族
提醒： 同一种配体可以有不同的受体结合方式！ 同一种受体可以接受多种不同配体的结合！
同一受体激活后可以有多种不同的生物学效应！
二、受体的信号转导机制
信号与膜受体结合后发生什么？ （一）产生第二信使 受体与配体（第一信使）结合后，激发胞 质内一些新的物质合成，这些新的物质又能触 发下游一系列级联反应。这类物质被称为第二 信使 （second messenger）。 cAMP cGMP IP3 公认的第二信使 DAG Ca2+
用公开数据库中已有的基因组序列和est序 列（expressed sequence tags database）作
数据源，利用生物信息学手段寻找新的GPCR编
码基因（新的药物靶标），并构建GPCR分子生 物学数据库,一直是GPCR研究领域中的热点。 综合利用生物信息学和高通量配基筛选方
法，寻找可用作新的药物靶标的GPCR，进而
（二）酶促信号直接跨膜转导 －通过酶活性受体直接激活底物
Insulin signaling pathways
（三）配体与受体结合后的其他可能性：
1. 内在化：internalization
配体受体结合后的其他可能性： 2. 形成质膜内陷微囊：caveolae
内皮细胞
白蛋白 经过毛 细血管 壁的途 径之一
鉴定出它们的特异性或非特异性配基，是 GPCR研究和药物开发的一个重要方向。
http://biophysics.biol.uoa.gr/gpDB/
有参考文献
2. 离子通道型受体 Ion-channel receptor
例如：乙酰胆碱受体（Acetycholine Receptor， AchR）
The discovery of how potassium ion channels are built and how they function.
有参考文献
K离子通道 A:拓扑结构 B:俯瞰通道 C:氨基酸序列
Ion channels: structural bioinformatics and modelling Human Molecular Genetics, 2002, Vol. 11, No. 20
配体（Ligand）：又称第一信 使，指只能与受体有效结合，导 致细胞反应的物质。包括所有细 胞间的化学信号（气体除外）。
更广义概念的受体：能接受外来 刺激（光、机械、化学、病原微 生物）的任何生物大分子物质。 光感受器 ： photoceptor photosensor photoreceptor 机械感受器：mechanicoreceptor mechanoceptor mechanoreceptor HIV gp120与靶细胞上的CD4分 子和辅助受体结合
T3,T4: 甲状腺素
TR: 甲状腺素受体
核受体的生物信息学
介绍来自Nature的一篇综述.
强调医学与生物信息的互相交流和学习
6. 感受病原体信号的受体 Toll like receptors (TLRs)
A family of proteins , discovered in 1997, which are structurally related to drosophila Toll and IL1 receptor Include TLR1—TLR 11 • Recognize specific pattern of microbial components, especially from pathogen • Regulate the activation of both innate and adaptive immunity
3. 酪氨酸激酶结合型受体 Tyrosine kinase-linked recepto源自文库 (Receptor tyrosine kinase)
具有酶活性的受体结构 受体酪氨酸激酶结构：
配体结合区 跨膜区
激酶活性区
SH2 binding site
SH- Src homology， 癌基因src保守的同源结构。
核受体 （nuclear receptor）基本结构
DNA结合区域 激素（配体）结合区域
= HBD (hormone binding domain)
“锌指”结构
甾类激素受体结构和激活： 9个半胱氨酸残基， 两个“锌指”，P和D盒
P
D
HRE：激素反应元件 HSP：热休克蛋白
非甾类激素受体： 甲状腺素、受体及其作用
一、受体概述
受体的概念、分类以及基本结构
二、受体的信号转导机制 第二信使的概念和种类 第二信使的产生环节 酶促信号直接跨膜转导 三、受体功能调节在生物学中的应用
一、受体概述
（一）、受体的概念 英文： Receptor 电子仪器设备－接收器 受体的生物学概念： 细胞表面或细胞内的一种大分子物质 （通常是蛋白质），能特异地与配体结 合并导致细胞的生物反应。
膜受体
具有酶活性的受体
核受体
甾类激素受体 非甾类激素受体 孤儿受体
受体的基本结构：蛋白质，氨基酸序列
1. G蛋白耦联受体 －GPCR G protein-coupled receptor
G蛋白耦联受体（GPCR）的结构 7次跨膜，6个袢； 羧基、氨基内外放。
GPCR的作用方式
GPCRs play key roles in a large number of physiological and pathophysiological conditions. Pathways involving GPCRs are the targets of hundreds of therapeutically useful drugs, including antihistamines, neuroleptics, antidepressants, and antihypertensives.
三、受体功能调节在生物学中的应用
Up- and down- regulation of receptor
作为蛋白质，从基因水平一直到翻译后 修饰等，受体的功能调节都可以进行调节。
受体功能的调节异常可以致病； 通过调节受体功能可以治病。
受体异常：受体异常而导致的疾病称为受体病。 遗传性：基因突变使受体表达异常 如胰岛素受体缺陷—胰岛素抵抗
受体的激活剂（agonist）和 拮抗剂（antagonist）： An agonist is a chemical that binds to a receptor of a cell and triggers a response by the cell. An agonist often mimics the action of a naturally occurring substance. An agonist produces an action. An antagonist blocks an action of an agonist.
信不信由你！Believe or not!
Despite the complex regulatory features of GPCRs, about 40% of pharmaceuticals in the market today target this receptor class.
设计功能选择性的血管 紧张素受体拮抗剂
自身免疫性：产生刺激型或阻断型受体抗体
如抗nAchR抗体—重症肌无力 受体调节性改变：受体表达量和亲和力变化 如炎症时粘附分子表达的增加
Motivation: No details on P2X receptor architecture had been known at the atomic resolution level. Using comparative homology-based molecular modelling and threading, it was attempted to predict the three-dimensional structure of P2X receptors. This prediction could not be carried out, however, because important properties of the P2X family differ considerably from that of the potential template proteins. This paper reviews an alternative approach consisting of three research fields: bioinformatics, structural modelling, and a variety of the results of biological experiments.
TLRs ligands
Takeda K, et al 2003
生物信息学在研究中的贡献
模式识别受体：pattern recognition receptors，PRRs 专门识别病原体相关信号。
病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）
RTK的激活
Novel isoform of PTPN18.
蛋白酪氨酸的水解 （酶受体的失活）！
4. 本身具有酶活性的受体 －细胞膜上起受体作用的酶蛋白 －配体依赖性的蛋白激酶
Signal transduction Cascade
如胰岛素 (insulin) 受体
有参考文献
DNA
mRNA
氨基酸