肿瘤骨转移
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孙燕,等.肺癌骨转移诊疗专家共识[J]. 中华肺癌杂志,2014,2(17):57-72
治疗方法：
1.针对肿瘤细胞的化疗、 靶向治疗及内分泌治疗；
2. 局 部 放 疗 ： 是 肿 瘤 骨 转 移患者姑息性治疗的有效 方法，能有效缓解骨疼， 降低病理性骨折和脊髓压 迫的发生率。
5.止痛治疗：三阶梯镇痛
双磷酸盐使用时限
目前没有证据表明双磷酸盐有预防骨转移的作用，The 2017 ASCO guidelines on recommendinitiating bisphosphonate treatment only for patients with evidence of bone destruction due to bone metastases.
林叔陈,等.恶性肿瘤骨转移双膦酸盐使用时限的相关 研究进展[J].癌症进展，2015,13(1):2-9
Van Poznak CH, Von Roenn JH, Temin S. American society of clinical oncology clinical practice guideline update: recommendations on the role of bone- modifyingagents in metastatic breast cancer[J]. J Oncol Pract,2017, 7(2): 117-121
肿瘤-骨相关事件-SREs skeletal-related events
汇报人：欧阳浩亮 指导老师：刘金玉
目录
CONTENTS
01 定义与机制 02 与肿瘤预后的关系 03 治疗药物及方法比较 04 不同癌种SREs治疗
肿瘤骨转移
➢ 骨转移(bone metastasis)是恶性 肿瘤常见的并发症，多见于乳腺癌、 前列腺癌、肺癌和肾肿瘤（约占所 有骨转移3/4）。
以肺癌为例
① 大部分肺癌患者初诊时已是晚期，晚期肺癌中位生存时间 为1年左右。
② 晚期肺癌骨转移的发生率为30%-40%，肺癌骨转移后中 位生存时间仅6-10个月；
③ 46%肺癌骨转移患者会并发SREs，一旦骨转移患者出现 SREs, 生活质量将明显下降, 治疗费用显著增高, 并显著缩 短生存期，有研究显示肺癌BM合并SREs患者生存期可缩 短一半。
研究表明，为预防SREs持续使用双膦酸盐时间少于6个月的疗效并不明显，只 有使用6个月后才有显著疗效。
2017年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology， ASCO）专家组提出了建设性的意见：一旦启动骨修饰剂治疗，建议长期使用
，直至患者的 PS 评分显著下降为止，且发生 SRE并不是停用骨修饰剂的指征。
第三代双磷酸盐
伊班膦酸及唑来膦酸均是高效双膦酸类且耐受良好；均克服了口服双膦酸盐胃肠道反 应大的缺点。可以减轻癌性骨痛,推迟骨相关事件发生, 减少三阶梯止痛药的使用。
唑来膦酸是抗骨吸收作用最强、循证证据最多及适应症最广的药物，且研究证实, 对各 种实体肿瘤骨转移有效,而伊班膦酸无类似理论依据；
乳腺癌BM患者SREs2年累积发病率为68％，其次为前列腺癌2 年累积发病率为49％和非小细胞肺癌（NSCLC）（累计21个月） 发病率为（48％）。
Kommalapati A,Tella SH,Esquivel MA.Evaluation and management of skeletal disease in cancer care.Crit Rev Oncol Hematol.2017;DOI:10.1016/j.critrevonc. 2017.09.003
双膦酸盐
机制
双膦酸盐为内源性焦盐磷酸类似物，能与骨表面的羟磷石灰石紧密结合， 能从细胞水平和分子水平抑制破骨细胞介导的骨吸收。
细胞水平：抑制巨噬细胞分化为破骨细胞，抑制破骨细胞成熟，阻碍破 骨细胞在骨吸收部位的聚集，以及诱导破骨细胞的凋亡。
分子水平
不含N-BPs被破骨细胞摄入形成非水解 ATP 类似物，当ATP 类似 物累积到一定程度，可激活细胞凋亡途径。
Omae K,Tsujimoto Y,Honda M,et al.Comparative efficacy and safety of bone-modifying agents for the treatment of bone metastases in patients with advanced renal cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis.Oncotarget 2017;8:68890-68898.
研究证实，前列腺癌骨转移 患者成骨细胞和破骨细胞活 动都异常活跃，一般成骨细 胞占据主导地位。
李冬梅,等.前列腺癌骨转移机制及新型靶向治疗的最新 研究进展[J].现代肿瘤医学，2018,7(26ห้องสมุดไป่ตู้:1145-1149.
SREs与肿瘤预后
一项乳腺癌大型队列研究发 现，乳腺癌是否伴有骨转移 或SREs与预后密切相关，不 伴有骨转移患者的5年生存 率为76%，伴有骨转移患者 的5年生存率为8%，同时伴 有骨转移和 SREs 患者的5 年生存率仅有3%。
双膦酸盐的不良反应
急性期 反应
低钙/低 磷血症
肾功能 损害
下颌骨 坏死
发热、骨 痛、背痛、 疲乏、寒 战、关节 痛、肌痛 等
3~6个月 定期监测 血钙，补 钙和VD
唑来膦酸禁用于严重肾功 能不全CCr＜30 mL/min； 同时：输注时间必须超过 >15min
使用双膦酸盐前需要 进行口腔检查。（拔 牙、口腔外科手术、 感染等为诱发因素）
60
48
黑色素瘤
15-45
6
Giulia Battafarano,et al.Cellular and Molecular Mediators of Bone Metastatic Lesions[J].Int. J. Mol. Sci,2018,19(1709):1-12
骨相关事件
肿瘤细胞通过血行转移至骨组织，引起骨质破坏，导致骨疼、 病理性骨折、脊髓压迫和高钙血症等一系列症状及并发症称为骨相 关事件（skeletal-related events，SREs）。
N-BPs能抑制破骨细胞甲羟戊酸途径的限速酶（FPPS)，从而导致 下游的鸟苷酸蛋白异戊烯化过程受阻，进而引起破骨细胞的凋亡。
孟佳,等.双磷酸盐的作用机制和急性时相反应[J].中国骨质疏松杂志， 2016,9(22):1261-1266
N-BPs的潜在抗肿瘤作用
直接抗肿瘤作用 抑制肿瘤细胞的黏附、侵袭、增殖和诱导肿瘤细胞凋亡。
静滴 静滴
90mg
每3-4周一次， 输注时间>2h
4mg 每3-4周或12周一次， 输注时间>15min
$30.67 $53.64
每4周: $398.71
每4周：$697.37 每12周：$214.56
皮下 120mg
每4周
$1,995.48 每4周：$25,941.24
Van Poznak CH, Von Roenn JH, Temin S. American society of clinical oncology clinical practice guideline update: recommendations on the role of bonemodifyingagents in metastatic breast cancer[J]. J Oncol Pract,2017, 7(2): 117-121
YONG M, JENSEN A O, JACOBSEN J B, et al. Survival in breast cancer patients with bone metastases and skeletal-related events: a population-based cohort study in Denmark (1999-2007)[J]. Breast Cancer Res Treat, 2011, 129(2):495-503.
Cetin K,Christiansen CF,Jacobsen JB,et al.Bone metastasis, skeletal-related events, and mortality in lung cancer patients: a Danish population-based cohort study.Lung Cancer 2014;86:247-254.
实验结果发现，两组在预防SREs效果和不良反应方面，没有统计学差异。因此2017年ASCO 指南已经做出了跟新，唑来膦酸可以每3-4周或12周使用一次。
药物 帕米膦酸 唑来膦酸 狄诺塞麦
Estimated Prices for BMAs in the United States
途径 剂量
计划
单价
年花费
唑来膦酸原型经肾排泄，长期使用会致肾损伤，严重时致中毒性急性肾小管坏死，因 此30ml/min<CCr<60ml/min，应减量，而严重肾功能不全CCr<30ml/mim禁用唑 来膦酸。伊班膦酸钠对肾脏影响小，因此文献建议肾功能不全及老年患者使用伊班膦 酸钠。
利塞膦酸主要用于更年期骨质疏松症治疗。
双膦酸盐的用法用量
一项由美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）赞助，纳入了1882名既往未使 用过双膦酸盐骨转移患者的RCT（乳腺癌n=855,前列腺癌n=698,多发骨髓瘤n=278)，实验组每4 周静滴唑来膦酸4mg，对照组每12周一次，跟踪观察两年。
骨相关事件机制
Antonio Maurizi, Nadia Rucci.The Osteoclast in Bone Metastasis: Player and Target[J].Cancers 2018, 10, 218; doi:10.3390/ cancers10070218
肿瘤细胞通过释放多种生物 因子，引起骨质破坏。骨质 破坏后又会释放TGF-β等促 进肿瘤细胞生长，从而形成 骨质溶解的”恶性循环“。
李英华,王彦,李曼,陈骏,杨慧,孙萍,张阳. 唑来膦酸、伊班膦酸钠和帕米膦酸二钠治疗非 小细胞肺癌骨转移的疗效和安全性比较[J].医学与哲学(B),2012,33(03):23-25.
董贵一,等.伊班磷酸和唑来磷酸对骨肿瘤患者的疗效对比[J]. 中国肿瘤与临床康复，2017,27(4）：553-555
➢ 分类：
① 溶骨型：约占70%，最常见的骨 转移类型，常见于肺癌、乳腺癌。
② 成骨型：约占10%，常见于前列 腺癌。
③ 混合型：约占20%。
来源 骨转移发生率（%） 中位生存期（月）
骨髓瘤
70-95
20
乳腺癌
65-75
24
前列腺癌
65-75
12-53
肺癌
30-40
6 -7
肾癌
20-25
12
甲状腺癌
间接的抗肿瘤作用 如抑制血管的形成和免疫调节作用。
临床前研究发现，双膦酸盐（唑来膦酸）体外和体内与细胞毒 药物, 如紫杉醇、吉西他滨、阿霉素, 以及他莫昔芬、地塞米松 以及靶向药物、放射治疗等联合应用能发挥协同作用；
王千丹,等.双膦酸盐抗肿瘤机制最新的研究概况[J].中华临 床医师杂志,2016,23,(10):3646-3650
AMET
4. 双 膦 酸 盐 ： 肿 瘤 骨 转 移 患者基础药物，能预防和 降低SREs发生。
3.手术：骨折、即将骨折、 病 变 直 径 大 于 2.5cm 、 骨质破坏>50%、完全溶 骨、 负重疼痛。
朱绍光,等.肿瘤骨转移疼痛及骨相关事件的非手术治疗现状[J].福 建医药杂志,2018,1(40):135-138
双磷酸盐分类
01 氯屈膦酸钠、羟乙膦酸钠
02 帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠
03 唑来膦酸钠、伊班磷酸钠、利噻磷酸钠
抗骨吸 收作用 越来越 强
第三代双膦酸盐药理活性强、疗效肯定、不良反应少及使用方便，越 来越广泛的用于骨转移患者的治疗中。
李英华,王彦,李曼,陈骏,杨慧,孙萍,张阳. 唑来膦酸、伊班膦酸钠和帕米膦酸二钠治 疗非小细胞肺癌骨转移的疗效和安全性比较[J].医学与哲学(B),2012,33(03):23-25.
治疗方法：
1.针对肿瘤细胞的化疗、 靶向治疗及内分泌治疗；
2. 局 部 放 疗 ： 是 肿 瘤 骨 转 移患者姑息性治疗的有效 方法，能有效缓解骨疼， 降低病理性骨折和脊髓压 迫的发生率。
5.止痛治疗：三阶梯镇痛
双磷酸盐使用时限
目前没有证据表明双磷酸盐有预防骨转移的作用，The 2017 ASCO guidelines on recommendinitiating bisphosphonate treatment only for patients with evidence of bone destruction due to bone metastases.
林叔陈,等.恶性肿瘤骨转移双膦酸盐使用时限的相关 研究进展[J].癌症进展，2015,13(1):2-9
Van Poznak CH, Von Roenn JH, Temin S. American society of clinical oncology clinical practice guideline update: recommendations on the role of bone- modifyingagents in metastatic breast cancer[J]. J Oncol Pract,2017, 7(2): 117-121
肿瘤-骨相关事件-SREs skeletal-related events
汇报人：欧阳浩亮 指导老师：刘金玉
目录
CONTENTS
01 定义与机制 02 与肿瘤预后的关系 03 治疗药物及方法比较 04 不同癌种SREs治疗
肿瘤骨转移
➢ 骨转移(bone metastasis)是恶性 肿瘤常见的并发症，多见于乳腺癌、 前列腺癌、肺癌和肾肿瘤（约占所 有骨转移3/4）。
以肺癌为例
① 大部分肺癌患者初诊时已是晚期，晚期肺癌中位生存时间 为1年左右。
② 晚期肺癌骨转移的发生率为30%-40%，肺癌骨转移后中 位生存时间仅6-10个月；
③ 46%肺癌骨转移患者会并发SREs，一旦骨转移患者出现 SREs, 生活质量将明显下降, 治疗费用显著增高, 并显著缩 短生存期，有研究显示肺癌BM合并SREs患者生存期可缩 短一半。
研究表明，为预防SREs持续使用双膦酸盐时间少于6个月的疗效并不明显，只 有使用6个月后才有显著疗效。
2017年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology， ASCO）专家组提出了建设性的意见：一旦启动骨修饰剂治疗，建议长期使用
，直至患者的 PS 评分显著下降为止，且发生 SRE并不是停用骨修饰剂的指征。
第三代双磷酸盐
伊班膦酸及唑来膦酸均是高效双膦酸类且耐受良好；均克服了口服双膦酸盐胃肠道反 应大的缺点。可以减轻癌性骨痛,推迟骨相关事件发生, 减少三阶梯止痛药的使用。
唑来膦酸是抗骨吸收作用最强、循证证据最多及适应症最广的药物，且研究证实, 对各 种实体肿瘤骨转移有效,而伊班膦酸无类似理论依据；
乳腺癌BM患者SREs2年累积发病率为68％，其次为前列腺癌2 年累积发病率为49％和非小细胞肺癌（NSCLC）（累计21个月） 发病率为（48％）。
Kommalapati A,Tella SH,Esquivel MA.Evaluation and management of skeletal disease in cancer care.Crit Rev Oncol Hematol.2017;DOI:10.1016/j.critrevonc. 2017.09.003
双膦酸盐
机制
双膦酸盐为内源性焦盐磷酸类似物，能与骨表面的羟磷石灰石紧密结合， 能从细胞水平和分子水平抑制破骨细胞介导的骨吸收。
细胞水平：抑制巨噬细胞分化为破骨细胞，抑制破骨细胞成熟，阻碍破 骨细胞在骨吸收部位的聚集，以及诱导破骨细胞的凋亡。
分子水平
不含N-BPs被破骨细胞摄入形成非水解 ATP 类似物，当ATP 类似 物累积到一定程度，可激活细胞凋亡途径。
Omae K,Tsujimoto Y,Honda M,et al.Comparative efficacy and safety of bone-modifying agents for the treatment of bone metastases in patients with advanced renal cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis.Oncotarget 2017;8:68890-68898.
研究证实，前列腺癌骨转移 患者成骨细胞和破骨细胞活 动都异常活跃，一般成骨细 胞占据主导地位。
李冬梅,等.前列腺癌骨转移机制及新型靶向治疗的最新 研究进展[J].现代肿瘤医学，2018,7(26ห้องสมุดไป่ตู้:1145-1149.
SREs与肿瘤预后
一项乳腺癌大型队列研究发 现，乳腺癌是否伴有骨转移 或SREs与预后密切相关，不 伴有骨转移患者的5年生存 率为76%，伴有骨转移患者 的5年生存率为8%，同时伴 有骨转移和 SREs 患者的5 年生存率仅有3%。
双膦酸盐的不良反应
急性期 反应
低钙/低 磷血症
肾功能 损害
下颌骨 坏死
发热、骨 痛、背痛、 疲乏、寒 战、关节 痛、肌痛 等
3~6个月 定期监测 血钙，补 钙和VD
唑来膦酸禁用于严重肾功 能不全CCr＜30 mL/min； 同时：输注时间必须超过 >15min
使用双膦酸盐前需要 进行口腔检查。（拔 牙、口腔外科手术、 感染等为诱发因素）
60
48
黑色素瘤
15-45
6
Giulia Battafarano,et al.Cellular and Molecular Mediators of Bone Metastatic Lesions[J].Int. J. Mol. Sci,2018,19(1709):1-12
骨相关事件
肿瘤细胞通过血行转移至骨组织，引起骨质破坏，导致骨疼、 病理性骨折、脊髓压迫和高钙血症等一系列症状及并发症称为骨相 关事件（skeletal-related events，SREs）。
N-BPs能抑制破骨细胞甲羟戊酸途径的限速酶（FPPS)，从而导致 下游的鸟苷酸蛋白异戊烯化过程受阻，进而引起破骨细胞的凋亡。
孟佳,等.双磷酸盐的作用机制和急性时相反应[J].中国骨质疏松杂志， 2016,9(22):1261-1266
N-BPs的潜在抗肿瘤作用
直接抗肿瘤作用 抑制肿瘤细胞的黏附、侵袭、增殖和诱导肿瘤细胞凋亡。
静滴 静滴
90mg
每3-4周一次， 输注时间>2h
4mg 每3-4周或12周一次， 输注时间>15min
$30.67 $53.64
每4周: $398.71
每4周：$697.37 每12周：$214.56
皮下 120mg
每4周
$1,995.48 每4周：$25,941.24
Van Poznak CH, Von Roenn JH, Temin S. American society of clinical oncology clinical practice guideline update: recommendations on the role of bonemodifyingagents in metastatic breast cancer[J]. J Oncol Pract,2017, 7(2): 117-121
YONG M, JENSEN A O, JACOBSEN J B, et al. Survival in breast cancer patients with bone metastases and skeletal-related events: a population-based cohort study in Denmark (1999-2007)[J]. Breast Cancer Res Treat, 2011, 129(2):495-503.
Cetin K,Christiansen CF,Jacobsen JB,et al.Bone metastasis, skeletal-related events, and mortality in lung cancer patients: a Danish population-based cohort study.Lung Cancer 2014;86:247-254.
实验结果发现，两组在预防SREs效果和不良反应方面，没有统计学差异。因此2017年ASCO 指南已经做出了跟新，唑来膦酸可以每3-4周或12周使用一次。
药物 帕米膦酸 唑来膦酸 狄诺塞麦
Estimated Prices for BMAs in the United States
途径 剂量
计划
单价
年花费
唑来膦酸原型经肾排泄，长期使用会致肾损伤，严重时致中毒性急性肾小管坏死，因 此30ml/min<CCr<60ml/min，应减量，而严重肾功能不全CCr<30ml/mim禁用唑 来膦酸。伊班膦酸钠对肾脏影响小，因此文献建议肾功能不全及老年患者使用伊班膦 酸钠。
利塞膦酸主要用于更年期骨质疏松症治疗。
双膦酸盐的用法用量
一项由美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）赞助，纳入了1882名既往未使 用过双膦酸盐骨转移患者的RCT（乳腺癌n=855,前列腺癌n=698,多发骨髓瘤n=278)，实验组每4 周静滴唑来膦酸4mg，对照组每12周一次，跟踪观察两年。
骨相关事件机制
Antonio Maurizi, Nadia Rucci.The Osteoclast in Bone Metastasis: Player and Target[J].Cancers 2018, 10, 218; doi:10.3390/ cancers10070218
肿瘤细胞通过释放多种生物 因子，引起骨质破坏。骨质 破坏后又会释放TGF-β等促 进肿瘤细胞生长，从而形成 骨质溶解的”恶性循环“。
李英华,王彦,李曼,陈骏,杨慧,孙萍,张阳. 唑来膦酸、伊班膦酸钠和帕米膦酸二钠治疗非 小细胞肺癌骨转移的疗效和安全性比较[J].医学与哲学(B),2012,33(03):23-25.
董贵一,等.伊班磷酸和唑来磷酸对骨肿瘤患者的疗效对比[J]. 中国肿瘤与临床康复，2017,27(4）：553-555
➢ 分类：
① 溶骨型：约占70%，最常见的骨 转移类型，常见于肺癌、乳腺癌。
② 成骨型：约占10%，常见于前列 腺癌。
③ 混合型：约占20%。
来源 骨转移发生率（%） 中位生存期（月）
骨髓瘤
70-95
20
乳腺癌
65-75
24
前列腺癌
65-75
12-53
肺癌
30-40
6 -7
肾癌
20-25
12
甲状腺癌
间接的抗肿瘤作用 如抑制血管的形成和免疫调节作用。
临床前研究发现，双膦酸盐（唑来膦酸）体外和体内与细胞毒 药物, 如紫杉醇、吉西他滨、阿霉素, 以及他莫昔芬、地塞米松 以及靶向药物、放射治疗等联合应用能发挥协同作用；
王千丹,等.双膦酸盐抗肿瘤机制最新的研究概况[J].中华临 床医师杂志,2016,23,(10):3646-3650
AMET
4. 双 膦 酸 盐 ： 肿 瘤 骨 转 移 患者基础药物，能预防和 降低SREs发生。
3.手术：骨折、即将骨折、 病 变 直 径 大 于 2.5cm 、 骨质破坏>50%、完全溶 骨、 负重疼痛。
朱绍光,等.肿瘤骨转移疼痛及骨相关事件的非手术治疗现状[J].福 建医药杂志,2018,1(40):135-138
双磷酸盐分类
01 氯屈膦酸钠、羟乙膦酸钠
02 帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠
03 唑来膦酸钠、伊班磷酸钠、利噻磷酸钠
抗骨吸 收作用 越来越 强
第三代双膦酸盐药理活性强、疗效肯定、不良反应少及使用方便，越 来越广泛的用于骨转移患者的治疗中。
李英华,王彦,李曼,陈骏,杨慧,孙萍,张阳. 唑来膦酸、伊班膦酸钠和帕米膦酸二钠治 疗非小细胞肺癌骨转移的疗效和安全性比较[J].医学与哲学(B),2012,33(03):23-25.