方药设计讲义毒理研究210-25
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中药复方药理毒理研发思路课件
•
中药新剂型药理毒理研发思路与问题
研究思路
• 剂型的考虑
中药新剂型药理毒理研发思路与问题
研究思路
• 制剂本身特点
主要成分的理化性质 稳定性 • 制剂处方 工艺、质量、辅料
中药新剂型药理毒理研发思路与问题
研究思路
•质量保证？ - 安全 危险性增加? - 疗效 靶向目标?
中药新剂型药理毒理研发思路与问题
• 基本方加味组成 - 古方 - 名方 - 经验方 • 现代新方
中药复方制剂的药理毒理研究思路与问题
概述
中药/化药组方原则 发挥中药的特长
取长补短 • 中药针对化药疗效的不足 • 中药针对化药的毒性
中药复方制剂的药理毒理研究思路与问题
概述
•
不同作用环节
抗糖尿病:消渴丸
中药 + 优降糖
- 针对气阴两虚
中药复方制剂的药理毒理研究思路与问题
概述
组方研发目标
非临床概述
• 增强疗效
• 降低毒性
• 提高顺应性
中药复方制剂的药理毒理研究思路与问题
概述
• •
•
组方研发目标 临床需要多种药物的联合使用，如抗 结核、抗艾滋病、抗高血压… 某些药物产生了耐药性，疗效降低 或抗菌谱变窄，加入某种药可恢复 药物敏感性 临床常规治疗会发生由其中某单药引 起的不良反应
•
设计要点
改变给药剂型，途径不变
速、缓、控剂型：与原制剂比较单/多次剂量PK
• 改变给药途径，涉及剂型改变
可能改变药物特征（吸收/分布/代谢/排泄）
-
吸收过程的改变？
吸收物质的变化？
-
吸收剂量的变化？
与原给药途径的剂型比较单/多剂量血药经时变 化提供靶器官或组织药物浓度的动力学试验
中药新剂型药理毒理研发思路与问题
研究思路
• 剂型的考虑
中药新剂型药理毒理研发思路与问题
研究思路
• 制剂本身特点
主要成分的理化性质 稳定性 • 制剂处方 工艺、质量、辅料
中药新剂型药理毒理研发思路与问题
研究思路
•质量保证？ - 安全 危险性增加? - 疗效 靶向目标?
中药新剂型药理毒理研发思路与问题
• 基本方加味组成 - 古方 - 名方 - 经验方 • 现代新方
中药复方制剂的药理毒理研究思路与问题
概述
中药/化药组方原则 发挥中药的特长
取长补短 • 中药针对化药疗效的不足 • 中药针对化药的毒性
中药复方制剂的药理毒理研究思路与问题
概述
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不同作用环节
抗糖尿病:消渴丸
中药 + 优降糖
- 针对气阴两虚
中药复方制剂的药理毒理研究思路与问题
概述
组方研发目标
非临床概述
• 增强疗效
• 降低毒性
• 提高顺应性
中药复方制剂的药理毒理研究思路与问题
概述
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组方研发目标 临床需要多种药物的联合使用，如抗 结核、抗艾滋病、抗高血压… 某些药物产生了耐药性，疗效降低 或抗菌谱变窄，加入某种药可恢复 药物敏感性 临床常规治疗会发生由其中某单药引 起的不良反应
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设计要点
改变给药剂型，途径不变
速、缓、控剂型：与原制剂比较单/多次剂量PK
• 改变给药途径，涉及剂型改变
可能改变药物特征（吸收/分布/代谢/排泄）
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吸收过程的改变？
吸收物质的变化？
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吸收剂量的变化？
与原给药途径的剂型比较单/多剂量血药经时变 化提供靶器官或组织药物浓度的动力学试验
方剂中药物量_效_毒关系的研究
·85 ·
© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved.
第 15 卷第 5 期 2009 年 5 月
中国实验方剂学杂志 Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae
[ Key words fect ; toxicity side effect
方剂是由药物组成的 ,方剂的功效和安全性与 方中所用药物 ,及其药物的用量 、炮制 、用法等关系 至为密切 ,其中药物的用量 ,是一切药性 、药效的基 础[1] 。
[ 摘要 ] 方剂中药物的剂量与方剂效用 、毒性关系密切 。方剂药物的总量 、主药用量 、药物间的用量比例变化 ,不仅可改 变方剂药力的大小 ,而且能改变方剂的功用主治 。方剂中药物用量恰当 ,可“化毒为药”;而用量不当 ,则“变药为毒”。为使方 剂毒性最小化而疗效最大化 ,应加强中药 ,特别是方剂量效曲线关系以及量毒关系的研究 、开展中药中毒谱研究和中药复方安 全性评价研究 、注重对临床报道的收集 、分析 。
[ 关键词 ] 方剂 ;中药 ;剂量 ;功效 ;毒副反应 [ 中图分类号 ] R28515 [ 文献标识码 ] A [ 文章编号 ] 100529903 (2009) 0520084204
Relationship Among Dosage , Effect and Toxicity of the Ingredients in a Chinese Herbal Formula
Vol. 15 ,No. 5 May ,2009
的加减 。 11111 增减方中主药用量以改变药力 众所周知 , 方剂的效用是由方中主要药味的功效体现的 。因 此 ,增加或减少方中主要药物的用量 ,则可改变全方 药效的强弱 。如四逆汤与通脉四逆汤 ,两方均由附 子 、干姜 、炙甘草 3 味组成 ,其君药均为附子 ,臣药均 为干姜 。但前方姜 、附用量较小 ,具有回阳救逆的功 用 ,主治阳微阴盛而致之四肢厥逆 ,恶寒蜷卧 ,下利 清谷 ,脉微细或沉迟细弱的证侯 ;后者姜 、附用量增 大 ,其温里回阳之功加强 ,能够回阳通脉 ,主治阴寒 极盛格阳于外而致之四肢厥逆 ,身反不恶寒 ,其人面 色赤 ,下利清谷 ,脉微欲绝的证侯 。又如主治温病气 血两燔证的清瘟败毒饮 ,方中生石膏 、生地 、犀角 、黄 连 4 味主药 ,均设置大 、中 、小 3 种规格的剂量 ,意在 根据热毒轻重选用不同的用量 。再如清胃散原方 中 ,君药黄连用量一般情况下为六分 ,而在夏月酷暑 之际 ,创方者考虑到季节因素 ,则别出心裁地将其用 量“倍之”,以加强清胃泄火的功效 。 11112 调整方中药物配比以改变药力 增加方剂 中某种或某一类药物用量 ,则相应功效加强 ,反之则 功效减弱 。换言之 ,在一定程度上 ,药力大小取决于 药物用量比例的变化 。如《先醒斋医学广笔记》记 载 :一产妇产后 5 日 “, 泄不止 ,手足冷 ,发喘 ,床亦动 摇 ,神飞扬不守”,一医投以人参五钱 ,附子五钱 ,疗 之如故 ;加参附又不效 。后改变参 、附配比 ,加参至 三两 ,而附子减为三钱 ,竟“一剂霍然起 。”再如仲景 桂枝麻黄各半汤 、桂枝二麻黄一汤 。两方均由桂枝 汤配合麻黄汤组成 ,但方中药物用量比例不同 ,其功 效强弱不一 。桂枝麻黄各半汤取发汗力较弱的桂枝 汤与发汗力峻猛的麻黄汤原方剂量的三分之一 ,其 桂枝 、麻黄的用量是 5∶3 ,意在缓行 ,适应于风寒留 恋在表 ,日久不解之表郁轻证 。而桂枝二麻黄一汤 , 方中“桂枝二”用量是原桂枝汤量的约五分之二 “, 麻 黄一”用量是原麻黄汤量的近五分之一 ,两方所占份 额大致形成 2 :1 的比例 ,其桂枝 、麻黄的用量是 5∶2 。 因发汗药物剂量更小 ,故发汗力更微 ,因此适应更加 轻微的表证 。 11113 增减日服总量以改变药力 虽不改变方剂 中药物用量 ,而仅仅调整服药次数或成药的服用量 , 亦可使一日总剂量变化 ,从而改变药力 。吴鞠通曾 用《灵枢》半夏汤治一产后不寐的病人 “, 先用一两不 应 ,次服二两得熟寐 ;又减至一两又仍不寐 ,又加至
© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved.
第 15 卷第 5 期 2009 年 5 月
中国实验方剂学杂志 Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae
[ Key words fect ; toxicity side effect
方剂是由药物组成的 ,方剂的功效和安全性与 方中所用药物 ,及其药物的用量 、炮制 、用法等关系 至为密切 ,其中药物的用量 ,是一切药性 、药效的基 础[1] 。
[ 摘要 ] 方剂中药物的剂量与方剂效用 、毒性关系密切 。方剂药物的总量 、主药用量 、药物间的用量比例变化 ,不仅可改 变方剂药力的大小 ,而且能改变方剂的功用主治 。方剂中药物用量恰当 ,可“化毒为药”;而用量不当 ,则“变药为毒”。为使方 剂毒性最小化而疗效最大化 ,应加强中药 ,特别是方剂量效曲线关系以及量毒关系的研究 、开展中药中毒谱研究和中药复方安 全性评价研究 、注重对临床报道的收集 、分析 。
[ 关键词 ] 方剂 ;中药 ;剂量 ;功效 ;毒副反应 [ 中图分类号 ] R28515 [ 文献标识码 ] A [ 文章编号 ] 100529903 (2009) 0520084204
Relationship Among Dosage , Effect and Toxicity of the Ingredients in a Chinese Herbal Formula
Vol. 15 ,No. 5 May ,2009
的加减 。 11111 增减方中主药用量以改变药力 众所周知 , 方剂的效用是由方中主要药味的功效体现的 。因 此 ,增加或减少方中主要药物的用量 ,则可改变全方 药效的强弱 。如四逆汤与通脉四逆汤 ,两方均由附 子 、干姜 、炙甘草 3 味组成 ,其君药均为附子 ,臣药均 为干姜 。但前方姜 、附用量较小 ,具有回阳救逆的功 用 ,主治阳微阴盛而致之四肢厥逆 ,恶寒蜷卧 ,下利 清谷 ,脉微细或沉迟细弱的证侯 ;后者姜 、附用量增 大 ,其温里回阳之功加强 ,能够回阳通脉 ,主治阴寒 极盛格阳于外而致之四肢厥逆 ,身反不恶寒 ,其人面 色赤 ,下利清谷 ,脉微欲绝的证侯 。又如主治温病气 血两燔证的清瘟败毒饮 ,方中生石膏 、生地 、犀角 、黄 连 4 味主药 ,均设置大 、中 、小 3 种规格的剂量 ,意在 根据热毒轻重选用不同的用量 。再如清胃散原方 中 ,君药黄连用量一般情况下为六分 ,而在夏月酷暑 之际 ,创方者考虑到季节因素 ,则别出心裁地将其用 量“倍之”,以加强清胃泄火的功效 。 11112 调整方中药物配比以改变药力 增加方剂 中某种或某一类药物用量 ,则相应功效加强 ,反之则 功效减弱 。换言之 ,在一定程度上 ,药力大小取决于 药物用量比例的变化 。如《先醒斋医学广笔记》记 载 :一产妇产后 5 日 “, 泄不止 ,手足冷 ,发喘 ,床亦动 摇 ,神飞扬不守”,一医投以人参五钱 ,附子五钱 ,疗 之如故 ;加参附又不效 。后改变参 、附配比 ,加参至 三两 ,而附子减为三钱 ,竟“一剂霍然起 。”再如仲景 桂枝麻黄各半汤 、桂枝二麻黄一汤 。两方均由桂枝 汤配合麻黄汤组成 ,但方中药物用量比例不同 ,其功 效强弱不一 。桂枝麻黄各半汤取发汗力较弱的桂枝 汤与发汗力峻猛的麻黄汤原方剂量的三分之一 ,其 桂枝 、麻黄的用量是 5∶3 ,意在缓行 ,适应于风寒留 恋在表 ,日久不解之表郁轻证 。而桂枝二麻黄一汤 , 方中“桂枝二”用量是原桂枝汤量的约五分之二 “, 麻 黄一”用量是原麻黄汤量的近五分之一 ,两方所占份 额大致形成 2 :1 的比例 ,其桂枝 、麻黄的用量是 5∶2 。 因发汗药物剂量更小 ,故发汗力更微 ,因此适应更加 轻微的表证 。 11113 增减日服总量以改变药力 虽不改变方剂 中药物用量 ,而仅仅调整服药次数或成药的服用量 , 亦可使一日总剂量变化 ,从而改变药力 。吴鞠通曾 用《灵枢》半夏汤治一产后不寐的病人 “, 先用一两不 应 ,次服二两得熟寐 ;又减至一两又仍不寐 ,又加至
中药药理与毒理讲义
中药药理与毒理讲义考点一中药药性现代认识（一）中药四气中药四气与中枢神经系统、自主神经系统、内分泌系统、能量代谢的关系：寒凉药抑制；温热药兴奋。
（二）中药五味1.辛味：含挥发油。
2.甘味：含糖类、氨基酸、蛋白质、苷类等。
3.酸味：含有机酸类。
4.苦味：含生物碱和苷类。
5.咸味：含无机盐类。
（三）中药药理特点1.中药药理作用与功效的一致性与差异性2.中药药理作用的多样性3.中药药理作用的双向性4.中药量效关系的复杂性考点二各类中药药理作用（一）解表药1.发汗：麻黄、桂枝、生姜。
2.解热：辛凉解表药＞辛温解表药，柴胡最强。
3.抗炎4.镇痛5.抗病原微生物6.调节免疫（二）清热药1.抗病原体2.解热3.抗炎4.抗毒素：金银花、蒲公英、穿心莲、黄连、黄芩5.抗肿瘤6.调节免疫（三）泻下药1.泻下（1）刺激性泻下：大黄、番泻叶、芦荟、牵牛子、巴豆；（2）容积性泻下：芒硝；（3）滑润性泻下：火麻仁、郁李仁。
2.利尿3.抗病原体4.抗炎（四）祛风湿药1.抗炎2.镇痛3.调节免疫功能大部分抑制，刺五加促进。
（五）利水渗湿药1.利尿2.抗病原微生物3.利胆、保肝：茵陈、半边莲、金钱草4.调节免疫功能5.抗肿瘤：茯苓、茵陈（六）温里药1.强心：肉桂促进交感神经末梢释放NA2.抗心律失常：一般加快心率，吴茱萸减慢心率3.扩张血管、改善循环、抗休克4.促进胃肠运动5.促消化、抗溃疡6.利胆、止吐7.镇静、镇痛、麻醉、祛寒、抗炎（七）理气药1.调节胃肠运动兴奋：枳实、枳壳、木香、大腹皮抑制：青皮、枳实、枳壳2.调节消化液分泌3.利胆4.松弛支气管平滑肌5.调节子宫平滑肌兴奋抑制（八）活血化瘀药1.改善血液流变学2.抗血栓3.改善微循环4.改善血流动力学（九）化痰止咳平喘药1.祛痰多与所含皂苷类成分有关、杜鹃素例外。
2.镇咳半夏、苦杏仁镇咳作用部位在中枢神经系统。
3.平喘洋金花：阻断支气管M受体。
（十）补虚药1.影响免疫功能2.改善内分泌功能3.增强学习记忆功能4.调节糖代谢：黄芪双向调节5.对心血管系统的影响6.促进造血功能：补血药、补气药、补阴药7.调节胃肠运动功能8.延缓衰老考点三中药不良反应副作用、毒性反应、变态反应、后遗效应、特异质反应、依赖性。
研究生中药药理学课件中药毒理学
不良反应
1、副作用：麻黄碱 2、毒性反应：急性毒性、长期毒性 3、过敏反应：鱼腥草注射液、清开灵注射液 4、后遗效应 5、特异质反应：蚕豆病 6、特殊毒性
依赖性：身体依赖和精神依赖兼具。 三致：致畸、致癌、致突变
中药不良反应产生的原因
1、有毒成分 马钱子：番木鳖碱（士的宁） 附子：乌头碱 洋金花：莨菪碱
• 以前没得到重视，应该按规范的要求对药物 进行三致实验的筛查。如槟榔。
• 另外，动物与人存在生物学差异，动物实验 结果不能完全说明问题，故新药的研发必须 要经过临床药理学的观察（含疗效和毒性）， 才能有全面的了解。
No Image
反应停 (沙利度胺) Institute of Clinical Pharmacology
7、疗程过长：
朱砂、雄黄使用时间过长引起蓄积中毒可 损害肝肾功能
8、个体差异、中西药物合用（甘草、阿司匹 林）
注射剂等。
最高的发生不良反应的剂型
收录162例不良反应，有132例是注射剂。
毒性反应
急性毒性
主要考察对心血管系统、呼吸系统、神 经系统的影响。
对中枢神经系统：马钱子、乌头、雪上
一枝蒿（毛茛科乌头属短柄乌头）
中药没有进行系统的研究和实验。 将有毒中药依据毒力强弱进行合理分级，仍有 困难。
我国对有毒中药的概念尚无统一规定，有 毒中药的概念不明确已严重影响了中药的现 代化，时代的发展迫切要求其概念规范化、 标准化、统一化以及其范围的明确。因此， 明确有毒中药的定义已迫在眉睫，将有毒中 药的概念明确化不仅是中医药发展的必然要 求，也是中医药被全世界接受所必须的。
），59-62发生10000余例
24 "Claude Bernard (1813-1878"
中药毒理学PPT课件
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二、对中药安全性的认识
1、药物与毒物只是剂量上的差别
2、中药与化学药物相比，相对安全、低毒 是客观事实
3、解决方法
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31
很多中药，无论“有毒”或“无毒”，它的治疗 效能与毒副作用，既是相对的，又是密切相关的， 在一定条件下又可以相互转化。有些无毒的药物， 因过量或不合理应用，即可毒害人体，转化为 “有毒”之物。如：甘草无毒，《本经》列为上 品，若蜜炙后常量服用，可收补中益气之功；若 恃其无毒而大量久服，即可出现毒副反应，使服 用者脘腹痞满或水肿。反之，有些有毒或大毒的 药物，只要适量合理应用，则能化毒为利，疗沉 疴、去痼疾而不毒害人体，转化为“无毒”之药。 如： 巴豆有大毒，《本经》亦列为下品，但在合 理应用下，亦可收既不毒害人体，又能消积导滞 通肠之效。
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8
药理作用
• １. 对中枢神经系统的作用 马钱子所含 的士的宁对整个中枢神经系统都有兴奋作 用, 首先兴奋脊髓的反射机能, 其次兴奋延 髓的呼吸中枢及血管运动中枢, 并能提高大 脑皮层感觉中枢的机能。特别是对脊髓有 高度选择性
• ２. 镇痛作用 马钱子碱有显著的镇痛作
用．
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３. 对消化系统的影响 病人肠瘘管直 接测验证明, 士的宁对人体胃肠平滑肌 没有兴奋作用, 但因其具有强烈苦味, 可刺激味觉感受器反射性的增加胃液 分泌, 故可促进消化机能及增进食 欲．动物（羊）实验还表明: 适量马钱 子粉内服, 可兴奋瘤胃, 能治疗前胃弛 缓；而用量过大反会抑制瘤胃蠕动, 使 前胃弛缓加重。
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• ５. 对病原微生物的作用 马钱 子水煎剂（１:２）在试管内对许 兰黄癣菌、奥杜盎小芽孢癣菌等皮 肤真菌有不同程度的抑制作用。
方药实验设计-方药药理篇
1、何为方药药理研究？试述其研究内容及其特点，研究目的方药药理研究属于实验科学范畴，指以实验为基础，按一定的方案，用相关的实验方法或模型进行实验，得到实验结果，以说明某一方药(中药\方剂)的作用特点或作用规律。
研究内容包括药理学研究、毒理学研究和临床药理学研究。
特点：①以中医药理论为指导原则；②以方药为研究对象；③以证为基础研究方药药效学；④以现代药理学方法研究方药。
研究目的意义：①预测开发前景；②提供科学实验依据；③验证疗效、确保安全；④促进产品国际化。
2、实验药理学研究内容和特点是什么？药理学实验常用方法有哪些？实验药理学解决药理学问题的实验技术，阐明药理学原理的实验方法和药理学实验中的共性问题。
特点：①药理学与生命科学的各个学科在共同发展的实践过程中，实现了相互促进、共同发展的现代科学研究新模式；②药理学实验研究是应用其他各个学科的技术和方法，来解决药理学问题。
药理学实验采用方法种类繁多，涉及学科广泛：①物理学方法；②化学方法；③数学方法；④实验动物学方法；⑤细胞生物学和分子生物学方法；⑥基础医学和临床医学方法。
3、药理学实验设计首先要的三个基本原则是什么?随机方法、对照类型有哪些？如何理解其含义。
三个基本原则：随机原则；重复原则；对照原则。
随机的方法有：①原始抽签法；②投硬币法；③随机数字表法；④随机数字法。
将随机原则应用于药理学实验设计和实验过程中，以求最大限度地降低各种客观因素产生的影响。
对照类型有：①自身对照；②组间对照。
设立对照是为了准确表现出特定因素产生的作用，排除各种无关因素可能产生的影响。
设立对照应符合齐同可比的原则。
4、重复具有哪两方面含义，实验例数如何确定？在实验中要求一定的重复数的意义？重复是保证实验结果可靠的重要措施之一。
重复具有两方面含义：①重现性；②重复数。
确定实验的重复数首要考虑的是获得可靠的结论，其次是使用最少例数，即最大效果和最小成本。
确定药理实验的重复数（例数）主要有两种方法：①经验估计法：即在已有资料和经验的基础上，根据实验的类型和特点，估计实验所需要的重复数，在应用估计法确定实验的重复数时，需要留有一定的余地，以保证实验的成功。
医学基础中药毒理学的教学设计
研究热点：中药毒理学的研究热点包括中药毒性成分、中药毒性作用机制、中药毒性评价方法 等。
发展趋势：中药毒理学的发展趋势是更加注重中药毒性成分的研究，更加注重中药毒性作用机 制的研究，更加注重中药毒性评价方法的研究。
挑战：中药毒理学的挑战包括中药毒性成分的复杂性、中药毒性作用机制的多样性、中药毒性 评价方法的局限性等。
中药毒理学的应 用：临床用药的 安全性评估
中药毒理学的未 来：研究方向和 趋势
中药毒理学的毒理机制
药物毒性的来源：药物本身的 毒性、药物的代谢产物、药物 的相互作用
药物毒性的影响因素：药物剂 量、用药时间、个体差异
药物毒性的表现：急性毒性、 慢性毒性、特殊毒性
药物毒性的预防和治疗：避免 药物滥用、合理用药、及时治 疗中毒症状
中药毒理学的概念与意义
中药毒理学：研究药物毒 性和药效关系的科学
概念：研究药物毒性、药 效、剂量、作用机制等方
面的科学
意义：为临床用药提供科 学依据，保障患者用药安
全
教学内容：包括中药毒性、 药效、剂量、作用机制等
方面的知识
中药毒理学的历史与发展
中药毒理学的起 源：古代医学典 籍中的记载
中药毒理学的发 展：现代科学研 究的进展
结合实际病例， 讲解中药毒理学 的基本理论和知 识
通过案例分析， 提高学生对中药 毒理学的兴趣和 认识
小组讨论法
目的：提高学生参与度，促进团队合作 步骤：分组、讨论、汇报、点评 优点：增强学生自主学习能力，提高问题解决能力 注意事项：合理分组，确保每个学生都能参与讨论
实验教学法
实验目的：通过实际操作，加深学生对中药毒理学的理解和掌握
《药理学》：阐 述药物的作用机 制和药理效应
发展趋势：中药毒理学的发展趋势是更加注重中药毒性成分的研究，更加注重中药毒性作用机 制的研究，更加注重中药毒性评价方法的研究。
挑战：中药毒理学的挑战包括中药毒性成分的复杂性、中药毒性作用机制的多样性、中药毒性 评价方法的局限性等。
中药毒理学的应 用：临床用药的 安全性评估
中药毒理学的未 来：研究方向和 趋势
中药毒理学的毒理机制
药物毒性的来源：药物本身的 毒性、药物的代谢产物、药物 的相互作用
药物毒性的影响因素：药物剂 量、用药时间、个体差异
药物毒性的表现：急性毒性、 慢性毒性、特殊毒性
药物毒性的预防和治疗：避免 药物滥用、合理用药、及时治 疗中毒症状
中药毒理学的概念与意义
中药毒理学：研究药物毒 性和药效关系的科学
概念：研究药物毒性、药 效、剂量、作用机制等方
面的科学
意义：为临床用药提供科 学依据，保障患者用药安
全
教学内容：包括中药毒性、 药效、剂量、作用机制等
方面的知识
中药毒理学的历史与发展
中药毒理学的起 源：古代医学典 籍中的记载
中药毒理学的发 展：现代科学研 究的进展
结合实际病例， 讲解中药毒理学 的基本理论和知 识
通过案例分析， 提高学生对中药 毒理学的兴趣和 认识
小组讨论法
目的：提高学生参与度，促进团队合作 步骤：分组、讨论、汇报、点评 优点：增强学生自主学习能力，提高问题解决能力 注意事项：合理分组，确保每个学生都能参与讨论
实验教学法
实验目的：通过实际操作，加深学生对中药毒理学的理解和掌握
《药理学》：阐 述药物的作用机 制和药理效应
中药毒理学教案教学设计
案例分析：考察学生对中药毒 理学在实际应用中的理解和运 用
课堂讨论：鼓励学生积极参与 讨论，提高沟通和团队协作能 力
教学反馈：通过问卷调查、访 谈等方式收集学生对教学的意 见和建议，以便改进教学效果
理论知识掌握程度 实验操作技能掌握程度 课堂参与度
课后作业完成情况 学生反馈与建议 教师自我反思与改进
实验材料：中药样品、实验动物、 试剂等
实验步骤：样品制备、剂量选择、 给药方式、观察指标等
实验结果分析：数据处理、结果解 释、实验结论等
实验技能：实验操作技能、数据分 析技能、结果解释技能等
实验安全：实验操作安全、药品安 全、废弃物处理等
中药毒理学的 基本概念和原
理
中药毒理学的 研究方法和技
术
中药毒理学的 实际应用案例
了解中药毒理学的定义和 研究范围
掌握中药毒理学的基本原 理和机制
熟悉中药毒理学的研究方 法和技术
掌握中药毒理学的基本概 念和术语
掌握中药毒理学的基本概念和 原理
熟悉中药毒理学的实验方法和 技术
学会设计和实施中药毒理学的 实验
提高分析和解决问题的能力， 培养创新意识
掌握中药毒理学的基本方法 和技术
中药毒理学的 发展趋势和挑
战
案例一：马兜铃酸肾病 案例二：何首乌肝损伤 案例三：雷公藤皮肤毒性 案例四：银杏叶脑病
理论教学：讲解 中药毒理学的基 本概念、原理和 知识
实践教学：通过 实验、案例分析 等方式，让学生 深入了解中药毒 理学的应用
结合实际：将中 药毒理学的理论 知识与实际应用 相结合，提高学 生的实践能力和 创新能力
境保护
学生参与：鼓励学生 积极参与课堂讨论和
提问
角色扮演：让学生扮 演医生和患者，提高 学生的沟通能力和临
毒理学 ppt课件
有阈: 系统毒性、致畸→安全限值 无阈: 致癌、致突变→实际安全剂量(VSD)
ppt课件
26
毒性参数和安全限值的剂量轴
低
高
──┼───┼─┼─┼─────┼─┼─┼───┼──┼─┼──┼→
安全限值 NOAEL 阈 LOAEL NOAEL 阈 LOAEL MTD MLD LD50 LD100
或VSD └────┘
毒理学
ppt课件
1
毒理学（toxicology）
从生物医学角度研究化学物质对生物机体的损 害作用及其机制的科学。
任何一种化学物在一定条件下都可能是对机体 产生任有害作用。
药物毒理学·卫生毒理学 研究范围：
化学物质→物理因素、物理因素等
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2
精品资料
• 你怎么称呼老师？ • 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你
○已知人致癌物都对某种实验动物具有致癌性。 实验动物致癌物是否都对人有致癌性，还不清 楚，但此已作为动物致癌试验的基础。
○一般认为，如果某一化学物对几个物种实验动 物的毒性是相同的，则人的反应也可能是相似 的。
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35
高剂量暴露
实验动物必须暴露于高剂量，这是发 现对人潜在危害的必需的和可靠的方法。 毒性试验的设计并不是为了证明化学品 的安全性，而是为了表征化学品可能产 生的毒作用。
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5
外源化学物(xenobiotics)是在人 类生活的外界环境中存在、可能 与机体接触并进入机体，在体内 呈现一定的生物学作用的一些化 学物质。内源化学物，是指机体 内原已存在的和代谢过程中所形 成的产物或中间产物。
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6
卫生毒理学(Health Toxicology) 与共卫生工作有直接联系的各个 毒理学分支的基础和总称。包括 环境毒理学、工业毒理学、食品 毒理学、农药毒理学、放射毒理 学等。
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26
毒性参数和安全限值的剂量轴
低
高
──┼───┼─┼─┼─────┼─┼─┼───┼──┼─┼──┼→
安全限值 NOAEL 阈 LOAEL NOAEL 阈 LOAEL MTD MLD LD50 LD100
或VSD └────┘
毒理学
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1
毒理学（toxicology）
从生物医学角度研究化学物质对生物机体的损 害作用及其机制的科学。
任何一种化学物在一定条件下都可能是对机体 产生任有害作用。
药物毒理学·卫生毒理学 研究范围：
化学物质→物理因素、物理因素等
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2
精品资料
• 你怎么称呼老师？ • 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你
○已知人致癌物都对某种实验动物具有致癌性。 实验动物致癌物是否都对人有致癌性，还不清 楚，但此已作为动物致癌试验的基础。
○一般认为，如果某一化学物对几个物种实验动 物的毒性是相同的，则人的反应也可能是相似 的。
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35
高剂量暴露
实验动物必须暴露于高剂量，这是发 现对人潜在危害的必需的和可靠的方法。 毒性试验的设计并不是为了证明化学品 的安全性，而是为了表征化学品可能产 生的毒作用。
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5
外源化学物(xenobiotics)是在人 类生活的外界环境中存在、可能 与机体接触并进入机体，在体内 呈现一定的生物学作用的一些化 学物质。内源化学物，是指机体 内原已存在的和代谢过程中所形 成的产物或中间产物。
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6
卫生毒理学(Health Toxicology) 与共卫生工作有直接联系的各个 毒理学分支的基础和总称。包括 环境毒理学、工业毒理学、食品 毒理学、农药毒理学、放射毒理 学等。
毒理学【范本模板】
药物毒理学第一章药物毒理学的基本原理一、概念：1.药物毒理学:是研究药物在一定条件下对生物体的损害作用,并对药物毒性作用进行定性，定量评价以及对靶器官毒性作用机制进行研究的一门科学.2.剂量：一般指给予机体或与机体接触的量，并以每单位体重给予药物的重量来表示3.正常值:为了确定药物损害作用和无损害作用，需要一个“正常”值作为比较.通常选定一群按照母犬认识水平可以认为是“健康”或“正常"的个体进行某项观察指标测定，并以平均标准差作为正常值的范围。
4.对照:对照是除了实验的伊苏（如用药剂量的不同等）以外,对照组的一切条件应与用药组完全一致，具有齐同可比性.5.毒物：指在一定条件下,一较小的剂量给予时可与机体相互作用，引起机体功能性或器质性损害的物质.6.毒性：指某种药物对生物体的易感部位产生损害作用的能力。
7.中毒：机体与药物接触后引起的疾病叫中毒。
8.急性中毒：机体在短时间内如几分钟，几小时或几天内，一次或多次摄入较大剂量的药物引起的，通常病症严重,甚至引起动物迅速死亡或突然死亡。
9.慢性中毒：是机体在较长的时间内如几天,几周，几个月或几年内,不断地摄入或吸收较小剂量的药物，所引起的疾病状态。
10.局部作用：有些药物与水分子或细胞成分有明显的亲和性，在皮肤，上消化道或呼吸道，少数在阴道，直肠,尿，膀胱等接触部位起作用，局部发生刺激或腐蚀现象视为局部作用。
11.全身作用：药物被吸收进入血液循环，分布到全身各脏器后出现病理变化和功能障碍视为全身作用。
12.危害性：是指药物与机体接触或使用过程中,有引起中毒的可能性。
13.安全性:一般指对健康不引起或指引起“可被接受”的轻微影响的危险程度。
14.非损害作用:亦称无损害作用。
一般认为非损害作用的特点是不引起机体形态，生长发育和寿命的改变；不引起机体功能容量和机体对对额外应激状态代偿能力的损伤。
15.损害作用：当机体与一种药物间断或连续接触过程中，出现了以下变化，即为损害作用。
中药药理学PPT课件 中药新药药效和毒理学研究
四、 试验方法的选择
以体内实验为主 包括正常动物和病理模型动物。 优点：保持机体本身的完整性，包括神经反射、 体液联系、完整的内脏功能，试品的代谢过程更 符合于临床情况；剂量和给药途径可以和临床参 比，结果更接近临床实际。 以体外实验为辅 离体器官包括离体心脏、离体 主动脉条、离体肠管。优点：可按要求严格控制 实验条件，重复性较好，用药量小，节省动物， 所得结果易分析。但不符合临床情况。
技术方法，在继承基础上不断创新
同时要做到安全、有效两个基本原则
第二节 中药新药药效学研究
一、新药药效研究的意义
新药有效性评价主要包括两部分：实验部分 (即主要药效学研究)和临床部分(即临床研究)。
主要药效学试验是在机体(主要为动物)或其器 官、组织、细胞、亚细胞、分子、基因水平等 模型上，采用整体和离体方法，进行综合和分 析的实验研究，以阐明药物防治疾病的作用及 其作用机制，从而为新药的有效性评价提供科 学的依据。
第二十四章 中药新药 药效和毒理学研究
第一节 中药新药的概念和分类
新药是指未曾在中国境内上市销售的药品。 已生产的药品，凡增加新适应症、改变给药途径和
改变剂型的亦属新药。 注册分类：共9类（P.254） 各类中药新药对药理、毒理研究的要求（P.255）
新药研制做到两个突出、两个基本原则： 突出一个新字，既要有创新，要避免低水平重复； 突出中药特色，要在中医药理论指导下，用现代科学
二、长期毒性试验
三、特殊毒性试验
第三节 中药新药毒理学研究
四、其他毒理研究
五、GLP（药物非临床研究质量管理规范）
GMP：药品生产质量管理规范 GSP：药品经营质量管理规范。 GAP：中药材生产质量规范， GCP：药品临床试验管理规范，
《药物毒理学研究》课件
制定药物安全标准
通过比较不同物种对药物的反应，预测新药在不同物种中的安全性，为药物研发和临床试验提供依据。
预测新药在不同物种中的安全性
02
CHAPTER
药物毒性的种类与机制
指机体一次性接触后，在短时间内引起的中毒症状。
急性毒性
分类
评估方法
根据中毒症状的严重程度，可分为极量毒性、最大耐受量、治疗量、亚治疗量、最小治疗量等。
03
评估方法
通过体外实验和体内实验，观察药物的遗传毒性作用和致突变性，评估药物的安全性和有效性。
01
遗传毒性
指药物能够引起DNA损伤或基因突变的能力。
02
分类
根据药物的遗传毒性作用机制和性质，可分为直接致突变和间接致突变。
03
CHAPTER
药物安全性评价
通过药物安全性评价，可以了解药物在人体内的代谢、药效及可能产生的副作用，从而评估药物对人体的潜在危害。
药物毒理学与生物信息学
利用生物信息学技术，对药物毒理学研究中的基因组、蛋白质组等数据进行整合和分析，揭示药物与生物体的相互作用机制。
药物毒理学与纳米科学
纳米药物的设计与合成，以及纳米药物对机体毒性的研究，为药物毒理学领域带来了新的研究视角和方法。
利用人工智能和机器学习技术，对药物毒理学数据进行深度挖掘和学习，预测药物的毒性反应和安全性。
数据处理与分析
对实验数据进行处理、统计和分析，评估药物的疗效和安全性。
实验实施
按照实验方案进行实验，收集相关数据。
文献调研
查阅相关文献资料，了解药物的基础知识和研究现状。
实验设计
根据研究目的和评价要求，设计合理的实验方案。
通过动物模型来评估药物的疗效和安全性，是最常用的评价方法之一。
中药理与毒理讲课文档
a.归肝经的中药---富含Fe、CU、Mn、Zn---造血、保肝、保护视力作用 b.归肾经的中药---富含Mn、Zn---促进生殖系统的发育，并在性腺、肾上腺、甲状
腺等部位富集。
第二十六页，共50页。
4．归经与受体学说 由于中药有效成分与相应受体具有较强的亲和力，通过激动或阻断受体而产
生相应的药理作用，这种亲和力的存在是中药归经理论的基础。
人参大量长期连续服用可致失眠、头痛、心悸、血压升高、体重减轻等。
（3）特殊毒性：包括致畸、致癌、致突变（三致）
甘遂、芫花、莪术、天花粉有致畸作用；
甘遂、芫花、狼毒、巴豆可增加致癌率； 雷公藤、石菖蒲、洋金花有致突变的作用。
第三十九页，共50页。
3.变态反应 变态反应是指机体受到中药刺激后产生的病理性免疫反应，最常见的是过敏反应。
• 麻黄：发汗、解表（升浮 ↑ ）
•
止咳平喘、利尿消肿（沉降 ↓）
• 白芍：上行头目祛风止痛（↑）
•
下行血海活血通经（↓）
•
• 黄芪：补气升阳、托毒生肌（↑）
•
利水消肿、固表止汗（↓）
第二十一页，共50页。
升降沉浮的现代研究 1.升麻、柴胡-提高兔离体子宫肌的张力-子宫脱垂。 2.大黄-解热、促进胃运动、止血。
如服用洋金花等可致次日口干、视物模糊。
5.特异质反应 特异质反应是指少数人应用某些中药后，所产生作用性质与常人不同的损害性反应（遗 传因素相关）。 蚕豆引起溶血性黄疸，是因为患者红细胞膜内葡萄糖-6-磷酸脱氢酶不足或缺失所 致。
第四十一页，共50页。
6.依赖性
依赖性是指反复或长期应用某些中药，患者产生心理或生理依赖，一旦停药，就出现戒断
雷公藤——雷公藤碱
腺等部位富集。
第二十六页，共50页。
4．归经与受体学说 由于中药有效成分与相应受体具有较强的亲和力，通过激动或阻断受体而产
生相应的药理作用，这种亲和力的存在是中药归经理论的基础。
人参大量长期连续服用可致失眠、头痛、心悸、血压升高、体重减轻等。
（3）特殊毒性：包括致畸、致癌、致突变（三致）
甘遂、芫花、莪术、天花粉有致畸作用；
甘遂、芫花、狼毒、巴豆可增加致癌率； 雷公藤、石菖蒲、洋金花有致突变的作用。
第三十九页，共50页。
3.变态反应 变态反应是指机体受到中药刺激后产生的病理性免疫反应，最常见的是过敏反应。
• 麻黄：发汗、解表（升浮 ↑ ）
•
止咳平喘、利尿消肿（沉降 ↓）
• 白芍：上行头目祛风止痛（↑）
•
下行血海活血通经（↓）
•
• 黄芪：补气升阳、托毒生肌（↑）
•
利水消肿、固表止汗（↓）
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升降沉浮的现代研究 1.升麻、柴胡-提高兔离体子宫肌的张力-子宫脱垂。 2.大黄-解热、促进胃运动、止血。
如服用洋金花等可致次日口干、视物模糊。
5.特异质反应 特异质反应是指少数人应用某些中药后，所产生作用性质与常人不同的损害性反应（遗 传因素相关）。 蚕豆引起溶血性黄疸，是因为患者红细胞膜内葡萄糖-6-磷酸脱氢酶不足或缺失所 致。
第四十一页，共50页。
6.依赖性
依赖性是指反复或长期应用某些中药，患者产生心理或生理依赖，一旦停药，就出现戒断
雷公藤——雷公藤碱
中药药效毒理学总论详解演示文稿
虽然，中药组方合煎并非都有新成分产生，大部分研究结果也显 示各中药分煎制成颗粒后组方应用与整方合煎作用无明显差异， 但确有部分研究结果显示，分煎后组方应用制剂与整方合煎制剂 疗效不同。
第27页，共59页。
中药饮片颗粒剂 分煎 疗效
第28页，共59页。
（5）某些作用的双向调节性
同一中药，既可使机能亢进状态向正常状态转化，又可使低下 的机能状态向正常状态转化，即调节截然相反的两种病理状态， 称为双向调节作用。
双向调节的机理：
①与机体的机能状态和中药多成分性具有密切关系。 ②当作用相反的两种成分作用于机体时，机体的反应在很大程度上取
决于当时的机能状态。如当时的机能状态偏于兴奋，则引起兴奋的成 分产生的反应较弱，而抑制性成分产生的反应增强；反之，抑制性成 分产生的作用减弱，而兴奋性成分产生的作用增强。
第29页，共59页。
浮小麦 无
第16页，共59页。
产地
中药生长分布的区域性很强
自然环境对植物药成分影响很大。 金银花——绿原酸
道地产品（河南、山东）为4%-7.59%，其他大多在
3%以下。
野山参与园参，人参总皂苷总量、皂苷种类及含量 均不同。
第17页，共59页。
“道地药材” --特定产地--名贵药材 四川——贝母 附子 黄连
（1）作用的多效性（多系统、多环节、多靶点发挥作用 ）
中药成分复杂，甚至单味中药就相当于一个小复方。成分的 复杂性导致作用的多效性。
人参的成分有人参皂甙、挥发油、多种有机酸、糖类、多 种微量元素等，单就皂甙而言就有二十余种。它们的作用并 不相同。
人参全药:对中枢神经系统、免疫系统、消化吸收、物质代谢
中药药效毒理学总论详解演示 文稿
第1页，共59页。
第27页，共59页。
中药饮片颗粒剂 分煎 疗效
第28页，共59页。
（5）某些作用的双向调节性
同一中药，既可使机能亢进状态向正常状态转化，又可使低下 的机能状态向正常状态转化，即调节截然相反的两种病理状态， 称为双向调节作用。
双向调节的机理：
①与机体的机能状态和中药多成分性具有密切关系。 ②当作用相反的两种成分作用于机体时，机体的反应在很大程度上取
决于当时的机能状态。如当时的机能状态偏于兴奋，则引起兴奋的成 分产生的反应较弱，而抑制性成分产生的反应增强；反之，抑制性成 分产生的作用减弱，而兴奋性成分产生的作用增强。
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浮小麦 无
第16页，共59页。
产地
中药生长分布的区域性很强
自然环境对植物药成分影响很大。 金银花——绿原酸
道地产品（河南、山东）为4%-7.59%，其他大多在
3%以下。
野山参与园参，人参总皂苷总量、皂苷种类及含量 均不同。
第17页，共59页。
“道地药材” --特定产地--名贵药材 四川——贝母 附子 黄连
（1）作用的多效性（多系统、多环节、多靶点发挥作用 ）
中药成分复杂，甚至单味中药就相当于一个小复方。成分的 复杂性导致作用的多效性。
人参的成分有人参皂甙、挥发油、多种有机酸、糖类、多 种微量元素等，单就皂甙而言就有二十余种。它们的作用并 不相同。
人参全药:对中枢神经系统、免疫系统、消化吸收、物质代谢
中药药效毒理学总论详解演示 文稿
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药品临床前毒理学研究的重要性 • 通过受试药的毒理学试验，确定受试药的
剂量与毒性作用的相关性以及药物的安全剂 量范围；
• 认识药物毒性作用的靶器官和靶组织， 以确定药物毒性作用的选择性； • 观察药物毒性作用的发生、临床特征及 发展过程是否可逆，以判断药物毒性的性 质。
这些研究结果是预测药品临床应用安全 性的重要依据。
（二）实验动物
• 一般应采用哺乳动物，雌雄各半。如临床为单性 别用药，则可采用相对应的单一性别的动物。大、 小鼠为常用的实验动物，其他动物也可使用，当 采用非啮齿类动物更适合进行研究时，尽可能采 用非啮齿类动物。啮齿类动物应符合国家实验动 物标准Ⅱ级及其以上等级要求，非啮齿类动物应 符合国家实验动物标准Ⅰ级及其以上等级要求。
药品临床前毒理学研究局限性的原因：
实验动物缺乏人所具有的对药物毒性作用的主觉反应；
毒理试验动物数量有限，发生率低的毒性反应，难以经 小样本实验得以发现；
所用动物均系实验室培养品系，且多为健康动物，对药 物的反应性多较单一。 人体的疾病因素，可能影响人体对药物的反应性，以致 产生在临床前毒性试验中难以观察到的毒性现象。 人与实验动物在药物代谢动力学方面的差异，亦会造成 人与实验动物对药物毒性反应的差异。
精品
方药设计毒理研究210-25
药物不良反应的发展史
近半个世纪国外发生的重大要害事件
年代 药物
毒性表现
受害人数
53 非那西丁
肾损害、溶血
2000人，死亡500人
56 三苯乙醇
白内障、阳痿、 1000人，死亡占%
56 反应停
海豹样畸胎
>1万人，死亡5千人
67 氨苯唑啉
肺动脉高压
70%用药者
60 异丙肾气雾剂 心律失常、心衰
镇痛药
上市年代 1997.1.29 2000.2.9 1997.11.6 1997.7.15
撤出时间 2000.3.2 2000.11.28 1997.11.1 1998.6.22
西立伐他停（cerivastati 降脂药 n）
1999.12.12 2001.8.8
中药需进行系统毒理学研究
长期用药安全性了解较少 长期用药之安全性了解较少 “无毒”中药长期给药可致器质性损害 新生儿溶血症/禁用黄连事件；小
• 通常采用健康成年动物进行试验。如果受试物拟 用于儿童，建议考虑采用幼年动物。动物初始剂 量不应超过或低于平均体重的20％
死亡3500人
63 氯碘喹啉
脊髓变性、失明
>7856人，死5%
33 已烯雌酚
下代阴道腺癌
> 300人
68 心得宁 角膜、心包、腹膜损害 >2257人
国家药品不良反应监测中心 发布药品不良反应信息通报
乙双吗啉—白血病 壮骨关节炎—肝损害 清开灵注射液—过敏反应 双黄连注射液—过敏反应 苯甲醇—儿童臂挛缩症
三、急性毒性试验的基本内容
（一）受试物 • 急性毒性研究的受试物应能充分代表临床试验受
试物和上市药品，因此建议受试物采用制备工艺 稳定、符合临床试用质量标准规定的中试样品， 并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规 格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样 品，应有充分的理由。如果由于给药容积或给药 方法限制，可采用原料药（提取物）进行试验。 • 溶媒或赋形剂：选择合适的溶媒或赋形剂。
例: 50年代中期，法国上市外用药二碘二 乙基锡，因动物毒性研究不充分，缺乏初期临 床安全性评价，药品仓促上市应用造成207例 中毒，110人死亡，再次提醒人们认识新药研 究中临床前毒理学研究的重要性。
药品临床前毒理学研究的局限性 人体临床用药的不良反应和药品动物
毒性研究的相关率不及25%。
实施GLP是提高药品毒理学研究质量 的重要保证。
西沙必利（cisapride）
钙拮抗药 97.6.20
1998.6.8
胃动力药 00.2.29
2000.7
近期从美国市场上撤出的处方药（2）
药
名
类别
曲格列酮（troglitazone） 胰岛素增敏 药
阿洛司琼 （alosetron）
5-HT拮抗药
格帕沙星 （grepafexacn）
抗菌药
溴芬酸钠 （bromfenac sodium）
药物急性毒性研究
概述
• 急性毒性是指动物一次或24小时内多次接 受一定剂量的受试物，动物在短期内出现 的毒性反应。
• 急性毒性目的:为新药的研发提供参考信息。
二、急性毒性试验的基本原则：
（一）试验管理 • 急性毒性试验必须执行“药物非临床研究质量管
理规范（GLP）”。 （二）试验设计 • 试验设计应符合随机、对照、重复的基本原则。
柴胡汤/间质性肺炎
“替代”用中药 木通/关木通；粉防己/ 广防己；马兜铃酸、马兜铃酰胺所致急性肾 衰. 德国联邦药品和医疗用品局96年6月限制 使用番泻、鼠李皮、大黄、芦荟等含蒽醌类 中药. 一、二类中药/有效成份、部位、活性成 分浓缩/药效、毒性增强.
安全性研究的重要性和局限性
1. 临床前毒理学研究
2.上市前药品临床安全性评价存在局限性 的原因 1) 上市前药品临床试验病例数相对较少，一 些低频度不良反应，很难在此期间被发现；
2) 上市前临床试验疗程一般较短，观察期 亦较短。一些需经较长时间应用才能发生 的反应，或停药后的滞后不良反应，难以 在临床试验期间被观察到；
3) II期和III期临床试验，受入选条件的限 制（入选病例年龄、合并症均有限制） ，不可 能观察到受试药品对特殊人群的毒性作用；
近期从美国市场上撤出的处方药（1）
药名
类 别 上市年代
撤出时间
芬氟拉明（fenfluramine）
减肥药 1993
1997.6.17
右芬氟拉明（dexfenfluramine） 减肥药 97.9.15
1998.4.29
特非那定（ferfenadine）
抗组胺药 1985
1998.2.27
米贝拉地尔 （mibefradil）
4) 对照性临床试验的观测指标只限于实验 设计规定的内容，观察临床反应，可能被疏 漏，导致临床评价的片面性。
5) 不可能认识偶见不良反应（0.1-1%） 和罕见不良反应（<0.01%）
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
加强药政管理
我国1979年颁布“药政管理法” 1985年颁布“新药审批法” 1999年SDA颁布GLP及GCP 2001.12 颁布“药品管理法”
剂量与毒性作用的相关性以及药物的安全剂 量范围；
• 认识药物毒性作用的靶器官和靶组织， 以确定药物毒性作用的选择性； • 观察药物毒性作用的发生、临床特征及 发展过程是否可逆，以判断药物毒性的性 质。
这些研究结果是预测药品临床应用安全 性的重要依据。
（二）实验动物
• 一般应采用哺乳动物，雌雄各半。如临床为单性 别用药，则可采用相对应的单一性别的动物。大、 小鼠为常用的实验动物，其他动物也可使用，当 采用非啮齿类动物更适合进行研究时，尽可能采 用非啮齿类动物。啮齿类动物应符合国家实验动 物标准Ⅱ级及其以上等级要求，非啮齿类动物应 符合国家实验动物标准Ⅰ级及其以上等级要求。
药品临床前毒理学研究局限性的原因：
实验动物缺乏人所具有的对药物毒性作用的主觉反应；
毒理试验动物数量有限，发生率低的毒性反应，难以经 小样本实验得以发现；
所用动物均系实验室培养品系，且多为健康动物，对药 物的反应性多较单一。 人体的疾病因素，可能影响人体对药物的反应性，以致 产生在临床前毒性试验中难以观察到的毒性现象。 人与实验动物在药物代谢动力学方面的差异，亦会造成 人与实验动物对药物毒性反应的差异。
精品
方药设计毒理研究210-25
药物不良反应的发展史
近半个世纪国外发生的重大要害事件
年代 药物
毒性表现
受害人数
53 非那西丁
肾损害、溶血
2000人，死亡500人
56 三苯乙醇
白内障、阳痿、 1000人，死亡占%
56 反应停
海豹样畸胎
>1万人，死亡5千人
67 氨苯唑啉
肺动脉高压
70%用药者
60 异丙肾气雾剂 心律失常、心衰
镇痛药
上市年代 1997.1.29 2000.2.9 1997.11.6 1997.7.15
撤出时间 2000.3.2 2000.11.28 1997.11.1 1998.6.22
西立伐他停（cerivastati 降脂药 n）
1999.12.12 2001.8.8
中药需进行系统毒理学研究
长期用药安全性了解较少 长期用药之安全性了解较少 “无毒”中药长期给药可致器质性损害 新生儿溶血症/禁用黄连事件；小
• 通常采用健康成年动物进行试验。如果受试物拟 用于儿童，建议考虑采用幼年动物。动物初始剂 量不应超过或低于平均体重的20％
死亡3500人
63 氯碘喹啉
脊髓变性、失明
>7856人，死5%
33 已烯雌酚
下代阴道腺癌
> 300人
68 心得宁 角膜、心包、腹膜损害 >2257人
国家药品不良反应监测中心 发布药品不良反应信息通报
乙双吗啉—白血病 壮骨关节炎—肝损害 清开灵注射液—过敏反应 双黄连注射液—过敏反应 苯甲醇—儿童臂挛缩症
三、急性毒性试验的基本内容
（一）受试物 • 急性毒性研究的受试物应能充分代表临床试验受
试物和上市药品，因此建议受试物采用制备工艺 稳定、符合临床试用质量标准规定的中试样品， 并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规 格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样 品，应有充分的理由。如果由于给药容积或给药 方法限制，可采用原料药（提取物）进行试验。 • 溶媒或赋形剂：选择合适的溶媒或赋形剂。
例: 50年代中期，法国上市外用药二碘二 乙基锡，因动物毒性研究不充分，缺乏初期临 床安全性评价，药品仓促上市应用造成207例 中毒，110人死亡，再次提醒人们认识新药研 究中临床前毒理学研究的重要性。
药品临床前毒理学研究的局限性 人体临床用药的不良反应和药品动物
毒性研究的相关率不及25%。
实施GLP是提高药品毒理学研究质量 的重要保证。
西沙必利（cisapride）
钙拮抗药 97.6.20
1998.6.8
胃动力药 00.2.29
2000.7
近期从美国市场上撤出的处方药（2）
药
名
类别
曲格列酮（troglitazone） 胰岛素增敏 药
阿洛司琼 （alosetron）
5-HT拮抗药
格帕沙星 （grepafexacn）
抗菌药
溴芬酸钠 （bromfenac sodium）
药物急性毒性研究
概述
• 急性毒性是指动物一次或24小时内多次接 受一定剂量的受试物，动物在短期内出现 的毒性反应。
• 急性毒性目的:为新药的研发提供参考信息。
二、急性毒性试验的基本原则：
（一）试验管理 • 急性毒性试验必须执行“药物非临床研究质量管
理规范（GLP）”。 （二）试验设计 • 试验设计应符合随机、对照、重复的基本原则。
柴胡汤/间质性肺炎
“替代”用中药 木通/关木通；粉防己/ 广防己；马兜铃酸、马兜铃酰胺所致急性肾 衰. 德国联邦药品和医疗用品局96年6月限制 使用番泻、鼠李皮、大黄、芦荟等含蒽醌类 中药. 一、二类中药/有效成份、部位、活性成 分浓缩/药效、毒性增强.
安全性研究的重要性和局限性
1. 临床前毒理学研究
2.上市前药品临床安全性评价存在局限性 的原因 1) 上市前药品临床试验病例数相对较少，一 些低频度不良反应，很难在此期间被发现；
2) 上市前临床试验疗程一般较短，观察期 亦较短。一些需经较长时间应用才能发生 的反应，或停药后的滞后不良反应，难以 在临床试验期间被观察到；
3) II期和III期临床试验，受入选条件的限 制（入选病例年龄、合并症均有限制） ，不可 能观察到受试药品对特殊人群的毒性作用；
近期从美国市场上撤出的处方药（1）
药名
类 别 上市年代
撤出时间
芬氟拉明（fenfluramine）
减肥药 1993
1997.6.17
右芬氟拉明（dexfenfluramine） 减肥药 97.9.15
1998.4.29
特非那定（ferfenadine）
抗组胺药 1985
1998.2.27
米贝拉地尔 （mibefradil）
4) 对照性临床试验的观测指标只限于实验 设计规定的内容，观察临床反应，可能被疏 漏，导致临床评价的片面性。
5) 不可能认识偶见不良反应（0.1-1%） 和罕见不良反应（<0.01%）
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
加强药政管理
我国1979年颁布“药政管理法” 1985年颁布“新药审批法” 1999年SDA颁布GLP及GCP 2001.12 颁布“药品管理法”