2黄新文-串联质谱筛查的遗传代谢病诊治
串联质谱分析在潍坊地区遗传代谢病诊治中的应用
ａ ｄ ｃｍｅｉｔ ｅｈ ｓ ｉ ｒｍ ｕ ｅ２ １ ｏ Ｓ ｐｅ ｅ ０ ， ５ ｍａｅ ｎ ３ ｆｍａｅ ，ａ ｅ ａ ｇｎ ｏ ３ ｄ ｙ ｏ１ ｎ ａ ｎｏｔ ｏ ｐｔ ｆｏ Ｊ ｎ ０ ０ ｔ ｅ ｔｍｂ ｒ２ １ ４ ｌｓａ ｄ２ ｅ ｌ ｓ ｇ ｄｒｎ ｉｇ ｆ ｍ ａ ｓｔ ２ ｈ ｌ ａ １ ｒ ｙ ａｓ ｉｇ ｒｂｏ ｄｗａ ａ ｅ ｅｒ．Ｆ ｎ ｅ ｌｏ ｓｔｋ ｎ，ｃ ｌ ｃｅ ｎｆｔｒ ａ ｅ ，ａ ｄｔｅ ｅ ｔ ｏＪｎ ｎａ ｒ ｅｄｉｓ ｅｔ ｎｉｓｉ ｔ ｎ ． Ｐ ｎ ｈ ｄ ｏｌ ｔｄｏ ｌ ｐ ｒ ｎ ｈ ｎｓ ｎ ｉａ ｕ ｉ ｆ ｌ ｎｐ ｃｉ ｎｔ ｕｉ ｓ ｕ ｃ ｅ ｅ ｉ ｅｐ ｔ ｃｉ ｏ ｔ ｏ
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什么是串联质谱遗传代谢病监测
什么是串联质谱遗传代谢病监测串联质谱遗传代谢病监测是一种高度敏感的检测方法，用于识别和监测遗传代谢病。
遗传代谢病是一类由单基因突变引起的罕见疾病，导致机体无法正常代谢特定物质。
这些疾病可以影响人体的生长、发育和日常功能。
使用串联质谱遗传代谢病监测，可以检测血液、尿液和脑脊液中的代谢产物，并分析它们的含量和比例。
这种方法可以提供关于特定代谢病的诊断和监测信息。
串联质谱遗传代谢病监测的工作原理是通过将样品中的代谢产物分离并逐个地进行质谱分析。
这种质谱技术可以精确地测量样品中各种物质的质量和相对含量。
通过与参考值进行对比，可以确定存在哪些异常成分，并识别可能的遗传代谢病。
串联质谱遗传代谢病监测具有多个优点。
首先，它可以同时检测多种代谢产物，从而提供全面的信息。
其次，这种方法具有很高的敏感性和特异性，可以准确地检测出代谢异常。
此外，串联质谱遗传代谢病监测的样本处理过程相对简单，不需要复杂的仪器和设备。
然而，需要注意的是，串联质谱遗传代谢病监测的结果需要由专业的医生或遗传学家来解读。
仅仅依靠化验结果进行诊断是不准确和可靠的。
此外，该方法在检测某些遗传代谢病时可能存在一定的局限性。
总的来说，串联质谱遗传代谢病监测是一种有潜力的方法，可用于诊断和监测遗传代谢病。
通过准确测量代谢产物的含量和比例，可以帮助医生进行早期发现和治疗。
然而，我们需要谨慎使用这种方法，并仅由专业人员进行解读和分析。
参考文献:1. Chace, D. H., Millington, D. S., Terada, N., Kahler, S. G., Roe,C. R., & Hofman, L. F. (1993). Rapid diagnosis of phenylketonuria by quantitative analysis for phenylalanine and tyrosine in neonatal blood spots by tandem mass spectrometry. Clinical chemistry, 39(1), 66-71.2. Rashed, M. S., Ozand, P. T., Bucknall, M. P., & Little, D. (1995). Diagnosis of inborn errors of metabolism from blood spots by acylcarnitines and amino acids profiling using automated electrospray tandem mass spectrometry. Pediatric Research, 38(3), 324-331.。
贵阳地区新生儿遗传代谢疾病串联质谱技术筛查分析
４０４１中国计划生育学杂志２０２２年６月第３０卷第６期㊀C h i n JF a m P l a n n,V o l．３０,N o．６,J u n e２０２２临床分析 贵阳地区新生儿遗传代谢疾病串联质谱技术筛查分析杨㊀雪㊀李林洁㊀张晓怡㊀刘兴宇㊀汤贤英∗贵州省贵阳市妇幼保健院(５５０００３)摘㊀要㊀目的:分析串联质谱初筛新生儿遗传代谢疾病情况.方法:２０１５年１１月１６日 ２０１９年１２月３１日来自于贵阳地区新生儿干血滤纸片样本１０５７４２例,均行氨基酸与酰基肉碱谱(１１种氨基酸㊁３０种酰基肉碱㊁游离肉碱和琥珀酰丙酮)串联质谱技术检测,筛查多种遗传代谢病,统计分析不同时期㊁不同地区初筛阳性率,分析初筛阳性新生儿特征.结果:新生儿多种遗传代谢病串联质谱筛查初筛阳性１４１３例,初筛阳性率为１．３４％;共确诊１４例患有遗传代谢疾病,群体患病率１/７５５３.不同年份中２０１８年初筛阳性率相对较高,阳性率为２．４０％;从送样地市来看,以贵阳市西部㊁北部较高,东部㊁南部相对较低.回归分析,早产㊁低体重儿是初筛阳性新生儿特征因素.结论:贵阳地区新生儿多种遗传代谢病有一定患病率,初筛阳性率在不同年份㊁地区有一定不同,早产儿㊁低体重儿初筛阳性率较高,应加强串联质谱新生儿多种遗传代谢病筛查,从而尽早发现㊁诊断和治疗疾病.关键词㊀新生儿;遗传代谢病;串联质谱技术;筛查;特征A n a l y s i s o f s c r e e n i n g r e s u l t s o f n e o n a t a l g e n e t i cm e t a b o l i c d i s e a s e s b y t a n d e m m a s s s p e c t r o m e t r i c t e c h n i q u e i nG u i y a n g a r e aY A N G X u e,L IL i n j i e,Z HA N G X i a o y i,L I U X i n g y u,T A N G X i a n y i n gG u i y a n g M a t e r n a l a n dC h i l d H e a l t hC a r eH o s p i t a l,G u i z h o uP r o v i n c e,５５０００３A b s t r a c t㊀O b j e c t i v e:T o e x p l o r e t h e p r e l i m i n a r y s c r e e n i n g s i t u a t i o no fn e o n a t a l g e n e t i cm e t a b o l i cd i s e a s e sb y t a n d e mm a s s s p e c t r o m e t r i c t e c h n i q u e．M e t h o d s:T h e d r y b l o o d f i l t e r p a p e r s a m p l e s o f１０５,７４２n e w b o r n s i nG u i y a n g a r e a f r o mN o v e m b e r１６,２０１５t oD e c e m b e r３１,２０１９w e r e c o l l e c t e d,a n d t a n d e m m a s s s p e c t r o m e t r i c t e c h n i q u e o f a m i n o a c i d a n da c y l c a r n i t i n e p r o f i l e s(１１k i n d so f a m i n oa c i d s,３０k i n d so f a c y l c a r n i t i n e,f r e eC a r n i t i n e,a n ds u c c i n y l a c e t o n e)w e r ep e r f o r m e d t o s c r e e na v a r i e t y o f g e n e t i cm e t a b o l i c d i s e a s e s o f t h e s e n e w b o r n s．T h e p o s i t i v e r a t e s o f i n i t i a l s c r e e n i n g o ft h en e w b o r n s d u r i n g d i f f e r e n t p e r i o d s a n d f r o md i f f e r e n t r e g i o n sw e r e s t a t i s t i c a l l y a n a l y z e d,a n d t h e c h a r a c t e r i s t i c so ft h en e w b o r n sw i t h p o s i t i v e r e s u l t s i n i n i t i a l s c r e e n i n g w e r e a n a l y z e d．R e s u l t s:T h e r ew e r e１４１３n e o n a t e sw i t hm u l t i p l ep o s i t i v e g e n e t i cm e t a b o l i c d i s e a s e s s c r e e n e db y t a n d e m m a s s s p e c t r o m e t r i c t e c h n i q u e,a n d t h e p o s i t i v e r a t ew a s１．３４％．At o t a l o f１４n e o n a t e sw e r e d i a g n o s e dw i t h g e n e t i cm e t a b o l i c d i s e a s e s,a n d t h e p o p u l a t i o n p r e v a l e n c ew a s１/７５５３．T h es c r e e n i n gp o s i t i v e r a t e o f t h e n e o n a t e s i n e a r l y２０１８w a s２．４０％,w h i c hw a s r e l a t i v e l y h i g h i n d i f f e r e n t y e a r s．I n t h e n eＧo n a t e s f r o md i f f e r e n t p r e f e c t u r e sa n d m u n i c i p i a,t h e p o s i t i v er a t e i n w e s t e r na n dn o r t h e r no fG u i y a n g w e r eh i g h e r,w h i l ew h i c h i n t h e e a s t e r na n d s o u t h e r n o fG u i y a n g w e r e l o w e r．R e g r e s s i o n a n a l y s i s s h o w e d t h a t t h e p r e t e r mb i r t h a n dt h e l o wb i r t hw e i g h t o f t h en e o n a t e sw e r e t h ec h a r a c t e r i s t i c f a c t o r so f t h e p o s i t i v en e o n a t e s i n p r e l i m i n a r y s c r e e n i n g．C o n c l u s i o n:T h e r e a r e c e r t a i n p r e v a l e n c e o f t h e n e o n a t a lm u l t i p l e g e n e t i cm e t a b o l i c d i s e a s e s i n n e o n a t e s i nG u i y a n g a r eＧa．T h e p o s i t i v e r a t e o f n e o n a t a l g e n e t i cm e t a b o l i c d i s e a s e s d u r i n g t h e i n i t i a l s c r e e n i n g o f t h e s e n e o n a t e s b o r n i n d i f f e r e n ty e a r a n d f r o md i f f e r e n t r e g i o n s i s d i f f e r e n t,a n dw h i c ho f t h e p r e m a t u r e i n f a n t s o r t h e l o w w e i g h t n e o n a t e s a r e h i g h e r．T h e r e f o r e,t a n d e m m a s s s p e c t r o m e t r i c t e c h n i q u e s h o u l db e s t r e n g t h e n e d t o s c r e e nm u l t i p l e g e n e t i cm e t a b o l i cd i s e a s e so f t h en e o n a t e s,s o a s t od e t e c t,d i a g n o s e,a n d t r e a t t h e s e d i s e a s e s a s s o o na s p o s s i b l e．K e y w o r d s㊀N e o n a t e s;G e n e t i cm e t a b o l i c d i s e a s e s;T a n d e m m a s s s p e c t r o m e t r i c t e c h n i q u e;S c r e e n i n g;C h a r a c t e r i s t i cD O I:１０．３９６９/j．i s s n．１００４ ８１８９．２０２２．０６．０４１基金项目:２０１９年贵州省卫生健康委科学技术基金项目(g z w j k j２０１９ １ １９８)收稿日期:２０２０ １２ ０４㊀修回日期:２０２０ １２ ２５∗通信作者:６７０６４５７９４＠q q．c o m㊀㊀遗传代谢病是因基因突变导致的细胞膜功能异常和酶缺陷,不仅易造成机体生化代谢紊乱,还可造成终身残疾,诱发不可逆神经系统损伤,严重影响出生人口素质[１].项东顺[２]研究显示,早发现㊁早诊断㊁早治疗是筛查新生儿患病的重要途径.串联质谱筛查实现了多种疾病检测,可提高实验效率性和准确性,从而尽早发现基因缺陷,最大程度上降低该病危害[３].虽然串联质谱推广价值较高,但在应用过程中可受到采血时间㊁营养摄入㊁新生儿成熟度及新生儿代谢状态等多种因素影响,出现阳性漏筛,干扰了临床结果判读[４].目前串联质谱对新生儿遗传代谢疾病监测作用已得到临床证实,但影响初筛阳性率因素研究较少.本文回顾性分析了新生儿遗传代谢疾病初筛情况,分析初筛阳性新生儿特征,为提高本地区出生缺陷干预水平提供参考.１资料与方法１．１资料来源经本院伦理委员会审批,收集２０１５年１１月１６日 ２０１９年１２月３１日来自于贵阳地区新生儿干血滤纸片样本１０５７４２例及临床资料,剔除缺失及错误数据.１．２检测方法①仪器设备:主要设备WA T E R S X E V O T Q D;P e r k i n E l m e r非衍生化多种氨基酸㊁肉碱和琥珀酰丙酮测定试剂盒;数据来源博圣信息管理系统.②样本采集:采集新生儿足跟外侧或内侧血液标本,制作成滤纸干血片(直径＞８mm),自然通风晾干,４ħ保存,送检.③串联质谱筛查:使用全自动打孔仪取圆形血片(直径３．２mm),放入９６孔V底微孔板中,加入内标工作液(１００μl),置４５ħ４５m i n震荡孵育,转移至无包被洁净微孔中,封板检测.对可疑阳性标本复查１次,若复查结果与第一次相同需召回再次复查;若第一次检测结果高于截断值需复查;对复查结果异常者行基因检测或气相色谱检测,确诊疾病.１．３观察指标分析２０１５ ２０１９年㊁不同地区初筛阳性率,对比初筛阳性组和阴性组新生儿性别㊁出生孕周㊁出生体重情况.１．４统计学处理采用S P S S２０．０统计学处理.计数资料用(％)表示,χ２检验;采用二元l o g i s t i c回归分析.检验水准a＝０．０５.２结果２．１新生儿遗传代谢病筛查２０１５年１１月１６日 ２０１９年１２月３１日累计初筛新生儿１０５７４２例,男性５６２８１例,女性４９４２８例;胎龄＞４２周６４６例,３７~４１周１０１２９５例,＜３７周３４５０例;出生体重ȡ４０００g４６４８例,２５００g~３９９９g９４５００例,＜２５００g３０３６例.正常１０４３２９例;阳性１４１３例,初筛阳性率１．３４％.初筛阳性召回率７０．２８％,确诊１４例,总发病率１/７５５３.１４例中,苯丙酮尿症４例(０．３８/万)㊁短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症３例(０．２８/万)㊁异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症２例(０．１９/万)㊁原发性肉碱缺乏症２例(０．１９/万),中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症㊁短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症㊁酪氨酸血症I型各１例,发生率均为０．０９/万.２．２疾病高发基因突变类型苯丙酮尿症:苯丙氨酸羟化酶基因;异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症:乙酰辅酶A脱氢酶８基因c．２８６G ＞A㊁c．８８７G＞A㊁c．２８９G＞A和c．９０４C＞T;原发性肉碱缺乏症:人源重组蛋白P０１基因c．１１９５C＞T;中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症:重组人中链酰基辅酶A 脱氢酶基因c．６６８T＞C㊁c．１２４７T＞C;短链酰基辅酶A 脱氢酶缺乏症:短链酰基辅酶A脱氢酶基因c．１１４８G ＞A㊁c．１０７２G＞A;c．９８１_９８３d e l G A C和c．１０３１A＞G;A C A D S B基因c．１１６５A＞G;酪氨酸血症I型:延胡索二酰乙酰乙酸酶基因c．５０９G＞T等.２．３不同年份、不同地区初筛情况２０１５ ２０１９年新生儿遗传代谢疾病初筛阳性率分别为１．１５％(６２/５３９６)㊁０．６３(１９２/３０４８８)㊁０．８８％(１９９/２２６１７)㊁２．４０％(５３１/２２１２５)㊁１．７１％(４２９/２５１１６).来自于贵阳市北部㊁西部地区(白云区㊁清镇市㊁修文县)初筛阳性率相对较高;东部㊁南部地区(南明区㊁开阳县㊁花溪区)初筛阳性率相对较低;观山湖区虽地处贵阳市西部但初筛阳性率较低.见表１.５０４１中国计划生育学杂志２０２２年６月第３０卷第６期㊀C h i n JF a m P l a n n,V o l．３０,N o．６,J u n e２０２２表１㊀贵阳市不同地区新生儿遗传代谢疾病初筛阳性情况分布[例(％)]地区例数初筛阳性地区例数初筛阳性白云区３０４８８６(２．８２)清镇市５１２２１１９(２．３２)观山湖区３０５９３６(１．１８)乌当区７９４１５(１．８９)花溪区６０３１９４(１．５６)息烽县３０１４５６(１．８６)开阳县４２８１５８(１．３５)修文县３７２３７８(２．１０)南明区７２９９１７９９(１．０９)合计１０５７４２１０４３２９(１．３４)２．４初筛阳性与阴性新生儿基本资料初筛阳性与阴性新生儿性别无差异(P＞０．０５),出生孕周㊁新生儿出生体重有差异(P＜０．０５).见表２.表２㊀初筛阳性与阴性新生儿基本资料比较[例(％)]基本资料例数阳性组(n＝１４１２)阴性组(n＝１０４２９７)χ２P性别０．０５２０．８３０㊀㊀男性５６２８１７５６(５３．５)５５５２５(５３．２)㊀㊀女性４９４２８６５６(４６．５)４８７７２(４６．８)孕周４４．１３３＜０．００１㊀㊀＜３７３４５０９０(６．４)３３６０(３．２)㊀㊀３７~４１１０１２９５１３０７(９３．０)９９９８８(９６．２)㊀㊀＞４２６４６８(０．６)６３８(０．６)出生体重４１．７２６＜０．００１㊀㊀＜２５００g２０７５５６(５．７)２０１９(２．５)㊀㊀２５００g~３９９９g７１５６２８４２(８５．５)７０７２０(８８．７)㊀㊀ȡ４０００g３５６９４４(４．５)３５２５(４．４)２．５二元l o g i s t i c回归分析以 初筛是否阳性 作为因变量(１＝初筛阳性;０＝初筛阴性),将 出生孕周㊁新生儿体重 为自变量,纳入二元l o g i s t i c回归模型.结果显示,早产㊁低体重儿为遗传代谢病新生儿特征因素(P＜０．０５).见表３㊁表４.表３㊀因素变量赋值变量自变量赋值Y初筛结论阳性＝１,阴性＝０X１出生孕周早产＝１;足月＝０X２新生儿体重低体重儿＝１;正常＝０表４㊀l o g i s t i c回归分析变量B S．E．W a l d自由度P O R９５％C IE X P(B)下限㊀㊀㊀㊀上限㊀早产０．４８８０．１３６１２．９０３１＜０．００１１．６２９１．２４８２．１２６低体重儿０．４６３０．１０５１９．４８７１＜０．００１１．５８９１．２９３１．９５１３讨论遗传代谢病主要是因基因突变导致体内受体㊁膜㊁蛋白㊁代谢酶发生异常病变,引发一系列临床症状[５ ６].多发生在婴幼儿期和新生儿期,若处理不及时可造成脑部和神经系统损伤,影响新生儿健康生长发育[７ ８].串联质谱技术是目前筛查遗传代谢病常用方法,为疾病确诊㊁拟定治疗方案提供科学依据,实现一次检测多种疾病的目的[９ １０].封纪珍[１１]研究显示,串联质谱技术能够及时筛查出原发性肉６０４１中国计划生育学杂志２０２２年６月第３０卷第６期㊀C h i n JF a m P l a n n,V o l．３０,N o．６,J u n e２０２２碱缺乏症㊁甲基丙二酸血症㊁苯丙酮尿症等多种新生儿遗传代谢性疾病.本研究对贵阳市范围新生儿资料分析显示,２０１５ ２０１９年共初筛１０５７４２例,初筛阳性率在２０１８年相对较高.在各个送样地区中,总体而言贵阳市北部㊁西部地区初筛阳性率相对较高,而贵阳市东部㊁南部地区初筛阳性率相对较低.有学者[１２]对江津市新生儿疾病筛查结果分析显示,嘉平镇㊁几江街道㊁慈云镇㊁石门镇㊁永兴镇疾病筛出率相比于其他市区更高.说明遗传病的发生可能与不同地区㊁不同时期有关,但具体机制有待深入研究.提示临床,可通过串联质谱筛查实现 一次实验检测多种疾病 目的,为遗传代谢病筛查提供技术支持.本文分析,早产儿㊁低出生体重是初筛阳性新生儿的特征因素.低体重儿多为早产儿,可致肾上腺㊁肝脏㊁肾脏等器官功能发育不成熟[１３].为降低新生儿遗传性代谢疾病发生,需注重:①广泛开展新生儿遗传性代谢性疾病的宣传教育工作,强化家属复诊㊁就诊意识[１４];②构建新生儿疾病筛查网络㊁制定新生儿疾病筛查技术规范㊁对新生儿疾病筛查实施全面质量管理;③注重管理,一方面广泛开展串联质谱新生儿遗传代谢病筛查,另一方面积极治疗,建议有关部门在条件允许下设立项基金,以保证患病儿童及早就诊治疗.总而言之,本次调查的贵阳地区多种遗传代谢病有一定患病率,串联质谱技术筛查新生儿多种遗传代谢性疾病中有较好效果.早产儿㊁低体重儿有更高的发生可能,应高度重视早产儿㊁低体重儿筛查;加强出生缺陷防治体系,减少多种遗传代谢病带来的危害,提高出生人口素质.参考文献[１]㊀S a r aT u c c i,S i d n e y B e h r i n g e r,M a r g aS t u r m,e t a l．I m p l e m e n t aＧt i o no faf a s t m e t h o df o rt h e m e a s u r e m e n t o fc a r n i t i n e p a l m iＧt o y l t r a n s f e r a s e２a c t i v i t y i n l y m p h o c y t e s b y t a n d e m m a s s s p e cＧt r o m e t r y a s c o n f i r m a t i o n f o rn e w b o r ns c r e e n i n g[J]．J o u r n a l o fI n h e r i t e d M e t a b o l i cD i s e a s e,２０１９,４２(５):８５０ ８５６．[２]㊀项东顺,白晓芬,张利红,等．麻城市新生儿疾病筛查及可疑阳性召回分析[J]．中国计划生育学杂志,２０１６,２４(６):４１７ ４１８．[３]㊀周伟,王传霞,李惠中,等．串联质谱技术在徐州地区新生儿遗传代谢病筛查中的临床应用[J]．国际遗传学杂志,２０１８,４１(２):１１９ １２３．[４]㊀沈玉燕,黎剑,肖刚．应用串联质谱技术进行新生儿遗传代谢病筛查４３００５例结果分析[J]．中国优生与遗传杂志,２０１７,２５(４):９５ ９７,１１７．[５]㊀陆海燕,郑建丽,姚艳,等．盐城地区新生儿遗传代谢病串联质谱筛查结果回顾性分析[J]．中国优生与遗传杂志,２０１６,２４(３):８３ ８５．[６]㊀郑泉志,林壹明,傅清流．泉州地区７２７４６例新生儿遗传代谢病串联质谱筛查回顾分析[J]．中国优生与遗传杂志,２０１７,２５(１):９４ ９５．[７]㊀W a n g,H o n g,W a n g,X i a,L i,Y i n g y i n g,e t a l．S c r e e n i n g f o r i nＧh e r i t e dm e t a b o l i cd i s e a s e su s i n gg a sc h r o m a t o g r a p h y t a n d e mm a s s s p e c t r o m e t r y(G C M S/M S)i nS i c h u a n,C h i n a[J]．B i oＧm e d i c a l C h r o m a t o g r a p h y:A n I n t e r n a t i o n a l J o u r n a l D e v o t e d t o R e s e a r c h i nC h r o m a t o g r a p h i cM e t h o d o l o g i e s a n dT h e i rA p p l iＧc a t i o n s i n t h eB i o s c i e n c e s,２０１７,３１(４):３８４７ ３８４８．[８]㊀张晓刚,杨建平,阎亚琼,等．８１１３８例新生儿遗传代谢病串联质谱筛查结果回顾性分析[J]．中国医师杂志,２０１９,２１(７):１０８１ １０８２．[９]㊀胡真真,杨建滨,尚世强,等．R e g i o n４S t o r k系统在新生儿遗传代谢病串联质谱筛查中的初步应用[J]．中华检验医学杂志,２０１８,４１(４):３００ ３０４．[１０]㊀M e s s i n a M a r i a A n n a,M e l iC o n c e t t a,I a c o b a c c iR i c c a r d o,e t a l．E x p a n d e d N e w b o r n S c r e e n i n g U s i n g T a n d e m M a s s S p e cＧt r o m e t r y:S e v e n Y e a r so fE x p e r i e n c e i nE a s t e r nS i c i l y[J],２０１８,４(２):５９．[１１]㊀封纪珍,贾立云,王熙,等．石家庄地区１２８３９９例新生儿多种遗传代谢病串联质谱筛查结果分析[J]．临床检验杂志,２０２０,３８(５):３４４ ３４９．[１２]㊀白文学,龙川江．江津区新生儿串联质谱法遗传代谢病筛查研究[J]．数理医药学杂志,２０１９,３２(８):１１８０ １１８２．[１３]㊀杨宇奇,蒋曙红,韩小亚,等．２００２７例新生儿遗传代谢病串联质谱筛查的初步报告[J]．重庆医学,２０１８,４７(２):２４６ ２４９．[１４]㊀刘翱搏,孙静,张艳,等．遗传代谢病患儿父母亲职压力及其影响因素的研究[J]．护理研究,２０１８,３２(１９):８０ ８４．[责任编辑:董㊀琳]７０４１中国计划生育学杂志２０２２年６月第３０卷第６期㊀C h i n JF a m P l a n n,V o l．３０,N o．６,J u n e２０２２。
2黄新文-串联质谱筛查的遗传代谢病诊治
氨基酸代谢异常
-高苯丙氨酸血症（苯丙酮尿症）
• 监测时间：<1岁 每周，1-12岁 2周-1月，>12岁，每月-3
月（感染、更换食谱、phe波动每3天）
• BH4缺乏症：phe控制在<120umol/L • PAH缺乏症：
1、2014 AAP：所有年龄 120-360 2、共识：<1岁 120-240,1-12岁120-360，>12岁 120-600 3、孕妇 120-360（孕前6个月至整个孕期） 4、<360,不需要治疗，监测
总体发病率≈：1:6,000
No. 病名
氨基酸代谢异常（11）
1
苯丙酮尿症
2
BH4缺乏症
3
高蛋氨酸尿症
4
枫糖尿症
5
瓜氨酸血症
6
瓜氨酸血症II型
7
精氨酸血症
8
鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症
9
氨甲酰磷酸转移酶缺乏症
10
脯氨酸血症
11
酪氨酸血症I型
No. 病名
有机酸代谢异常（9）
1
甲基丙二酸血症
2
丙酸血症
3
异戊酸血症
Case —精氨酸代琥珀酸血症
• 生化正常
• 头颅MRI：脑干，双侧基底节区及半卵圆孔中心多发病 灶，考虑HIE
• 基因确诊为精氨酸代琥珀酸血症 • 精氨酸，苯甲酸钠（250mg，每日3次），限制蛋白饮食 • 一周后自主呼机建立，脱离呼吸机，血氨440-44，住院
三周出院 • 后又感染诱发昏迷PICU住院两次，抢救治疗好转后出院 • 随访至1岁半智力发育稍落后
C5 C5DC ARG TYR
1个指标对应多种疾病
3-甲基巴豆酰辅酶Α羧化酶 C5OH ±C5:1 缺乏症
串联质谱技术在新生儿遗传代谢性疾病筛查中的应用_韩炳娟
串联质谱技术在新生儿遗传代谢性疾病筛查中的应用韩炳娟韩炳超邹卉①山东省济南市妇幼保健院新生儿疾病筛查中心250001中国图书分类号Ｒ174文献标识码A文章编号1001-4411（2013）29-4907-03；doi ：10.7620/zgfybj.j.issn.1001－4411.2013.28.55①通信作者提高出生人口素质是当今预防医学极为关注的问题。
先天性遗传代谢病的新生儿在出现临床表现前其体内生化、激素水平已有明显变化。
对新生儿进行先天性遗传代谢病筛查，可以在未出现疾病表现之前，做出早期诊断，从而有助于疾病的有效治疗。
随着新生儿疾病筛查技术的发展，可筛查的疾病越来越多。
近几年串联质谱技术的引入，使得筛查更多严重的遗传代谢病成为可能，筛查的疾病种类迅速扩大，实现了“一种实验检测多种疾病”的要求，大大提高了实验效率和准确性。
1新生儿疾病筛查的概况新生儿疾病筛查是指在新生儿期通过对某些危害严重的遗传代谢缺陷、先天性疾病进行群体筛查，早期诊治，从而避免或减轻疾病的危害。
自1961年开展苯丙酮尿症筛查以来，随着医学科学技术的发展，符合新生儿疾病筛查标准的疾病在不断增加，新生儿疾病筛查的技术方法也有了非常显著的进步。
我国自20世纪80年代初开始新生儿疾病筛查项目，在2000年之前全国大多数只针对先天性甲状腺功能减退症、苯丙酮尿症、先天性肾上腺皮质增生症和葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏症四种疾病进行筛查。
近年来，质谱技术逐步发展成为应用广泛的分析手段，随着串联质谱仪的研究和发展，使串联质谱技术（tan-dem mass spectrometry ，MS /MS ）作为遗传代谢病的常规诊断工具成为可能。
2串联质谱技术基本原理质谱技术主要是将被测物质分子电离成各种质荷比（m /z ）不同的带电粒子，然后应用电磁学原理，根据它们所形成的谱图、离子峰强度对分析物进行鉴定和定量。
串联质谱则是由两个MS 经碰撞室（CID ）串联而成，通过检测样品离子的特定质荷比进行定性分析，通过同位素内标进行定量分析，显著增加了方法的特异性和灵敏度，可同时检测30多种疾病的指标物以提示某一种或多种遗传代谢病的发生。
串联质谱和气相色谱质谱技术在遗传代谢病检测和诊治中的应用
串联质谱遗传性代谢病检测相关资料
串联质谱检测氨基酸和酰基肉碱指标：100
患者串联质谱检测疾病种类：45种疾病
正常儿童
保留时间（min)离子强度
尿气相色谱－质谱图
保留时间（min)丙酸血症儿童
GC-MS 检测的遗传代谢病种类
T1 FLAIR，低信号T2 FLAIR，高信号DWI，高信号
1岁6个月男婴，MRI显示脑萎缩性改变，双侧基底节T1 FLAIR稍
低、T2 FLAIR高信号(如箭头所指)，DWI高信号。
男，2天，头颅CT男，49天，头颅MRI
男，5岁，MRI 显示轻度脑萎缩性改变，枕部脑白质略减少(如箭头所指)。
T1 FLAIR ，低信号
T2 FLAIR ，高信号
4个月，女，T1 FLAIR 显示双侧内囊前后肢低信号（长
箭头指内囊前肢，短箭头指内囊后肢），脑积水
丙酸血症，MS10，女，2岁丙酸血症，MS10，女，
MS-42，男，8个月，头颅MRI脑萎缩
谢谢。
串联质谱技术新生儿遗传代谢病筛查
80%属常染色体隐性遗传
单病发生率低，群体患病率高
单基因缺陷所致代谢通路阻,大多为单基因遗传病，少数为线粒体基因遗传病 表现非特异性，有赖遗传学或生化方法确诊，代谢物、酶学和分子检测
常规试验检测：缺乏特异标志物
儿科、血液科、神经科、骨科等不同诊室就诊 早期症状多无特异性，累及部位和病情轻重差异很大，极易造成误诊
串联质谱检测指标
名称
游离肉碱C 乙酰肉碱
缩写
C0 C2
名称
己酰肉碱 己二酰肉碱
缩写
C6 C6DC
名称
肉豆蔻二烯酰肉碱 3-羟基肉豆蔻酰肉碱
缩写
C14:2 C14-OH
丙酰肉碱
丙二酰肉碱 丁酰肉碱 3-羟基丁酰肉碱 异戊酰肉碱
C3
C3DC C4 C4-OH C5
辛酰肉碱
辛烯酰肉碱 辛二烯酰肉碱 葵酰肉碱 葵烯酰肉碱
新生儿期、幼儿或儿童期发病,某些可至成人期开始发病。
临床特征
多在新生儿期、幼儿或儿童期发病。某些可至成人期开始发病。 新生儿期发病：呕吐、喂奶困难、反应力低下、呼吸暂停、急促等 儿童期发病：可表现为全身多器官受累 以神经肌肉系统、呼吸系统、消化系统等症状为主
乏力、智力发育迟缓、肌张力增高或降低、癫痫、黄疸、肝脾肿大、
衍生化法
操作繁琐(3h) 过程难以标准化 对环境和人员有害
非衍生化法
操作步骤简单(40min)
易于标准化 不涉及酸腐、有毒物 扩展性好
需要氮吹设备
发达国家的遗传代谢病筛查已从传统衍生化法逐步转 为非衍生化法（近5年美国12.20%→46.84%）
标本前处理方法比较
串联质谱遗传代谢病检测项目介绍可科内会用ppt课件
世界上最先近的IMD检测技术 ——串联质谱
第二部分 ：
串联质谱技术在遗传代谢病检测中的应用
串联质谱技术简介
串联质谱技术如何应用于遗传代谢病的检测
一、串联质谱技术简介
（tandem mass spectrometry，MS/MS) ������ ������ 质谱仪：通过检测物质的质量与电荷比(m/z)，对物质进行定 性和定量的分析仪器。 ������ MS/MS： 由2个质谱仪经1个碰撞室串联而成。 ������
酰基肉碱（共43项） 游离肉碱(C0) 乙酰基肉碱(C2) 丙酰基肉碱(C3) 丙二酰基肉碱(C3DC) 丁酰基肉碱(C4)
甘氨酸(Gly)
丁二酰基肉碱(C4DC)
亮氨酸(Leu) 甲硫氨酸(Met) 鸟氨酸(Orn) 苯丙氨酸(Phe) 酪氨酸(Tyr) ……
异戊酰基肉碱(C5) 3-羟基异戊酰基肉碱(C5-OH) 异戊烯酰基肉碱(C5:1) 戊二酰基肉碱(C5DC) 己酰基肉碱(C6) ……
串联质谱技术在临床上的应用范围
新生儿遗传代谢疾病筛查 ������ 临床疑似遗传代谢病检测
氨基酸营养评价 脂肪酸氧化代谢评价 维生素D检测 类固醇激素谱 胆固醇谱 溶酶体活性 琥珀酸丙酮
美国、加拿大、英国、德国、澳大利亚、 日本、韩国、台湾已成为国家法定的新生 儿疾病技术
上海、杭州为本市新生儿免费开展串联 质谱遗传代谢病的检测
通过计算的指标（35） Arg/Orn Cit/Arg Orn/Cit Met/Phe Leu/Phe ……
C3/C2 C3DC/C2 C4/C2 C4-OH/C2 C5/C2 ……
串联质谱技术检测的遗传代谢病病种及对应指标
遗传代谢病病种 18种氨基酸代谢症： 高苯丙氨酸血症 酪氨酸血症 I、II、III型 枫糖尿病 瓜氨酸血症-I 瓜氨酸血症II型 ………… 14种有机酸血症： 甲基丙二酸血症 丙酸血症 异戊酸血症 ………… 14种脂肪酸氧化缺陷疾病： 肉碱转运障碍 肉碱棕榈酰转移酶缺乏症 I型
串联质谱在新生儿遗传代谢性疾病筛查中的应用价值
串联质谱在新生儿遗传代谢性疾病筛查中的应用价值李丽【摘要】目的分析临床上对新生儿是否患有遗传代谢性疾病进行筛查的过程中串联质谱的应用价值。
方法本次研究中,选取2016年5月-2017年5月期间入院进行常规筛查的200例儿童作为研究对象,对其进行足跟血样的采集,将采集得到的血液滴在采血专用的滤纸上,使用非衍生化多种氨基酸肉碱和琥珀酰丙酮测定试剂盒对样本进行处理,采用串联质谱仪进行血片中的多种氨基酸、肉碱和琥珀酰丙酮浓度的分析工作。
结果经过对200例研究对象的血液标本进行分析后发现,3例标本的检测结果为阳性,占研究对象总数的1.5%,其中,1例研究对象患有异戊酸血症,2例研究对象患有甲基丙二酸尿症。
结论在对于新生儿的遗传代谢性疾病进行筛查的过程中,应用串联质谱技术具有良好的检测效果,其对于脂肪酸代谢的紊乱、有机酸代谢的紊乱以及氨基酸代谢的紊乱等造成的疾病都能很好地进行检测,在临床上具有良好的推广价值。
【期刊名称】《临床检验杂志(电子版)》【年(卷),期】2019(008)001【总页数】3页(P60-62)【关键词】儿童筛查;遗传代谢性疾病;串联质谱;临床效果【作者】李丽【作者单位】德州市妇女儿童医院检验科,山东德州253015;【正文语种】中文【中图分类】R725.96科技水平的提升促进了医学领域的蓬勃发展。
同时，由于人们对健康问题的高度关注，进一步提升新生人口的素质逐渐成为了预防医学领域中的主要研究方向[1]。
相关研究表明，先天性的遗传代谢性疾病是造成新生儿身体素质较差的主要问题，该病的主要表现为新生儿在体内生化水平与激素水平上发生了一定的改变。
在临床上，对儿童采取相应的筛查工作，可以在疾病出现前，对其作出明确的诊断，从而尽早进行相应的治疗措施，对此类疾病的控制与治疗具有积极的意义[2]。
近年来，伴随着疾病筛查技术的不断进步，用于筛查的方法日渐丰富，目前，串联质谱技术凭借其高效、精准的优势，广泛应用于临床过程中，受到了医务工作者的一致好评。
串联质谱遗传代谢病筛查意义及诊断价值 福州
疾病
GA-I IVA
BKT MCC HMG
有机酸血症检测的相应参数
串联质谱检测 异常参数
C5DC C5 C5/C2
C5-OH C5:1
C5-OH C5-OH
气相质谱检测 异常参数
戊二酸 异戊酰甘氨酸
酮体
3-甲基巴豆酰甘氨酸 3-羟-3-甲基戊二酸
GA：戊二酸血症；IVA：异戊酸血症；BKT：B-酮硫解酶缺乏
串联质谱（MSMS）技术
• 串联质谱（MSMS）新技术扩大筛查疾病谱 • 干血滤纸片一滴血检测氨基酸谱和酰基肉碱谱，进行40
余种遗传代谢病的筛查 • 2002年新华医院在国内建立串联质谱技术平台及协作网 • 传统疾病诊断方法：
一滴血片，一种试剂，一次试验，一项参数，一种疾病 • 串联质谱遗传代谢病筛查
• 干滤纸血片：串联质谱(MS/MS)分析(IEM筛查诊断)，17OHP • 尿液或尿片：气相色谱质谱(GC/MS)分析，尿酮体等 • 影象学检查：头颅CT、MRI，肝肾B超、骨骼X线片 • 家系DNA标本：基因检测和酶活性测定，确诊 对于怀疑遗传代谢病濒临死亡的婴儿 ：
• 有条件留取皮肤，肝组织、尸体解剖以备酶学诊断
有机酸血症检测的相应参数
疾病 MMA PA
串联质谱检测
异常参数
C3 C3/C0
C3/C2
C3 C3/C0 C3/C2
气相质谱检测
异常参数
甲基丙二酸 3-羟基丙酸
甲基枸橼酸
3-羟基丙酸 甲基枸橼酸
MCD
C5-OH C3
甲基巴豆酰甘氨酸 甲基枸橼酸
MMA：甲基丙二酸血症；PA：丙酸血症；MCD：多种辅酶A羧化酶缺乏
(Thr)(继发肝损），Arg增高,半乳糖血症 尿GC/MS分析：大量4-羟基苯丙酮酸、 4-羟基苯乳酸等排出，半
串联质谱技术选择性筛查遗传代谢病高危患儿552例初步分析
参考内容
液相串联质谱筛查高危儿和新生儿重症监护室患儿遗传代谢病的应用价值研究
引言
遗传代谢病是一种由基因突变引起的代谢性疾病，严重影响着新生儿的健康。 早期诊断和治疗对于改善患儿的预后具有重要意义。液相串联质谱（LCMS/MS）是一种灵敏度极高、特异性强的技术，已被广泛应用于遗传代谢病的 筛查。本次演示旨在探讨液相串联质谱筛查高危儿和新生儿重症监护室患儿遗 传代谢病的应用价值。
此外，随着精准医学和个体化治疗的发展，串联质谱技术在遗传代谢病高危患 儿筛查中的应用将更加广泛。未来可以结合其他检测方法和技术，如基因测序、 蛋白质组学等，实现多层次、全方位的疾病筛查和诊断，为患儿提供更加精准 和个性化的治疗方案。
综上所述，串联质谱技术在遗传代谢病高危患儿筛查中具有巨大的潜力和广阔 的前景。我们期待该技术在未来能够为更多患儿带来福音，为人类健康事业做 出更大的贡献。
研究现状
近年来，国内外学者针对液相串联质谱筛查遗传代谢病进行了大量研究。该技 术通过测定血液、尿液等样本中异常代谢产物的浓度，为早期诊断遗传代谢病 提供了可能。目前，已发现的遗传代谢病种类繁多，发病率为0.1%～0.5%。 常见的遗传代谢病包括氨基酸代谢异常、脂肪酸代谢异常、碳水化合物代谢异 常等。
串联质谱技术选择性筛查遗传 代谢病高危患儿552例初步分
析
目录
01 一、串联质谱技术与 遗传代谢病筛查遗传代谢病高危患儿 筛查中的应用
04 参考内容
串联质谱技术（LC-MS-MS）是一种先进的分析技术，可以对目标化合物进行 物理分离并监测其质量。近年来，该技术已被广泛应用于不同基质中的小分子 和大蛋白质分子的分析，如蛋白质组的定量、活性药物成分中遗传毒性杂质的 定量、生物液体中药物代谢物的定量、食品原料和膳食补充剂中掺杂物的检测 等。本次演示将探讨串联质谱技术在遗传代谢病高危患儿筛查中的应用。
潍坊地区新生儿遗传代谢病串联质谱筛查结果分析
潍坊地区新生儿遗传代谢病串联质谱筛查结果分析裴薇;鹿相花;田维兵;张兰香;张雪飞【摘要】目的探讨串联质谱技术在新生儿遗传代谢病筛查中的意义,初步了解潍坊地区新生儿遗传代谢病的发病率及病种分布情况.方法对2013年6月至2016年4月潍坊地区出生的77 974例活产新生儿,应用串联质谱技术进行遗传代谢病筛查,并对初筛可疑阳性病例进行串联质谱、尿气相质谱检测和基因分析.结果共筛查新生儿77 974例,其中可疑阳性1 721例,确诊病例32例,总发病率1/2 437,包括甲基丙二酸血症12例、高苯丙氨酸血症10例、高脯氨酸血症3例、原发性肉碱缺乏症3例,以及戊二酸血症Ⅰ型、3-甲基巴豆酰甘氨酸尿症、肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ缺乏症、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症各1例.结论潍坊地区发病率偏高,可能是遗传代谢病的高发区.应用串联质谱技术进行新生儿疾病筛查,有利于新生儿遗传代谢病的早期发现及诊治,有效保障儿童健康,提高出生人口素质.【期刊名称】《中国中西医结合儿科学》【年(卷),期】2018(010)005【总页数】4页(P452-455)【关键词】遗传代谢病;串联质谱;新生儿筛查【作者】裴薇;鹿相花;田维兵;张兰香;张雪飞【作者单位】261011山东潍坊,潍坊市妇幼保健院,潍坊市新生儿疾病筛查中心;261011山东潍坊,潍坊市妇幼保健院,潍坊市新生儿疾病筛查中心;261011山东潍坊,潍坊市妇幼保健院,潍坊市新生儿疾病筛查中心;261011山东潍坊,潍坊市妇幼保健院,潍坊市新生儿疾病筛查中心;261011山东潍坊,潍坊市妇幼保健院,潍坊市新生儿疾病筛查中心【正文语种】中文【中图分类】R725.8新生儿遗传代谢病筛查简称新生儿筛查，是指在新生儿群体中，用快速、简便、敏感的检验方法，对一些危害儿童生命、导致儿童体格及智能发育障碍的遗传代谢病进行筛检，做出早期诊断，在患儿临床症状出现之前，给予及时治疗，避免患儿机体各器官受到不可逆损害的一项系统保健服务，是控制出生缺陷，提高出生人口素质的重要措施[1]。
串联质谱技术对新生儿遗传代谢病的筛查及随访研究
串联质谱技术对新生儿遗传代谢病的筛查及随访研究黄新文杨建滨童凡杨茹莱毛华庆周雪莲黄晓磊杨莉丽黄成刚 赵正言 ［摘要］ 目的 初步了解串联质谱筛查新生儿遗传代谢病的发生率及确诊病例的随访情况。
方法 采用串联质谱方法，对１２９ ４１５例新生儿进行２６种氨基酸、有机酸及脂肪酸代谢性疾病筛查，对确诊病例进行流行病学特点、预后及随访情况进行分析。
结果 确诊新生儿遗传代谢病２３例，包括氨基酸代谢异常１３例、有机酸代谢异常６例及脂肪酸代谢异常４例，发病率为１∶５６２６。
筛查的阳性预测值为２． １０％，特异性为９９．７２％，敏感性为１００％。
所有确诊病例进行随访，仅有６例出现运动、智力发育落后及代谢紊乱。
结论 串联质谱方法能够早期筛查、诊断遗传代谢病，及早干预预后较好；串联质谱筛查方法具有较高的特异性及敏感性，但阳性预测值低，需要进一步提高筛查效率。
串联质谱技术；遗传代谢病；新生儿筛查； 随访Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ ｎｅｏｎａｔａｌ ｉｎｂｏｒｎ ｅｒｒｏｒｓ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｂｙ ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ－ｔａｎｄｅｍ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ａｎｄ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐＨＵＡＮＧ Ｘｉｎ－ｗｅｎＹＡＮＧ Ｊｉａｎ－ｂｉｎＴＯＮＧ ＦａｎＹＡＮＧ Ｒｕ－ｌａｉＭＡＯ Ｈｕａ－ｑｉｎｇＺＨＯＵ Ｘｕｅ－ｌｉａｎＨＵＡＮＧ Ｘｉａｏ－ｌｅｉ， ＹＡＮＧ Ｌｉ－ｌｉ， ＨＵＡＮＧ Ｃｈｅｎｇ－ｇａｎｇ， ＺＨＡＯ Ｚｈｅｎｇ－ｙａｎＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ，ｔｈｅ Ｃｈｉｌｄｒｅｎˊｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｈａｎｇｚｈｏｕ ３１０００３， Ｃｈｉｎａ ［ Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｅｘｐａｎｄｅｄ ｎｅｗｂｏｒｎ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｕｓｉｎｇ ｔａｎｄｅｍ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ （ＭＳ／ＭＳ） ｏｎ ｔｈｅ ｏｖｅｒａｌｌ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｒａｔｅ ｏｆ ｉｎｂｏｒｎ ｅｒｒｏｒｓ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ Ｚｈｅｊｉａｎｇ ｐｒｏｖｉｎｃｅ ａｎｄ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｔｈｅ ｏｕｔｃｏｍｅ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｈｏ ｗｅｒｅ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ． Ｍｅｔｈｏｄ Ｂｌｏｏｄ ｓｐｏｔｓ ｗｅｒｅ ｃｏｌｌｅｃｔｅｄ ｂｅｔｗｅｅｎ ｄａｙｓ ３ ａｎｄ ６ ｏｆ ｌｉｆｅ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｎｅｗｂｏｒｎｓ． Ａｌｌ ｓａｍｐｌｅｓ ｗｅｒｅ ｓｕｂｊｅｃｔｅｄ ｔｏ ＭＳ／ＭＳ ａｎａｌｙｓｉｓ ｕｓｉｎｇ Ｗａｔｅｒｓ Ｑｕａｔｔｒｏ ＡＰＩ．Ｃｏｎｆｉｒｍａｔｉｏｎ ｔｅｓｔｓ ｉｎｃｌｕｄｅｄ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ａｎａｌｙｓｉｓ， ｕｒｉｎａｒｙ ｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄｓ ｂｙ ＧＣ－ＭＳ， ｒｏｕｔｉｎｅ ｂｌｏｏｄ ａｎａｌｙｓｉｓ，ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｂｌｏｏｄ ｇａｓ ａｎａｌｙｓｉｓ， ｂｌｏｏｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ ａｍｍｏｎｉａ ｔｅｓｔｓ， ｂｌｏｏｄ ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ， ｌａｃｔａｔｅ ａｎｄ ｐｙｒｕｖａｔｅ ｔｅｓｔｓ， ｕｒｉｎｅ ａｃｅｔｏｎｅ ｔｅｓｔｓ， ｂｉｏｔｉｎ ａｎｄ ｂｉｏｔｉｎ ｅｎｚｙｍｅ ｐｒｏｆｉｌｅ ａｎｄ ＤＮＡ ａｎａｌｙｓｉｓ． Ｓｔａｎｄａｒｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌ ｗａｓ ｇｉｖｅｎ ｔｏ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ ｄｉｅｔ， ｓｐｅｃｉａｌ ｐｏｗｄｅｒｅｄ ｆｏｒｍｕｌａ ａｎｄ ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｅｍｉａｓ． Ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ ｄｉｅｔ ａｎｄ Ｌ－ｃａｒｎｉｔｉｎｅ， ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ Ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ１２ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｗｅｒｅ ｇｉｖｅｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄｅｍｉａ． Ｌ－ｃａｒｎｉｔｉｎｅ ｗａｓ ｇｉｖｅｎ ｔｏ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｃａｒｎｉｔｉｎｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ． Ｔｈｅ ｏｖｅｒａｌｌ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ， ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ， ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ ｏｆ ｔｈｅ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｐｒｏｇｒａｍ ｗｅｒｅ ａｌｓｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｎｅｏｎａｔｅｓ． Ｒｅｓｕｌｔ Ａ ｔｏｔａｌ ｏｆ １２９ ４１５ ｎｅｏｎａｔｅｓ ｗｅｒｅ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ ｆｏｒ ２６ ｉｎｂｏｒｎ ｅｒｒｏｒｓ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｐｅｒｉｏｄ． Ｔｗｅｎｔｙ－ｔｈｒｅｅ ｎｅｗｂｏｒｎｓ ｗｅｒｅ ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ ａｓ ｈａｖｉｎｇ ｉｎｂｏｒｎ ｅｒｒｏｒｓ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ， ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ １３ ｗｉｔｈ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｅｍｉａｓ， ６ ｗｉｔｈ ｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄｅｍｉａｓ ａｎｄ ４ ｗｉｔｈ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． Ｔｈｅ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｗａｓ １ ∶ ５６２６． Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｖａｌｕｅ ｗａｓ ２． １０％， ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｗａｓ ９９． ７２％ ａｎｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ １００％． Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｒｅｍａｉｎ ａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ． Ｆｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｈａｄ ｍｏｔｏｒ ａｎｄ ｍｅｎｔａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｄｅｌａｙ． Ｏｎｅ ｐａｔｉｅｎｔ ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ． Ｎｏ ｄｅａｔｈ ｏｃｃｕｒｒｅｄ ｉｎ ｔｈｉｓ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｔｈｉｓ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｓ ａ ｖａｌｕａｂｌｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｐｐｒｏａｃｈ ｂｙ ｅｎａｂｌｉｎｇ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｂｅｆｏｒｅ ｔｈｅ ｏｎｓｅｔ ｏｆ ｓｙｍｐｔｏｍｓ． ［ Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ］ Ｔａｎｄｅｍ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ； Ｉｎｂｏｒｎ ｅｒｒｏｒｓ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ； Ｎｅｗｂｏｒｎ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ；Ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ１０． ３７６０／ｃｍａ． ｊ． ｉｓｓｎ． ０５７８－１３１０． ２０１１．０９． ０１３ 作者单位：３１０００３杭州市，浙江大学医学院附属儿童医院遗传代谢科万方数据・７６６・万方数据・７６７・万方数据・７６８・万方数据・７６９・万方数据＠＠［ １ ］ Ｍｉｌｌｉｎｇｔｏｎ ＤＳ， Ｋｏｄｏ Ｎ， Ｎｏｒｗｏｏｄ ＤＬ， ｅｔ ａｌ． Ｔａｎｄｅｍ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ： ａ ｎｅｗ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ａｃｙｌｃａｒｎｉｔｉｎｅ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｗｉｔｈ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｎｅｏｎａｔａｌ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ ｉｎｂｏｒｎ ｅｒｒｏｒｓ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ． Ｊ Ｉｎｈｅｒｉｔ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ， １９９０，１３：３２１－３２４．＠＠［２］ Ｓｃｒｉｖｅｒ ＣＲ， Ｂｅａｕｄｅｔ ＡＬ， Ｓｌｙ ＷＳ， ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｅｓ ｏｆ Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅ． ８ｔｈ ｅｄ， Ｎｅｗ－Ｙｏｒｋ： ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ， ２００１ ： １６６７－２２３９．＠＠［３］中华人民共和国卫生部．新生儿疾病筛查技术规范（２０１０年 版）（Ｓ／ＯＬ）．［ ２０１０－１２０１］ ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ． ｍｏｈ． ｇｏｖ． ｃｎ／ｐｕｂｌｉｃｆｉｌｅｓ／ ｂｕｓｉｎｅｓｓ／ｈｔｍｌｆｉｌｅｓ／ ｍｏｈｆｙｂｊｙｓｑｗｓｓ／ ｓ３５８５ ／２０１０１２／５００６５． ｈｔｍ． ＠＠［４］ Ｗｉｌｃｋｅｎ Ｂ， Ｗｉｌｅｙ Ｖ， Ｓｉｍ ＫＧ， ｅｔ ａｌ． Ｃａｒｎｉｔｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｄｅｆｅｃｔ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ ｂｙ ｎｅｗｂｏｒｎ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｗｉｔｈ ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｔａｎｄｅｍ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ． Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ， ２００１，１３８：５８１－５８４． ＠＠［５］ Ｎｉｕ ＤＭ， Ｃｈｉｅｎ ＹＨ， Ｃｈｉａｎｇ ＣＣ， ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｉｏｎｗｉｄｅ ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｎｅｗｂｏｒｎ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｂｙ ｔａｎｄｅｍ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ｉｎ Ｔａｉｗａｎ． Ｊ Ｉｎｈｅｒｉｔ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ， ２０１０， ３３ Ｓｕｐｐｌ ２：２９５－３０５． ＠＠［６］ Ｓｃｈｕｌｚｅ Ａ， Ｌｉｎｄｎｅｒ Ｍ， Ｋｏｈｌｍüｌｌｅｒ Ｄ， ｅｔ ａｌ． Ｅｘｐａｎｄｅｄ ｎｅｗｂｏｒｎ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ ｉｎｂｏｒｎ ｅｒｒｏｒｓ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｂｙ ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｔａｎｄｅｍ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ： ｒｅｓｕｌｔｓ， ｏｕｔｃｏｍｅ， ａｎｄ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ． Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２００３，１１１ ： １３９９－１４０６． ＠＠［７］ Ｓｃｈｕｌｚｅ Ａ， Ｍａｙａｔｅｐｅｋ Ｅ， Ｈｏｆｆｍａｎｎ ＧＦ． Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ６－ｙｅａｒ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ ａｓｓａｙ ｉｎ ｔｈｅ ｓｅｔｔｉｎｇ ｏｆ ｎｅｏｎａｔａｌ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ ｐｈｅｎｙｌｋｅｔｏｎｕｒｉａ． Ｃｌｉｎ Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ， ２００２，３１７：２７－３７． ＠＠［ ８ ］ Ｃｈａｃｅ ＤＨ， ＤｉＰｅｒｎａ ＪＣ， Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ＢＬ， ｅｔ ａｌ． Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｔａｎｄｅｍ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ｆｏｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａｃｙｌｃａｒｎｉｔｉｎｅｓ ｉｎ ｄｒｉｅｄ ｐｏｓｔｍｏｒｔｅｍ ｂｌｏｏｄ ｓｐｅｃｉｍｅｎｓ ｃｏｌｌｅｃｔｅｄ ａｔ ａｕｔｏｐｓｙ ｆｒｏｍ ｉｎｆａｎｔｓ ｗｉｔｈ ｕｎｅｘｐｌａｉｎｅｄ ｃａｕｓｅ ｏｆ ｄｅａｔｈ． Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ， ２００１，４７ ： １１６６－１１８２． ＠＠［９］ Ｔｕｒｇｅｏｎ Ｃ， Ｍａｇｅｒａ ＭＪ， Ａｌｌａｒｄ Ｐ， ｅｔ ａｌ． Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｎｅｗｂｏｒｎ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ ｓｕｃｃｉｎｙｌａｃｅｔｏｎｅ， ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ， ａｎｄ ａｃｙｌｃａｒｎｉｔｉｎｅｓ ｉｎ ｄｒｉｅｄ ｂｌｏｏｄ ｓｐｏｔｓ． Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ， ２００８，５４：６５７－６６４．＠＠［１０］ Ｎａｕｇｈｔｅｎ ＥＲ， Ｙａｐ Ｓ， Ｍａｙｎｅ ＰＤ． Ｎｅｗｂｏｒｎ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ ｈｏｍｏｃｙｓｔｉｎｕｒｉａ ： Ｉｒｉｓｈ ａｎｄ ｗｏｒｌｄ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ． Ｅｕｒ Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ， １９９８， １５７ Ｓｕｐｐｌ ２：８４－８７．＠＠［ １１ ］ Ｃｈｅｎｇ ＫＨ， Ｈｕｎｇ ＭＣ， Ｃｈｅｎ ＳＪ，ｅｔ ａｌ． Ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ ｓｕｂｌｕｘａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ ｈｏｍｏｃｙｓｔｉｎｕｒｉａ ｕｎｄｅｔｅｃｔｅｄ ｂｙ ｎｅｏｎａｔａｌ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ． Ｊ Ｃｈｉｎ Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃ， ２００７，７０：５６２－５６４．＠＠［ １２ ］ Ｇａｎ－Ｓｃｈｒｅｉｅｒ Ｈ， Ｋｅｂｂｅｗａｒ Ｍ， Ｆａｎｇ－Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｎｅｗｂｏｒｎ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ ｃｌａｓｓｉｃ ｈｏｍｏｃｙｓｔｉｎｕｒｉａ ｂｙ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｏｔａｌ ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ ｆｒｏｍ Ｇｕｔｈｒｉｅ ｃａｒｄｓ． Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ，２０１０，１５６ ：４２７－４３２．＠＠［１３］ Ｚｙｔｋｏｖｉｃｚ ＴＨ， Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ ＥＦ， Ｍａｒｓｄｅｎ Ｄ， ｅｔ ａｌ． Ｔａｎｄｅｍ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｏｒ ａｍｉｎｏ， ｏｒｇａｎｉｃ， ａｎｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｉｎ ｎｅｗｂｏｒｎ ｄｒｉｅｄ ｂｌｏｏｄ ｓｐｏｔｓ： ａ ｔｗｏ－ｙｅａｒ ｓｕｍｍａｒｙ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｅｗｂｏｒｎ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｐｒｏｇｒａｍ． Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ， ２００１，４７：１９４５－ １９５５．＠＠［ １４ ］ Ｓｈｉｇｅｍａｔｓｕ Ｙ， Ｈｉｒａｎｏ Ｓ， Ｈａｔａ Ｉ， ｅｔ ａｌ． Ｎｅｗｂｏｒｎ ｍａｓｓ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｕｓｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｔａｎｄｅｍ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ｉｎ Ｊａｐａｎ． Ｊ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ Ｂ Ａｎａｌｙｔ Ｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｍｅｄ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ，２００２，７７６：３９－４８．＠＠［ １５］ Ｓｐｉｅｋｅｒｋｏｅｔｔｅｒ Ｕ， Ｓｕｎ Ｂ， Ｚｙｔｋｏｖｉｃｚ Ｔ， ｅｔ ａｌ． ＭＳ／ＭＳ－ｂａｓｅｄ ｎｅｗｂｏｒｎ ａｎｄ ｆａｍｉｌｙ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｄｅｔｅｃｔｓ ａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｖｅｒｙ－ｌｏｎｇ－ｃｈａｉｎ ａｃｙｌ－ＣｏＡ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ． Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ， ２００３， １４３：３３５－３４２．＠＠［１６］ Ｋｗｏｎ Ｃ， Ｆａｒｒｅｌｌ ＰＭ． Ｔｈｅ ｍａｇｎｉｔｕｄｅ ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｏｆ ｆａｌｓｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｎｅｗｂｏｒｎ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｔｅｓｔ ｒｅｓｕｌｔｓ． Ａｒｃｈ Ｐｅｄｉａｔｒ Ａｄｏｌｅｓｃ Ｍｅｄ， ２０００，１５４：７１４－７１８．＠＠［１７］ Ｓｗｅｅｔｍａｎ Ｌ． Ｎｅｗｂｏｒｎ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｂｙ ｔａｎｄｅｍ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ： ｇａｉｎｉｎｇ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ． Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ， ２００１，４７ ： １９３７－１９３８．２０１０－１２－２７万方数据。
液相串联质谱筛查高危儿和新生儿重症监护室患儿遗传代谢病研究共3篇
液相串联质谱筛查高危儿和新生儿重症监护室患儿遗传代谢病研究共3篇液相串联质谱筛查高危儿和新生儿重症监护室患儿遗传代谢病研究1液相串联质谱筛查高危儿和新生儿重症监护室患儿遗传代谢病研究遗传代谢病（inherited metabolic disorders，IMD）是一类遗传性疾病，由于特定酶缺陷或代谢途径受阻引起代谢产物积累或缺乏等异常，导致身体部位功能障碍，而常常导致严重身体伤害或智力障碍，部分可导致患者短命。
IMD共有200种以上，其中儿童尤其是新生儿极易罹患。
因此，早期诊断和干预显得极为重要，无论是同种族或跨种族的背景下。
液相串联质谱（liquid chromatography-tandem mass spectrometry，LC-MS/MS）是一种高效准确的分析技术，可广泛应用于生命科学、药物代谢、环境科学等领域，其特点在于可以精确检测微量生物分子，且对多种样品类型适用,如血液、尿液等。
通过对代谢产物进行定量分析，我们可以了解脂肪酸代谢异常、氨基酸代谢异常和糖代谢异常等多种代谢紊乱的情况。
在中国，液相串联质谱作为新生儿筛查的一种手段，较为常规地被使用。
通过对血液中代谢产物的测量，LC-MS/MS技术可用于识别儿童与成人的遗传代谢病，具有准确、快速和良好的可重复性等优点。
高危儿往往是指一些婴儿因出生时机不正常或受母亲妊娠期感染或营养不良等原因出生时，存在一定的高风险，需要密切关注，如早产儿、出生体重低于正常值、围产期缺氧性脑损伤等。
新生儿重症监护室（neonatal intensive care unit，NICU）则指那些需要应急救治，常常需要在密切关注下进行一连串的治疗过程的婴儿。
这两个群体都面临较大的遗传代谢病风险。
最近的研究表明，液相串联质谱检查可对高危儿和NICU患儿进行遗传代谢病筛查，并为早期诊断和治疗提供数据支持。
例如，LC-MS/MS是用于检测苯丙氨酸羟化酶缺乏症、半乳糖血症和丙酮酸血症等疾病的标准方法。
串联质谱技术检测遗传代谢病的临床应用
0 引言
遗 传 代 谢 疾 病 种 类 较 为 繁 多，其 在 新 生 儿 早 期 无 症 状， 且在发病初期症状无特异性。遗传代谢疾病治疗的关键是 尽 早 发 现，尽 快 治 疗，在 新 生 儿 期 筛 查 能 有 效 防 止 脑 损 伤。 串联质谱技术是一种有效快速的筛查与诊断方法，其在遗传 代谢疾病中得到了广泛的应用。本文就该技术的临床应用 进行了综述。
据文献报道 [4-6]，遗传代谢病在危重新生儿中并不少见， 大约有 9%-10% 左右的阳性率。新生儿急性代谢危象的临 床 表 现 大 多 是 非 特 异 性 的，包 括 嗜 睡、呼 吸 困 难、呕 吐、高 氨 血 症、低 血 糖、代 谢 紊 乱 等 症 状，导 致 急 性 脑 病、肝 肾 功 能 衰 竭、心肺功能不全等严重并发症，甚至猝死。
黄疸腹泻同型胱氨酸血症1例脊柱侧弯晶状体脱位智力低下鸟氨酸血症1例反复呕吐甲基丙二酸血症2例反复呕吐智力及运动发育落后丙酸血症1例嗜睡呕吐抽搐智力及运动发育落后3羟基3甲基戊二酸裂解酶缺乏症1例反复呕吐腹胀中链酰基辅酶a脱氢酶缺乏症2例智力低下肌无力酰基肉d Latest Medicine Information (Electronic Version) 2019 Vo1.19 No.94
不同的遗传代谢疾病的治疗方案也有所不同，禁忌证也 有 所 不 同。 如：甲 基 丙 二 酸 血 症 和 丙 酸 血 症、枫 糖 尿 症 患 者
在急性代谢危象时，抗生素的使用应回避红霉素、阿司匹林， 避 免 瑞 氏 综 合 征；尿 素 循 环 障 碍 患 者 应 尽 量 避 免 使 用 丙 戊 酸，丙 戊 酸 对 氨 甲 酰 磷 酸 合 成 酶 Ⅰ 有 抑 制 作 用，可 加 重 高 氨 血症；脂肪酸 β 氧化障碍及肉碱代谢障碍患者，在急性期治 疗中，静脉应用含糖液是关键，避免使用肾上腺素（促进脂肪 分解）和丙戊酸（抑制线粒体脂肪酸 β 氧化）；中链酰基辅酶 缺乏症患者禁止补充中链脂肪酸等。急性期的精准治疗对 于挽救生命、改善预后至关重要。 3.2 在早产儿营养支持管理方面的应用
应用串联质谱技术进行新生儿遗传代谢病筛查_黄新文
【作者简介】黄新文(1968-),男,副主任医师,博士学位,主要从事儿童营养、生长发育咨询、睡眠障碍和行为问题的指导,以及遗传代谢病的诊治。
文章编号:1008-6579(2011)02-0099-03【专家笔谈】应用串联质谱技术进行新生儿遗传代谢病筛查黄新文 (浙江大学医学院附属儿童医院遗传代谢科,浙江杭州 310003)中图分类号:R722.1 文献标识码:B 摘 要: 新生儿疾病筛查是近年来飞速发展的一个研究领域,筛查技术与手段多种多样,其中串联质谱(ta ndem mass spec trometr y ,M S /M S )技术因其具有快速、灵敏、高通量和选择性强等特点,提高了筛查效率及筛查特异性、敏感性,使得新生儿遗传代谢病筛查跨入了一个新纪元。
本文就从该技术进行新生儿遗传代谢病筛查的原理、应用、存在的问题及其前景四个方面做一介绍。
关键词: 串联质谱;新生儿遗传代谢疾病;筛查 串联质谱(tandem m ass spectrometry ,MS /MS )技术是近年来发展起来的一种直接分析复杂混合物的新技术,它比色谱-质谱技术更能适应复杂样品的分析,且样品甚至不经任何预处理而直接分析。
上世纪80年代,串联质谱技术开始用于新生儿遗传代谢病(inherited me tabo lic disorde rs ,IMD )筛查,目前已发展成为能在2～3min 内对干滤纸血片标本经单次测试,同时进行数十种小分子代谢物分析,检测出包括氨基酸、有机酸、脂肪酸氧化代谢紊乱在内的30多种遗传代谢病的筛查技术,实现了由传统新生儿遗传代谢病筛查的“一项实验检测一种疾病”向“一项实验检测多种疾病”的转变。
由于M S /MS 检测快速、灵敏、高通量和选择性强等特点,在新生儿遗传代谢病筛查应用中扩展了筛查疾病谱,提高了筛查效率及筛查特异性、敏感性,使得新生儿遗传代谢性疾病筛查跨入一个新的纪元。
1 串联质谱技术进行新生儿遗传代谢病筛查的原理串联质谱(MS /M S )是由两个质谱仪经一个碰撞室串联而成,既用质谱仪做混合物样品的分离器,又用质谱仪作为组分的鉴定器。
性肉碱吸收障碍筛查及短期随访观察
・临床研究・
新生儿及母亲原发性肉碱吸收障碍筛查及 短期随访观察
黄新文童凡杨建滨杨茹莱杨莉丽
【摘要】
曲一平赵正言
目的初步探索新生儿及母亲原发性肉碱吸收障碍发病情况和诊治随访效果。方法采用
串联质谱方法，对１６４ ２４５名新生儿进行原发性肉碱吸收障碍筛查，并对初筛可疑阳性的新生儿母亲进行 串联质谱检查，对确诊为原发性肉碱吸收障碍的病例进行治疗、随访及临床分析。结果新生儿初筛可疑 阳性５５例，确诊原发性肉碱吸收障碍新生儿４例，母亲３例。新生儿原发性肉碱吸收障碍发病率为１：
ｓｈｏｗｅｄ ｎｏｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｂｙ ｅｎａｂｌｉｎｇ ｅａｒｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｂｅｆｏｒｅ ｔｈｅ
ｏｎ８ｅｔ
ｏｆ ｓｙｍｐｔｏｍｓ．Ｔｈｉｓ ｐｒｏｔｏｃｏｌ ｉｓ ａｌｓｏ
｝ｉｇＩｌｌｙ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｂｌｅ ｉｎ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｍｏｔｈｅｒｓ ｗｉｔｈ ＰＣＤ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｐｒｉｍａｒｙ ｃａｒｎｉｔｉｎｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ；Ｎｅｗｂｏｒｎ；Ｍａｔｅｒｎａｌ；Ｎｅｗｂｏｒｎ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ
基金项目：浙江省计划生育委员会［２０１０（７８）］；浙扛省科技厅 （２０１０Ｒ５００４５）：国家自然科学基金项目（４９１０４０－ＮＩ １１５７） 作者单位：３１０００３杭州，浙江大学医学院儿童医院遗传代谢科（黄 新文、童凡、杨茹莱、曲一平、赵正言），中心实验室（杨建滨、杨莉丽） 通信作者：赵正言，Ｅｍａｉｌ：ｚｈａｏｚｙ＠萄ｕ．ｅｄｕ．∞
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分尿素循环障碍及枫糖尿症） • 左旋肉碱不是基本药物
氨基酸代谢异常
-高苯丙氨酸血症（苯丙酮尿症）
• 新筛（非串联）排除其他代谢病（酪氨酸血症，NICCD） • 持续PHE<360umol/L,结合基因测定明确诊断 • DHPR：（芳香化酶、ON合成酶，7,8二氢生物喋呤堆积）
C5 C5DC ARG TYR
1个指标对应多种疾病
3-甲基巴豆酰辅酶Α羧化酶 C5OH ±C5:1 缺乏症
3-羟基-3-甲基戊二酸尿症 C5OH ±C6DC
B-酮硫解酶缺乏症
C5:1 ±C5OH
多种羧化酶缺乏症
C5OH ±C3
丙酸血症
C3
甲基丙二酸血症
C3
瓜氨酸血症
cit
NICCD
cit
多个指标对应一种疾病
尿素循环障碍疾病治疗
特殊氨基酸粉：去精氨酸 高氨血症—精氨酸（除精氨酸血症）CPS和OTC100～
150mg/kg•d,重症静脉盐酸精氨酸200～400mg/kg 瓜氨酸（除瓜氨酸血症I型和精氨酸代琥珀酸血症）
200mg/kg•d 肝脏移植：神经系统发育正常之前
氨基酸代谢异常
-枫糖尿症（MSUD)
PKU, MSUD, TyrI, MCAD, LCHAD, VLCAD, CPT I, CPT II,CACT, CTD, IVA, GA I
PKU, MSUD, MCAD, LCHAD, VLCAD, CPT I, CPT II,CACT, IVA, GA I, GAMTD
PKU, MSUD, MCAD, LCHAD, VLCAD, CPT I, CPT II,CACT, IVA, GA I
氨基酸代谢异常
-高苯丙氨酸血症（苯丙酮尿症）
• 监测时间：<1岁 每周，1-12岁 2周-1月，>12岁，每月-3
月（感染、更换食谱、phe波动每3天）
• BH4缺乏症：phe控制在<120umol/L • PAH缺乏症：
1、2014 AAP：所有年龄 120-360 2、共识：<1岁 120-240,1-12岁120-360，>12岁 120-600 3、孕妇 120-360（孕前6个月至整个孕期） 4、<360,不需要治疗，监测
• 但游离肉碱、瓜氨酸、长链酰基肉碱降低有意义 • “主要”和“次要”分析物的结果，需要结合分析 • 此外各检测物之间的比值有很大的帮助 • 串联质谱分析产生的“海量”数据须认真分析，以
取得阳性结果，减少错误和误解
串联质谱指标判读
一个指标对应一种疾病
异戊酸血症 戊二酸血症I型 精氨酸血症 酪氨酸血症
氨基酸代谢异常
--尿素循环障碍
高氨血症定义：新生儿>150umol/L,其他>80 高氨血症I型（氨甲酰磷酸合成酶，CPS） 高氨血症II型（鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏，OTC） 遗传方式：除OTCD为X连锁隐性（特别），其余均
为常染色体隐性遗传 不明原因高氨血症（串联质谱cit下降或者正常，多考虑
发病凶猛 多数新生儿期发病，生后4-5天发病，抽搐昏迷，尿
枫糖浆味（2-酮-3-甲基戊酸） MRI改变明显：广泛脑水肿 特殊奶粉+vb1（300mg/d)三周+饮食，支链氨基酸下降30% 预后不良：死亡或智力发育落后 （支链a酮酸脱氢酶复合
体缺陷致支链氨基酸及其代谢产物酮酸蓄积）
康复训练 基因诊断，产前诊断（BCKDHA，BCKDHB，DBT（双氢硫辛酰
1
-
• 先天性心脏病
1
-
Total
31
25
美国串联质谱筛查一览
100%开展质谱筛查
串联质谱新生儿筛查欧洲开展情况
国家
德国 奥地利
比利时
丹麦
荷兰 波兰 葡萄牙 西班牙 瑞士 英国
筛查疾病
PKU, MSUD, MCAD, LCHAD, VLCAD, CPTⅠ,CPT II,CACT, IVA, GAI PKU, MSUD, TyrI, Cit, ASL, Homocyst, MCAD, LCHAD, VLCAD, CPT I, CPT II,CACT, CTD, KTD, HMG-CoA LD, MMA, PA, IVA, GA I, 3-MCCD PKU, MSUD, TyrI, MCADD, LCHADD, VLCADD, CPT I,CPT II,CACT, CTD, KTD, HMC, MMA, PA, IVA, GA I, 3-MCC PKU, MSUD, Cit, ASL, Arginase, MCAD, LCHAD, VLCAD, CPT I, CPT II,CACT, CTD, HMG-CoA LD, MMA, PA, IVA, GA I, 3-MCC PKU, MSUD, Homocyst, TyrI, MCAD, LCHAD, VLCAD, HMC, IVA, GA I, 3-MCC
肉碱吸收障碍
L:C0， C2 ，长链酰 基
筛查阳性后怎么办？
• 观察变化：暂时，继发改变 • 辅助检查：血氨、肝功、血常规、乳酸、血糖、酮体 • 影像学:头颅CT/MRI • 特殊生化：生物素及生物素酶、尿GCMS、氨基酸分析 • 基因及酶学检测
国内外串联质谱筛查开展情况
全球串联质谱筛查一览
美国、欧洲以及亚洲发达地区，均已经广泛开展串联质谱
• 产前诊断：预防残疾儿童的出生，提高出生人口素质 • 临床筛查及诊断：明确诊断，减轻症状，挽救生命，减少
医疗纠纷
什么是串联质谱？
一种特殊的“生化”检测技术 特异性：检测分子量，内标定量显著降低假阳性率 敏感性：明显降低假阴性率 高通量：一次可以检测几十种小分子物质（30-50多种
疾病），一台仪器每天检测500～600个样品，每个标本 2-3分钟 采血简单，可以寄送
低phe饮食+美多巴+左旋多巴+四氢叶酸（叶酸10-20mg/d） (DHPR和部分PTPS，长期DOPA致CNS甲基四氢叶酸浓度降低）
• 5-羟色胺： 5-10mg/kg/d 从1开始每周递增1
（新生儿1-2,1岁前3-5,1岁后6-9）
• 左旋多巴（美多巴）：5-15,从1开始每周递增1
（新生儿1-3,岁前4-7, 1岁后8-15）
美国 加拿大 荷兰 瑞士 墨西哥 巴西 智利 泰国
英国 沙特阿拉伯 丹麦 挪威 瑞典 德国 波兰 葡萄牙
台湾地区 香港 澳大利亚 俄罗斯 日本 韩国 印度 哥斯达黎加
新西兰 印度 比利时 意大利 法国 西班牙 卢森堡 奥地利
美国串联质谱筛查一览
HRSA 美国健康与人类服务部 ACMG 美国医学遗传学会
PKU, MCAD
PKU,MCAD
国内串联质谱开展现状
已经开展： 1. 全国超过60多个实验室 2. 22个省市自治区 计划开展： 预计每年增加20个实验室
1 2002年 新华医院开始开展
2 2009年 杭州市政府免费筛查
3 2012年 湖南启动筛查
4 2013年 湖南率先纳入普筛
浙江省MSMS新筛（约143万）---27种疾病
症，半乳糖血症）
• 男，出生无殊，无家族遗传病史 • 病史特点:生后4d，少吃少动、抽搐昏迷入院，当地血
氨761，血气和血常规正常 • 入院：反应差，瞳孔对光反射弱，肌张力增高 • 治疗：呼吸机，禁食、补液MS：瓜氨酸增高（764），
cit/arg 18.4,cit/phe 4.3,均明显增高，met 80 • GCMS：无殊
总体发病率≈：1:6,000
No. 病名
氨基酸代谢异常（11）
1
苯丙酮尿症
2
BH4缺乏症
3
高蛋氨酸尿症
4
枫糖尿症
5
瓜氨酸血症
6
瓜氨酸血症II型
7
精氨酸血症
8
鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症
9
氨甲酰磷酸转移酶缺乏症
10
脯氨酸血症
11
酪氨酸血症I型
No. 病名
有机酸代谢异常（9）
1
甲基丙二酸血症
2
丙酸血症
3
异戊酸血症
Case —精氨酸代琥珀酸血症
• 生化正常
• 头颅MRI：脑干，双侧基底节区及半卵圆孔中心多发病 灶，考虑HIE
• 基因确诊为精氨酸代琥珀酸血症 • 精氨酸，苯甲酸钠（250mg，每日3次），限制蛋白饮食 • 一周后自主呼机建立，脱离呼吸机，血氨440-44，住院
三周出院 • 后又感染诱发昏迷PICU住院两次，抢救治疗好转后出院 • 随访至1岁半智力发育稍落后
串联质谱能筛查哪些疾病？
• 氨基酸—氨基酸障碍疾病 • 酰基肉碱—有机酸及脂肪酸代谢障碍疾病 • 溶酶体病及脑白质营养不良 • SCID比较成熟 • 临床应用范围不断扩大 • 半乳糖血症、糖原累积症、Wilson病及线粒体脑肌
病等等不能筛查
指标如何判读？
• 需要专业医师判读
• 大多是指标增高有意义
尿素循环障碍疾病治疗
降氨是关键 限制蛋白摄入：天然蛋白1-1.5g/kg.d,特殊蛋白粉 1-
1.5g/kg.d
保证热量：急性期 10-12.5%葡萄糖静滴 促进氨排出：苯甲酸钠(与内源甘氨酸成马尿酸)，苯乙酸钠与
（谷氨酰胺成苯乙酰谷氨酰胺）0.25～0.5g/kg/d 透析
抑制氨的生成（抗生素）
OTCD和CPS）
尿有机酸初步鉴别（乳清酸和尿嘧啶）
Case--OTCD
男，出生无殊，无遗传病史 12d，抽搐昏迷入院 血氨：700 串联质谱cit下降 尿有机酸分析：正常 头颅MRI:弥漫水肿 基因确诊为OTCD，母亲为携带 结局：死亡
Case —精氨酸代琥珀酸血症
• 瓜氨酸增高鉴别（NICCD，瓜氨酸血症I型，精氨酸代琥珀酸血