药物的化学结构与药效的关系共28页文档
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生疗效。 2、药物与受体的作用： 药物与受体大分子相互作用，
二者在立体空间上互补，就像钥匙和锁的关系；在电 荷分布上相互匹配，通过各种作用力，使二者有效的 相互结合，进一步引起受体构象改变，产生与药效有 关的一系列药理效应。
非特异性结构药物和特异性结构药物
非特异性结构药物：生物活性与化学结构 关系较少，而主要受药物的理化性质的影 响。从化学结结上看，有低分子量的烃、 卤烃、醇和醚等。如吸入性的全身麻醉药， 其作用主要受药物的脂水分配系数的影响， 最适LgP在2左右。
导入新课：
药物的化学结构与药效这之间的关系，简称药 效关系。药物在体内的作用机制以及药物的化 学结构与药效之间的关系，已成为现代新药研 究和设计的基础。
影响药物产生药效的主要因素
影响药物产生药效的主要因素有两个方面： 1、药物到达作用部位的浓度 药物只有到达作用部位并具有一定的浓度，才能产
羧酸水溶性和解离度均比磺酸小，羧酸成盐 后可增加亲水性。解离度小的羧酸可与受体的 碱性基团结合，因而可增加生物活性。
羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。酯基易 与受体的正电部分结合，其生物活性也增强。
6．酰胺 –在构成受体或酶的蛋白质和多肽结 构中含用大量的酰胺键，因此，酰胺类药物易 与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能 力。
特异性结构药物：大多数药物属于特异性 结构药物，其生物活性与药物的理化性质 相关外，主要受药物的化学结构与受体相 互作用关系的影响。这类药物的化学结构 稍微改变，就可影响其药效。
第一节药物的理化性质与药效的关系
一、药物的溶解度和分配系数对药效的影响：
1．脂水分配系数定义 脂水分配系数P是药物在生物非水相中的平衡浓度C0
四、立体结构对药效的影响
1、药物的几何异构与官能团空间距离对药效的影 响
举例：如反式己烯雌酚的活性比顺式异构体约强 14倍；抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子的氨甲环酸 的反式异构体的止血作用比顺式强。
2．光学异构对药效的影响
举例：如维生素C的L（+）-异构体的活性为D（-） -异构体的20倍；D（-）-肾上腺素的血管收缩作用 较L（+）-肾上腺素异构体强12-15倍；D（-）-异丙 肾上腺素的支气管扩张作用为L（+）-异丙肾上腺素 异构体的800倍。
2．弱碱性药物：在胃中几乎全部呈解离形式，很难吸收； 而在肠道中，由于PH值较高，容易被吸收。--奎宁、麻黄 碱
3、碱性极弱药物：在酸性介质中解离也很少，在胃中易 被吸收—咖啡因、茶碱。
4、强碱性药物：在整个胃肠道中多是离子型，以及完全 离子化的季铵盐类和磺酸为药物，消化道吸收很差。
第二节 药物化学结构对药效的影响
7．胺类 –胺是碱性基团，易与蛋白质或核酸 的酸性基团发生作用，其氮原子上的未共用电 子对又可形成氢键，能与多种受体结合，表现 出多样的生物活性。
三、电子云密度分布对药效的影响
受体和酶都是以蛋白质为主要成分的生物大分子， 蛋白质分子从组成上来讲是由各种氨基酸经肽键结合 而成，在整个蛋白质的链上存在各种极性基团造成电 子云密度分布的不均匀，有些区域的电子云密度高， 形成负电荷或部分负电荷；有些区域的电子云密度低， 即带有正电荷或部分正电荷。如果药物分子中的电子 云密度分布正好和受体或酶的特定位点相适应时，由 于电荷产生的静电引力，有利于药物分子与受体或酶 结合，形成比较稳定的药物-受体或药物-酶的复合物。
一、基本结构对药效的影响 ①定义 在药物结构与药效的关系研究中，将具有相同药理作用的药
物的化学结构中相同部分，称为基本结构。 ②举例：如局部麻醉药的基本结构为，磺胺类药物的基本结构
为，拟肾上腺素类药物的基本结构为：
O ArC X (C 2) nHN
A
R1 NH
S2N OH 2 R
B
C CN C
③应用 基本结构的确定有助于结构改造和新药的设计。 ④特点
4．醚和硫醚键 –醚类化合物的氧原子上有孤对电子， 能吸引质子，具有亲水性，烃基则具有亲脂性，因此， 醚类化合物能定向排列于脂-水两相之间，易于通过生 物膜。 硫醚易被氧化成亚砜或砜，产物极性强于硫醚， 与受体的结合能力及作用强度则发生变化。
5．磺酸、羧酸、酯 –引入磺酸基，可使化合 物的水溶性和解离度增加，不易通过生物膜， 使生物活性减弱，毒性降低。
和水相中平衡浓度CW之比值。 2．脂水分配系数表示方法 P值 LgP （因P数值较大） 3．数学表达式为：
4.意义源自文库
P C0 CW
4.意义： P值表示药物的脂溶性的大小。药物分子结构的
改变对脂水分配系数发生显著的影响；不同类 型的药物对脂水分配系数的要求不同，只有适 合的脂水分配系数，才能充分发挥药物的疗效。
二、解离度对药效的影响：
有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分解离，以 解离的形式(离子型)或非解离的形式(分子型)同时存在于 体液中。通常药物以分子型的形式被吸收，通过生物膜， 进入细胞后，在膜内的水介质中解离成离子型而起作用。
1．弱酸性药物：要酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型， 易在胃中吸收。--水杨酸、巴比妥类
3.构象异构对药效的影响
药物分子构象的变化与生物活性间有着极其重要的关 系，这是由于药物与受体间相互作用时，要求其结构 和构象产生互补性，这种互补的药物构象称为药效构 象。如治疗帕金森病的药物多巴胺作用于多巴胺受体， 反式为药效构象，而顺式是无效的。
基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不 相同，有其结构的专属性。
二、官能团对药效的影响
药物结构中不同的官能团的改变可使整个分子的理化 性质、电荷密度等发生变化，进而改变或影响药物与 受体的结合，影响药物在体内的吸收和转运，最终影 响药物的药效，有时会产生毒副作用。
1．烃基 2．卤素 3．羟基和巯基 4．醚和硫醚键 5．磺酸、羧酸、酯 6．酰胺 7．胺类
1．烃基 –药物中引入烃基，可改变溶解度、解离度、 还可增加空间位阻，从而增加稳定性。睾酮、雌二醇。
2．卤素 –卤素是一强吸电子基，可影响分子间的电荷 分布，脂溶性及药物作用时间。
3．羟基和巯基 –引入羟基可增加与受体的结合力；或 可形成氢键，增加水溶性，改变生物活性。引入巯基时， 巯基形成氢键的能力比羟基低，形成的硫醇脂溶性比相 应的醇高，更容易吸收。
二者在立体空间上互补，就像钥匙和锁的关系；在电 荷分布上相互匹配，通过各种作用力，使二者有效的 相互结合，进一步引起受体构象改变，产生与药效有 关的一系列药理效应。
非特异性结构药物和特异性结构药物
非特异性结构药物：生物活性与化学结构 关系较少，而主要受药物的理化性质的影 响。从化学结结上看，有低分子量的烃、 卤烃、醇和醚等。如吸入性的全身麻醉药， 其作用主要受药物的脂水分配系数的影响， 最适LgP在2左右。
导入新课：
药物的化学结构与药效这之间的关系，简称药 效关系。药物在体内的作用机制以及药物的化 学结构与药效之间的关系，已成为现代新药研 究和设计的基础。
影响药物产生药效的主要因素
影响药物产生药效的主要因素有两个方面： 1、药物到达作用部位的浓度 药物只有到达作用部位并具有一定的浓度，才能产
羧酸水溶性和解离度均比磺酸小，羧酸成盐 后可增加亲水性。解离度小的羧酸可与受体的 碱性基团结合，因而可增加生物活性。
羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。酯基易 与受体的正电部分结合，其生物活性也增强。
6．酰胺 –在构成受体或酶的蛋白质和多肽结 构中含用大量的酰胺键，因此，酰胺类药物易 与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能 力。
特异性结构药物：大多数药物属于特异性 结构药物，其生物活性与药物的理化性质 相关外，主要受药物的化学结构与受体相 互作用关系的影响。这类药物的化学结构 稍微改变，就可影响其药效。
第一节药物的理化性质与药效的关系
一、药物的溶解度和分配系数对药效的影响：
1．脂水分配系数定义 脂水分配系数P是药物在生物非水相中的平衡浓度C0
四、立体结构对药效的影响
1、药物的几何异构与官能团空间距离对药效的影 响
举例：如反式己烯雌酚的活性比顺式异构体约强 14倍；抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子的氨甲环酸 的反式异构体的止血作用比顺式强。
2．光学异构对药效的影响
举例：如维生素C的L（+）-异构体的活性为D（-） -异构体的20倍；D（-）-肾上腺素的血管收缩作用 较L（+）-肾上腺素异构体强12-15倍；D（-）-异丙 肾上腺素的支气管扩张作用为L（+）-异丙肾上腺素 异构体的800倍。
2．弱碱性药物：在胃中几乎全部呈解离形式，很难吸收； 而在肠道中，由于PH值较高，容易被吸收。--奎宁、麻黄 碱
3、碱性极弱药物：在酸性介质中解离也很少，在胃中易 被吸收—咖啡因、茶碱。
4、强碱性药物：在整个胃肠道中多是离子型，以及完全 离子化的季铵盐类和磺酸为药物，消化道吸收很差。
第二节 药物化学结构对药效的影响
7．胺类 –胺是碱性基团，易与蛋白质或核酸 的酸性基团发生作用，其氮原子上的未共用电 子对又可形成氢键，能与多种受体结合，表现 出多样的生物活性。
三、电子云密度分布对药效的影响
受体和酶都是以蛋白质为主要成分的生物大分子， 蛋白质分子从组成上来讲是由各种氨基酸经肽键结合 而成，在整个蛋白质的链上存在各种极性基团造成电 子云密度分布的不均匀，有些区域的电子云密度高， 形成负电荷或部分负电荷；有些区域的电子云密度低， 即带有正电荷或部分正电荷。如果药物分子中的电子 云密度分布正好和受体或酶的特定位点相适应时，由 于电荷产生的静电引力，有利于药物分子与受体或酶 结合，形成比较稳定的药物-受体或药物-酶的复合物。
一、基本结构对药效的影响 ①定义 在药物结构与药效的关系研究中，将具有相同药理作用的药
物的化学结构中相同部分，称为基本结构。 ②举例：如局部麻醉药的基本结构为，磺胺类药物的基本结构
为，拟肾上腺素类药物的基本结构为：
O ArC X (C 2) nHN
A
R1 NH
S2N OH 2 R
B
C CN C
③应用 基本结构的确定有助于结构改造和新药的设计。 ④特点
4．醚和硫醚键 –醚类化合物的氧原子上有孤对电子， 能吸引质子，具有亲水性，烃基则具有亲脂性，因此， 醚类化合物能定向排列于脂-水两相之间，易于通过生 物膜。 硫醚易被氧化成亚砜或砜，产物极性强于硫醚， 与受体的结合能力及作用强度则发生变化。
5．磺酸、羧酸、酯 –引入磺酸基，可使化合 物的水溶性和解离度增加，不易通过生物膜， 使生物活性减弱，毒性降低。
和水相中平衡浓度CW之比值。 2．脂水分配系数表示方法 P值 LgP （因P数值较大） 3．数学表达式为：
4.意义源自文库
P C0 CW
4.意义： P值表示药物的脂溶性的大小。药物分子结构的
改变对脂水分配系数发生显著的影响；不同类 型的药物对脂水分配系数的要求不同，只有适 合的脂水分配系数，才能充分发挥药物的疗效。
二、解离度对药效的影响：
有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分解离，以 解离的形式(离子型)或非解离的形式(分子型)同时存在于 体液中。通常药物以分子型的形式被吸收，通过生物膜， 进入细胞后，在膜内的水介质中解离成离子型而起作用。
1．弱酸性药物：要酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型， 易在胃中吸收。--水杨酸、巴比妥类
3.构象异构对药效的影响
药物分子构象的变化与生物活性间有着极其重要的关 系，这是由于药物与受体间相互作用时，要求其结构 和构象产生互补性，这种互补的药物构象称为药效构 象。如治疗帕金森病的药物多巴胺作用于多巴胺受体， 反式为药效构象，而顺式是无效的。
基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不 相同，有其结构的专属性。
二、官能团对药效的影响
药物结构中不同的官能团的改变可使整个分子的理化 性质、电荷密度等发生变化，进而改变或影响药物与 受体的结合，影响药物在体内的吸收和转运，最终影 响药物的药效，有时会产生毒副作用。
1．烃基 2．卤素 3．羟基和巯基 4．醚和硫醚键 5．磺酸、羧酸、酯 6．酰胺 7．胺类
1．烃基 –药物中引入烃基，可改变溶解度、解离度、 还可增加空间位阻，从而增加稳定性。睾酮、雌二醇。
2．卤素 –卤素是一强吸电子基，可影响分子间的电荷 分布，脂溶性及药物作用时间。
3．羟基和巯基 –引入羟基可增加与受体的结合力；或 可形成氢键，增加水溶性，改变生物活性。引入巯基时， 巯基形成氢键的能力比羟基低，形成的硫醇脂溶性比相 应的醇高，更容易吸收。