药物的化学结构与药效的关系共28页文档
药物化学结构与药效的关系
药物化学结构与药效的关系药物化学结构与药效之间存在密切的关系。
药物化学结构决定了药物的物理化学性质、代谢途径和药效特点等。
药物的化学结构特点直接影响了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等方面的药代动力学过程，进而影响药物在生物体内产生的药效。
首先，药物化学结构影响药物的吸收。
药物分子的溶解度、离子性以及脂溶性等因素可以影响药物在胃肠道内的解离、溶解和吸收。
药物分子的大小、电荷等特点也决定了药物是否能够穿透细胞膜，进而进入细胞内发挥药效。
其次，药物化学结构影响药物在体内的分布。
药物分子的极性和非极性部分、药物分子的离子性以及蛋白结合性等特点决定了药物在体内组织和细胞内的分布情况。
药物分子的极性可影响药物通过血脑屏障或胎盘屏障的能力，从而影响药物对中枢神经系统或胎儿的影响程度。
此外，药物化学结构还影响药物的代谢途径和代谢产物。
药物分子含有特定的官能团和化学键，决定了药物在体内的代谢途径，如氧化、还原、羟基化、脱甲基化等。
药物的代谢产物可能具有不同的活性和药理效应，药物化学结构对药物代谢过程的选择性和速度也有一定影响。
最后，药物化学结构决定药物的药效特点。
药物分子的化学结构与药物与靶点之间的相互作用密切相关。
药物分子与靶点之间的相互作用方式包括非共价作用和共价作用。
药物分子的大小、形状、电荷分布等特点决定了药物与靶点之间的空间匹配程度，进而影响药物与靶点的亲和力和选择性。
药物与靶点的结合对药物的治疗效果起到关键作用，药物化学结构对药物的药效和副作用具有重要影响。
总之，药物化学结构与药效之间存在紧密的关系。
药物化学结构可以影响药物的吸收、分布、代谢和药效特点，对药物的药效产生直接影响。
因此，在药物研究与开发过程中，药物化学结构设计是重要的策略之一，通过合理设计药物分子的化学结构，可以调控药物的药代动力学过程和药效特点，以达到更好的药物治疗效果。
药物的化学结构和药效的关系药物化学
总结词
计算机辅助药物设计利用计算机模拟 技术来预测和优化药物与靶点的相互 作用。
详细描述
这种方法通过建立药物与靶点相互作 用的数学模型，对大量化合物进行虚 拟筛选，快速找出具有潜在活性的化 合物。这大大缩短了新药研发的时间 和成本，提高了成功率。
先导化合物的优化
总结词
先导化合物优化是在找到具有初步活性的先 导化合物后，通过对其化学结构进行修饰和 优化，提高其药效、降低副作用的过程。
总结词
药物分子的极性影响其在体内的吸收、分布和代谢，从而影响药效。
详细描述
药物分子的极性与其化学结构密切相关，极性大小直接影响分 子在体内的溶解度和渗透性。一般来说，极性适中的药物分子 具有较好的水溶性和脂溶性，有利于其在体内的吸收和分布。 此外，药物的代谢过程也与其化学结构有关，某些结构特征可 以促进或抑制代谢酶的活性，从而影响药物的代谢速度和药效 持续时间。例如，某些药物分子中含有羟基或羧基等极性基团， 可以增加其在体内的溶解度和渗透性，从而提高药物的生物利 用度。
总结词
药物分子的电子分布影响其与靶点的相互作 用，从而影响药效。
详细描述
药物分子中的电子分布决定了其与靶点分子的相互作用方式， 如静电、共价键等。药物分子中的电子分布与其化学结构密切 相关，通过改变药物分子的电子分布，可以调整其与靶点的相 互作用，从而优化药效。例如，某些药物分子中的特定基团可 以通过电子转移与靶点分子形成共价键，从而提高药物的稳定 性。
氢键
总结词
氢键是一种相对较弱的相互作用力，但对药物与靶点的结合和药效的发挥具有重要影响。
详细描述
氢键的形成是由于药物分子中的氢原子与靶点分子中的电负性原子（如氧或氮）之间的 相互作用。这种相互作用虽然较弱，但能够使药物与靶点结合更加稳定，从而影响药物 的吸收、分布和代谢等过程。例如，某些药物通过与蛋白质的特定氨基酸残基形成氢键，
第一章 药物的化学结构与药效的关系
第一章药物的化学结构与药效的关系（一）药物的化学结构与药效的关系33分钟1.药物理化性质药物的溶解度、分配系数、解离度和官能团对药效的影响2.药物的电子云密度分布与立体结构电子云密度和立体结构对药效的影响3.键合特性药物和生物大分子作用时的键合形式对药效的影响药物具有不同的结构，具有不同的药效，结构决定功能。
影响药物产生药效的主要因素有两个方面：1.药物到达作用部位的浓度药物服用〉进入血液循环〉组织分布2.药物与受体的作用药物到达作用部位后，与受体形成复合物，产生生理和生化的变化，达到调节机体功能或治疗疾病的目的。
药物与受体的作用一方面依赖于药物特定的化学结构，以及该结构与受体的空间互补性，另一方面还取决于药物和受体的结合方式。
药物和受体的结合方式有化学方式和物理方式。
药物的作用有两种不同类型，一类是结构非特异性药物：药物的药效作用主要受药物的理化性质影响而与药物的化学结构类型关系较少；另一类是结构特异性药物：药物的作用依赖于药物分子特异的化学结构，该化学结构与受体相互作用后才能产生影响，因此化学结构的变化会直接影响其药效。
而大多数药物属于结构特异性药物。
结构特异性药物中，能被受体所识别和结合的三维结构要素的组合又称为药效团。
受体与药物的结合实际上是与药物结构中药效团的结合，这与药物结构上官能团的静电性、疏水性及基团的大小有关。
（钥匙和孔）第一节药物理化性质和药效的关系（药物的溶解度、分配系数、解离度和官能团对药效的影响，）在对于结构非特异性药物，药物的理化性质直接影响药物的活性。
药物的理化性质主要有药物的溶解度、分配系数和解离度。
一、药物的溶解度和分配系数对药效的影响在人体中，大部分的环境是水相环境，体液、血液和细胞浆液都是水溶液，药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中，要求药物有一定的水溶性（又称为亲水性）。
而药物在通过各种生物膜（包括细胞膜）时，这些膜是由磷脂所组成的，又需要其具有一定的脂溶性（称为亲脂性）。
药物化学结构和药效的关系
例：
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2.6 药物的电子云密度分布对药效的影响
如果药物分子中的电荷分布正好和其特定 受体相适应，药物与受体通过形成离子键、偶 极-偶极相互作用、范德华力、氢键等分子间引 力相互吸引，就容易形成复合物，而具有较高 活性。
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下例为苯甲酸酯类局麻药分子与受体通过形成 离子键，偶极-偶极相互作用，范德华力相互作 用形成复合物的模型。
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(2)增加药物分子的位阻:
抵抗青霉素酶得水解
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(3)电性的影响:
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2.卤素对药物生物活性的影响
强吸电子基，影响电荷分布
3.羟基、醚键对药物生物活性的影响
-OH增强与受体的结合力（氢键），增加水溶性，改变生物活性 -O-有利于定向排布，易于通过生物膜
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药物的化学结构与生物活性(药效)间 的关系，通常称为构效关系(Structureactivity relationships, SAR)，是药物化 学研究的主要内容之一。
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本章内容
药物作用机制 受体学说 影响药物产生作用的主要因素 药物结构的官能团对药效的影响 药物的理化性质对药效的影响 药物的电子云密度分布对药效的影响 药物的立体结构对药效的影响
4.磺酸基、羧基与酯对药物生物活性的影响
-SO3H、-COOH使水溶性、解离度增大，不易通过生物膜， 生物活性减弱；
-COOR使脂溶性增大，生物活性增大
5.酰胺基与胺基对药物生物活性的影响
药物的化学结构与药效
第二章药物的化学结构与药效的关系本章以药物的化学结构为主线，重点介绍药物产生药效的决定因素、药物的构效关系、药物的结构与性质，药物的化学结构修饰和新药的开发途径及方法。
第一节药物化学结构的改造药物的化学结构与药效的关系（构效关系）是药物化学和分子药理学长期以来所探讨的问题。
由分子生物学、分子药理学、量子有机化学和受体学说等学科的进一步发展，促使药物构效关系的深入研究和发展一、生物电子等排原理在药物结构改造和构效关系的研究中，把具有外层电子相同的原子和原子团称为电子等排体，在生物领域里表现为生物电子等排，已被广泛用于药物结构的优化研究中。
所以把凡具有相似的物理性质和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。
利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用的理论称为药物的生物电子等排原理。
生物电子等排原理中常见的生物电子等排体可分为经典生物电子等排体和非经典生物电子等排体两大类。
（一）经典生物电子等排体1．一价原子和基团如F、Cl、OH、－NH2、－CH3等都有7个外层电子。
2．二价原子和基团如O、S、—NH—、—CH2—等都有6个外层电子。
3．三价原子和基团如—CH＝、—N＝等都有5个外层电子。
4．四价基团如＝C＝、＝N+＝、＝P+＝等都有四个外层电子。
这些电子等排体常以等价交换形式相互替换。
如普鲁卡因（3-1）酯键上的氧以NH取代，替换成普鲁卡因胺（3-2），二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用的强弱和稳定性方面有差别。
(3-2)(3-1)O NHCH 2CH 2N(C 2H 5)2O C H 2N CH 2CH 2N(C 2H 5)2OCH 2N（二）非经典生物电子等排体常见可相互替代的非经典生物电子等排体，如—CH ＝、—S —、—O —、—NH —、—CH 2—在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似基团的替换、范德华半径相似原子的替换、开链成环和分子相近似等进行电子等排体的相互替换，找到疗效更高，毒性更小的新药。
1药物的化学结构与药效关系
• 我们称分子势能最低的构象为优势构象（preferential conformation）
• 一般由X-射线结晶学测定的构象为优势构象。
官能团的作用
• 酸性和碱性基团 • 烷基 • 卤素 • 羟基与巯基 • 磺酸基和羧基 • 氨基和酰胺 • 醚键
一、酸性和碱性基团
• 极性基团，对药物的物理化学性质影响 较大，因而对生物活性有决定性的影响
二、烃基
• 药物分子中引入烃基，可改变溶解度、 离解度、分配系数，还可增加位阻，从 而增加稳定性。
• 醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电 子，能吸引质子，具有亲水性，碳原子 具有亲脂性，使醚类化合物在脂-水交界 处定向排布，易于通过生物膜。
第四节 立体结构对药效的影响
一、原子间距离对药效的影响
• 1．化学键的作用 结构特异性药物与特定的靶 点，通常是生物大分子（例如受体或酶）发生 相互作用形成药物-受体复合物，才能产生药 理作用，各种各样的化学键能使这种药物-受 体复合物稳定。这些化学键可分为可逆和不可 逆两类。药物与受体以共价键结合是不可逆的，
• 药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结 合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过 三点与受体结合，如图中D-（－）- 肾上腺素通过下列 三个基团与受体在三点结合：①氨基；②苯环及其两个 酚羟基；③侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两点结
合。
• 有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样
• 药物分子的基本结构不同，但可能会以相同的 作用机制引起相同的药理或毒理效应，这是由 于它们具有共同的药效构象，即构象等效性 （conformational equivalence），从而以相同的 作用方式与受体部位相互作用。
药化：药物的化学结构与药效的关系
第⼗七章药物的化学结构与药效的关系按作⽤⽅式分：⾮特异性结构药物：活性取决于药物的理化性质，与结构关系不⼤特异性结构药物：活性取决于药物与受体结合⼒，即化学结构本⾝。
多此药物发⽣药效的决定因素： 1、药物在作⽤部位的浓度 2、药物和受体的相互作⽤⼒第三节药物理化性质对药效的影响 ( ⾮特异性结构药物)⼀、溶解度、分配系数：分配系数P⼤，脂溶性⾼，能通过⾎脑屏障。
⼆、解离度：⾮离⼦化易吸收。
第四节电⼦密度分布与官能团对药效的影响⼀、电⼦密度分布：美沙酮和苯海拉明与受体的负电荷相互吸引形成复合物产⽣效应。
⼆、官能团：1、烃基：睾酮17位引⼊甲基得甲睾酮因位阻增加，可⼝服。
增加作⽤时间2、卤素：很强的吸电⼦基引⼊增强作⽤3、羟基：增加⽔溶性。
取代在脂肪链上，活性毒性下降；取代在芳环活性毒性增加* 巯基：增加脂溶性，作为解毒药4、醚和硫醚：亲脂亲⽔，增加吸收速度5、磺酸、羧酸、酯： * 磺酸基：使化合物的⽔溶性、解离度增加羧酸成酯：增加脂溶性6、酰胺：与受体结合，显⽰结构特异性7、胺类：碱性基团，表现出多样的活性基团第五节键合特性对药效的影响氢键：氨基和羟基、羧基和羟基之间可形成氢键共价键：不可逆的键合疏⽔键：两个⾮极性键合⼀、氢键对药效的影响：与溶剂形成氢键，增加溶解度；分⼦内形成氢键，极性溶剂中的溶解度⼩。
⼆、电荷转移复合物：分⼦健化合物，是在电⼦相对⾮富的分⼦与电⼦相对缺乏的分⼦间发⽣。
具有给电⼦基取代基的芳环可形成电⼦转移复合物，增加稳定性和溶解度。
氯喹可嵌⼊DNA双螺旋的某些碱基对间，形成电荷转移复合物。
三、⾦属螯合作⽤对药效的影响：反式铂⽆此作⽤。
⼆巯丙醇作为解毒剂⽣成重⾦属螯合物。
第六节⽴体因素对药效的影响⼀、官能团间的距离⼆、⽴体异构：1、⼏何异构：⽣物活性有差别：泰尔登(反式强于顺式、⼰烯雌酚2、对映异构：旋光体抗坏⾎酸、⿇黄碱、丙氧芬、异丙嗪3、构象异构：多巴胺反式有效光学异构有差别：抗坏⾎酸、肾上腺素、⼄胺丁醇、氯霉素、丁溴东莨菪碱、氢溴东莨菪碱、萘普⽣、氯苯那敏。
药物的化学结构与药效的关系—药物的结构因素与药效的关系(药物化学课件)
1
官能团对 药效的关 系
目录
2
键合特性 对药效的 影响
3
药物的立 体异构对 药效的影 响
官能团对药效的影响
官能团 烷基 酯基 巯基 酰胺基 卤素 羟基 羧基 磺酸基 氨基
对药效的影响 增加脂溶性，降低解离度，增加空间位阻，增加稳定性，延长作用时间 增加脂溶性，影响生物活性，易吸收和转运 增加脂溶性，易吸收，影响代谢 易与生物大分子形成氢键，以与受体结合，显示结构特异性 强吸电子基，影响电荷分布，脂溶性，作用时间以及生物活性 可形成氢键，增加水溶性，影响生物活性，降低毒性 增加水溶性，影响生物活性 增加水溶性，影响生物活性，降低毒性 可形成氢键，增加水溶性，影响生物活性
键合特性对药效的影响
共价键
键能最大
金属螯合物
可形成金 属络合物
氢键 药物与受体最普遍的 结合方式
药物的立体异构对药效的影响
药理活性的差异类型 具有同等药效 具有相同药效但强弱不同 一个具有活性，一个无活性 具有相反的活性 具有不同类型的药理活性
药物举例 抗疟药氯唑 Vc 氯霉素 依托唑啉 索他洛尔
• 旋光异构：只 有手性药物存 在光学异构
•
药物化学结构与药效的关系
药物的毒副作用
肝毒性
某些药物在代谢过程中会产生有害物质，对 肝脏造成损害。
肾毒性
某些药物可能导致肾脏损伤，影响肾功能。
心脏毒性
某些药物可能对心脏产生不良影响，如心律 失常、心肌缺血等。
免疫毒性
一些药物可能影响免疫系统的正常功能，导 致免疫系统疾病的发生。
药物的抗药性
02
药物化学结构与药物活性的 关系
药物受体结合
药物受体结合
药物通过与靶点受体结合而发挥药效，药物的化学结构决定了其与受 体的结合能力，进而影响药物的亲和力、选择性和作用强度。
亲和力
药物的化学结构与受体结合的紧密程度，决定了药物作用的强弱。亲 和力越高，药物与受体结合越牢固，药效越强。
选择性
药物的化学结构决定其与特定受体的结合能力，选择性越高，药物对 特定靶点的选择性越强，副作用越小。
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临床试验
通过临床试验，观察患者的反应，评估药物的耐受性。
提高药物耐受性的策略
优化药物设计
通过优化药物的化学结构，提高其在体内的代谢 稳定性和分布特性，从而提高药物的耐受性。
联合用药
通过与其他药物联合使用，降低药物的剂量和不 良反应，从而提高药物的耐受性。
基因治疗
通过基因治疗，改变患者的代谢酶的表达，提高 药物的代谢和耐受性。
作用强度
药物的化学结构影响其与受体结合后引发的生理效应大小，作用强度 决定了药物治疗效果。
药物代谢
代谢稳定性
药物的化学结构影响其在体 内的代谢稳定性，代谢稳定 性高的药物在体内作用时间 长，疗效更持久。
代谢途径
药物的化学结构决定了其代 谢途径和代谢产物的性质， 影响药物在体内的分布、活 化及排泄。
药物化学结构与药效的关系
化学结构相似的药物，能与同一受体结合，引起相似 作用（激动药,拟似药）或相反的作用（拮抗药,阻断药）.
例：
乙酰胆碱
(神经递质)
氨甲酰胆碱
(拟胆碱药)
D=药物；R=受体；DR=药物-受体复合物 E=药理效应；
药物-受体复合物的键合方式包括：共价键、 氢键、离子键、离子-偶极和偶极-偶极作用、 范德华力等。
5. 受体激动药与受体拮抗药
根据药物与受体结合后所产生效应的不同,将药 物分为受体激动药与受体拮抗药
激动药(agonist)：对受体既有亲和力又有内在 活性的药物，它们与受体结合并激活受体产生效 应。
2.2 受体学说
1. 受体的概念
受体(Receptor，R)是指对生物活性物质具有 识别能力，并选择性与之结合，传递信息，引起 特定效应的生物大分子。
受体存在于细胞内，具有一定坚固性的三维结 构. 各种药物的受体是不相同的, 但是它们可能 都具有:
(1) 一个高度折叠的近似球状的肽链; (2) 有一个空穴，此空穴至少部分被多肽区域 所 包围.
2.1 药物的作用机制:
药物的作用机制(mechanism of drug action)是研究药物如何与机体不 同靶细胞结合，又如何发挥作用的。
一.药物的作用机制简介:
1、理化作用 2、参与或干扰细胞代谢 3、影响酶的活性 4、影响生理物质的合成、释放与转运 5、影响离子通道 6、影响核酸代谢 7、影响免疫机制 8、作用于受体
2.7 药物的立体结构对药效的影响
1.官能团间的距离对药效的影响
药物化学药物的化学结构与药效的关系
CH3
利多卡因
达克罗宁
普鲁卡因
H N
H
δ
CO
Oδ
CH2CH2
C 2H 5 H
N
C 2H5
V
V
V
D
E
O
C 2H5
N O
CO O
CH2CH2
N C 2H5
无局麻作用
O
O
N .HCl
H2N
普鲁卡因的局麻作用似与分子极化有平行关系:
◆供e基甲氧基、乙氧基、二甲氨基取代-NH2, ED50减小 ◆吸e基硝基取代-NH2，ED50增大 ◆在苯环和碳基间嵌入乙撑基, 共轭效应被阻, ED50增大 ◆在苯环和碳基间嵌入乙烯基, 共轭效应不变, ED50不变
N-甲 酰 溶 肉 瘤 素
H
ClCH2CH2
N
Np O
C lC H 2C H 2
N
HO
尿嘧啶氮芥
ClCH2CH2
O
环磷酰胺
二、结构改造
结构变化带来新的物理性质，也改 变了分子化学反应性，可导致药物在细 胞与组织中分布的改变，进而改变对酶 及受体作用部位的结合，改变对这些部 位的反应速率及排泄方式。
四价
=C= =N+= =P+= =As+= =Sb+=
环 内 等 价 -CH =CH - -S- -O - -NH -
a. 一 价 原 子 或 基 团 的 取 代
H2N
S O2NHCONHC4H9 丁 磺 酰 脲
H3C
S O2NHCONHC4H9 甲 磺 丁 脲
氯磺丁脲
Cl
S O2NHCONHC4H9
延长半衰期
减低毒性
b. 二 价 原 子 或 基 团 的 交 换
药物化学第十九章药物的化学结构与药效的关系
药物化学第十九章药物的化学结构与药效的关系药物的化学结构与药效之间存在着密切的关系。
药物的化学结构对其药效的发挥方式、药代动力学和毒理学特性等方面都有着重要的影响。
首先，药物的化学结构决定了药物与生物体内靶点的相互作用方式。
药物与目标的相互作用通常通过分子间的化学键完成，例如氢键、离子键、范德华力等。
药物的化学结构决定了其与目标结构之间的亲和力、选择性和稳定性。
不同的化学结构可能导致药物与不同的靶点之间发生不同的相互作用，从而产生不同的药效。
其次，药物的化学结构对药代动力学也有着重要的影响。
药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
药物的化学结构可以影响其在体内的分布和代谢。
例如，疏水性的化学结构可以增加药物在脂质双层中的溶解度，从而提高其吸收率。
另外，药物的化学结构还会影响药物的代谢途径和代谢速率，进而影响药物在体内的半衰期和作用持续时间。
此外，药物的化学结构也与药物的毒理学特性相关。
药物的毒性是指在其中一剂量下，药物引起有害生物学效应的能力。
药物的化学结构可以影响药物的毒性。
例如，一些结构具有较强的电子亲和性，可以导致氧化应激和细胞损伤，从而增加药物的毒性。
此外，一些化学结构在代谢过程中可能会生成毒性代谢产物，增加药物的毒性。
因此，合理设计药物的化学结构可以降低其毒性，提高药物的安全性。
最后，了解药物的化学结构对药物的设计和改良具有重要意义。
药物的化学结构与其药效之间的关系可以通过结构活性关系研究来探索。
通过对一系列类似化合物的结构进行改良和优化，可以发现药效相关的结构特征，进而设计出更具药效的新药物。
此外，结合计算化学方法，如分子对接模拟和量子化学计算，可以更准确地预测药物与靶点之间的相互作用，从而指导药物的设计和改良。
总之，药物的化学结构与其药效之间存在着密切的关系。
药物的化学结构决定了其与靶点的相互作用方式、药代动力学和毒理学特性。
合理设计药物的化学结构可以提高其药效，降低毒性，并为药物的设计和改良提供指导。
药物的化学结构与药效的关系PPT课件
一、溶解度、分配系数对药效的影响
• ①水是生物系统的基本溶剂，体液、血液和细胞浆液的实质都是水溶液 药物要转运或扩散至血液或体液，需要溶解在水中,即要求一定的水溶
性（亲水性） • ②药物要通过生物膜需要一定的脂溶性（亲脂性）
第33页/共132页
药物口服吸收过程:
过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成吸 收过程的限速步骤，不利于药物的吸收
N
R8 R1
第29页/共132页
基本结构可变部分的多少和可变性 的大小各不相同，有其结构的专属性。 各类药物基本结构的确定有助于结构 改造和新药设计。
第30页/共132页
第31页/共132页
第二节 药物的理化性质与药效的关 系
• 对药物的药理活性影响较大的性质有： • 药物的溶解度、分配系数、解离度、表面活性……
第2页/共132页
结构非特异性药物
• 药效与化学结构类型的关系较少
• 主要受药物的理化性质影响
• 全身麻醉药
• 从其化学结构上看，有气体、低分子量的卤烃、醇、 醚、烯烃等
• 其作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响
• 镇静催眠药
OH N
Cl
O
N OH
第3页/共132页
O N
N
结构特异性药物
• 与药物结构、理化性质密切相关
第41页/共132页
2、解离度对药效的影响
• 有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分离解 • 药物的离子型和分子型在体液中同时存在 • 通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成离子型，
以离子型起作用。 • 故药物应有适宜的解离度
第42页/共132页
• 酸性药物随介质PH增大，解离度增大，体内吸收率较低； • 碱性药物随介质PH增大，解离度减小，体内吸收率较高。
药物的构效关系详解演示文稿
中间绿色为药物 分子，A、B、C、 D为四个主要结 合点，周围为蛋 白的部分氨基酸
现在是21页\一共有41页\编辑于星期日
1．几何异构对药效的影响
几何异构相似的化合物往往会有相似的药理作用
如雌二醇与反式己烯雌酚几何异构相似，后者有较好的雌激素作用
OH 1.45nm
HO
授课内容
拓展链接
学习小结
学以致用
第一节 药物的化学结构与药效的关系
第二节
第二节 新药研究知识简介
现在是5页\一共有41页\编辑于星期日
学习要求
重点难点
药物的构效关系与 新药研究知识
授课内容 拓展链接
学习小结 学以致用
第一节
相同几何结构的化合物会有相似的药效， 如双酚A有弱雌激素作用；有立体异构 的药物，该药物的不同异构体药效不同。
药物的构效关系详解演示文稿
现在是1页\一共有41页\编辑于星期日
（优选）药物的构效关系
现在是2页\一共有41页\编辑于星期日
主要内容
学习要求 重点难点
药物的构效关系与 新药研究知识
授课内容
拓展链接
学习小结
学以致用
掌握
寻找新药或先导化合物的基本 途径
熟悉
受体间相互作用对药效的影响
熟悉
先导化合物的优化 ;药物的结构 修饰 的目的和方法
第二节
1、先导化合物的发现方法归纳为9点：(1)随机(青霉素)；(2)天然 产物(生物碱)；(3)内源性物质(激素)；(4)药物代谢物(磺胺类药物)； (5)临床副作用、老药新用及模仿(me-too)结构改造；(6)基于生物 大分子的CADD；(7)组合化学和HTS；(8)中间体 (9)生物工程、寡 义核苷酸技术、单克隆技术等新技术。
药物的化学结构与药效关系
药物的化学结构与药效关系根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为非特异性结构药物和特异性结构药物。
前者的药理作用与化学结构类型关系较少，主要受理化性质影响。
大多数药物属于后一类型，其活性与化学结构相互关联，并与物定受体的相互作用有关。
决定药效的主要因素有二：（1）药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。
（2）药物和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学和生物物理的变化。
依赖于药物的特定化学结构，但也受代谢和转运的影响。
第一节药物的基本结构和结构改造用相似的药物结构也多相似。
在构效关系研究中，对具有相同药理作用的药物，剖析其化学结构中的相同部分，称为基本结构。
基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。
基本结构的确定却有助于结构改造和新药设计。
第二节理化性质对药效的影响理化性质影响非特异性结构药物的活性，起主导作用。
特异性结构药物的活性取决于其与受体结合能力，也取决于其能否到达作用部位的性质。
药物到达作用部位必须通过生物膜转运，其通过能力有赖于药物的理化性质及其分子结构。
对药物的药理作用影响较大的性质，既有物理的，又有化学的。
一、溶解度、分配系数对药效的影响药物转运扩散至血液或体液，需有一定的水溶性（又称亲水性或疏脂性）。
通过脂质的生物膜转运，需有一定的脂溶性（又称亲脂性或疏水性）。
脂溶性和水溶性的相对大小一般以脂水分配系数表示。
即化合物在非水相中的平衡浓度Co和水相中的中性形式平衡浓度Cw之比值：P=Co/Cw因P值效大，常用lgP。
非水相目前广泛采用溶剂性能近似生物膜、不吸收紫外光、可形成氢键及化学性质稳定的正辛醇。
分子结构的改变将对脂水分配系数发生显著影响。
卤原子增大4～20倍，—CH2—增大2～4倍。
以O代-CH2-，下降为1/5～1/20。
羟基下降为1/5～1/150。
脂氨基下降为1/2～1/100。
引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP的递降顺序大致为：C6H5 > CH3 > Cl > R > -COOCH3 > -N(CH3)2 > OCH3 > COCH3 > NO2 > OH > NH2 > COOH > CONH2引入下列基团至芳烃化合物（Ar），其lgP的递降顺序大致为：C6H5 > C4H9 >> I > Cl > Ar > OCH3> NO2 ≥COOH > COCH3> CHO > OH > NHCOCH3> NH 2 > CONH2 > SO2NH2作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，需较大的脂水分配系数。
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三、电子云密度分布对药效的影响
受体和酶都是以蛋白质为主要成分的生物大分子， 蛋白质分子从组成上来讲是由各种氨基酸经肽键结合 而成，在整个蛋白质的链上存在各种极性基团造成电 子云密度分布的不均匀，有些区域的电子云密度高， 形成负电荷或部分负电荷；有些区域的电子云密度低， 即带有正电荷或部分正电荷。如果药物分子中的电子 云密度分布正好和受体或酶的特定位点相适应时，由 于电荷产生的静电引力，有利于药物分子与受体或酶 结合，形成比较稳定的药物-受体或药物-酶的复合物。
和水相中平衡浓度CW之比值。 2．脂水分配系数表示方法 P值 LgP （因P数值较大） 3．数学表达式为：
4.意义
P C0 CW
4.意义： P值表示药物的脂溶性的大小。药物分子结构的
改变对脂水分配系数发生显著的影响；不同类 型的药物对脂水分配系数的要求不同，只有适 合的脂水分配系数，才能充分发挥药物的疗效。
导入新课：
药物的化学结构与药效这之间的关系，简称药 效关系。药物在体内的作用机制以及药物的化 学结构与药效之间的关系，已成为现代新药研 究和设计的基础。
影响药物产生药效的主要因素
影响药物产生药效的主要因素有两个方面： 1、药物到达作用部位的浓度 药物只有到达作用部位并具有一定的浓度，才能产
特异性结构药物：大多数药物属于特异性 结构药物，其生物活性与药物的理化性质 相关外，主要受药物的化学结构与受体相 互作用关系的影响。这类药物的化学结构 稍微改变，就可影响其药效。
第一节药物的理化性质与药效的关系
一、药物的溶解度和分配系数对药效的影响：
1．脂水分配系数定义 脂水分配系数P是药物在生物非水相中的平衡浓度C0
基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不 相同，有其结构的专属性。
二、官能团对药效的影响
药物结构中不同的官能团的改变可使整个分子的理化 性质、电荷密度等发生变化，进而改变或影响药物与 受体的结合，影响药物在体内的吸收和转运，最终影 响药物的药效，有时会产生毒副作用。
1．烃基 2．卤素 3．羟基和巯基 4．醚和硫醚键 5．磺酸、羧酸、酯 6．酰胺 7．胺类
4．醚和硫醚键 –醚类化合物的氧原子上有孤对电子， 能吸引质子，具有亲水性，烃基则具有亲脂性，因此， 醚类化合物能定向排列于脂-水两相之间，易于通过生 物膜。 硫醚易被氧化成亚砜或砜，产物极性强于硫醚， 与受体的结合能力及作用强度则发生变化。
5．磺酸、羧酸、酯 –引入磺酸基，可使化合 物的水溶性和解离度增加，不易通过生物膜， 使生物活性减弱，毒性降低。
一、基本结构对药效的影响 ①定义 在药物结构与药效的关系研究中，将具有相同药理作用的药
物的化学结构中相同部分，称为基本结构。 ②举例：如局部麻醉药的基本结构为，磺胺类药物的基本结构
为，拟肾上腺素类药物的基本结构为：
O ArC X (C 2) nHN
A
R1 NH
S2N OH 2 R
B
C CN C
③应用 基本结构的确பைடு நூலகம்有助于结构改造和新药的设计。 ④特点
二、解离度对药效的影响：
有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分解离，以 解离的形式(离子型)或非解离的形式(分子型)同时存在于 体液中。通常药物以分子型的形式被吸收，通过生物膜， 进入细胞后，在膜内的水介质中解离成离子型而起作用。
1．弱酸性药物：要酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型， 易在胃中吸收。--水杨酸、巴比妥类
羧酸水溶性和解离度均比磺酸小，羧酸成盐 后可增加亲水性。解离度小的羧酸可与受体的 碱性基团结合，因而可增加生物活性。
羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。酯基易 与受体的正电部分结合，其生物活性也增强。
6．酰胺 –在构成受体或酶的蛋白质和多肽结 构中含用大量的酰胺键，因此，酰胺类药物易 与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能 力。
1．烃基 –药物中引入烃基，可改变溶解度、解离度、 还可增加空间位阻，从而增加稳定性。睾酮、雌二醇。
2．卤素 –卤素是一强吸电子基，可影响分子间的电荷 分布，脂溶性及药物作用时间。
3．羟基和巯基 –引入羟基可增加与受体的结合力；或 可形成氢键，增加水溶性，改变生物活性。引入巯基时， 巯基形成氢键的能力比羟基低，形成的硫醇脂溶性比相 应的醇高，更容易吸收。
3.构象异构对药效的影响
药物分子构象的变化与生物活性间有着极其重要的关 系，这是由于药物与受体间相互作用时，要求其结构 和构象产生互补性，这种互补的药物构象称为药效构 象。如治疗帕金森病的药物多巴胺作用于多巴胺受体， 反式为药效构象，而顺式是无效的。
四、立体结构对药效的影响
1、药物的几何异构与官能团空间距离对药效的影 响
举例：如反式己烯雌酚的活性比顺式异构体约强 14倍；抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子的氨甲环酸 的反式异构体的止血作用比顺式强。
2．光学异构对药效的影响
举例：如维生素C的L（+）-异构体的活性为D（-） -异构体的20倍；D（-）-肾上腺素的血管收缩作用 较L（+）-肾上腺素异构体强12-15倍；D（-）-异丙 肾上腺素的支气管扩张作用为L（+）-异丙肾上腺素 异构体的800倍。
2．弱碱性药物：在胃中几乎全部呈解离形式，很难吸收； 而在肠道中，由于PH值较高，容易被吸收。--奎宁、麻黄 碱
3、碱性极弱药物：在酸性介质中解离也很少，在胃中易 被吸收—咖啡因、茶碱。
4、强碱性药物：在整个胃肠道中多是离子型，以及完全 离子化的季铵盐类和磺酸为药物，消化道吸收很差。
第二节 药物化学结构对药效的影响
生疗效。 2、药物与受体的作用： 药物与受体大分子相互作用，
二者在立体空间上互补，就像钥匙和锁的关系；在电 荷分布上相互匹配，通过各种作用力，使二者有效的 相互结合，进一步引起受体构象改变，产生与药效有 关的一系列药理效应。
非特异性结构药物和特异性结构药物
非特异性结构药物：生物活性与化学结构 关系较少，而主要受药物的理化性质的影 响。从化学结结上看，有低分子量的烃、 卤烃、醇和醚等。如吸入性的全身麻醉药， 其作用主要受药物的脂水分配系数的影响， 最适LgP在2左右。