第四十章四环素类及氯霉素类抗生素

天然四环素：
抗菌谱广，可口服应用，方便。但由于细菌对四环素类耐 药现象严重，对大多数常见致病菌所致感染疗效明显降低，
金霉素现仅限于外用 土霉素已基本不用 四环素用于某些感染性疾病
半合成四环素：
多西环素、米诺环素、美他环素
抗菌谱广 抗菌活性较强 耐药菌株较少 服药次数少 不良反应较轻
抗菌作用
1、抗菌谱广： （1）对G+菌作用不及青霉素和头孢菌素 （2）对G-菌作用不及氨基糖苷类和氯霉素 （3）对支原体、立克次体、螺旋体作用强 （4）对结核杆菌、绿脓杆菌、病毒、真菌无效
禁用于妊娠４月以上的妇女8岁以内的儿童
• 二重感染
真菌病：以白色念珠菌多见，表现为鹅口疮，肠炎。
假膜性肠炎：病情严重，有死亡危险。这是由于耐四环素的难 辩梭菌产生强烈外毒素，引起肠壁坏死，体液渗出，剧烈腹泻， 导致失水或休克等症状。
a. 停用广谱 b. 抗 菌
真菌病：制霉菌素、两性霉素B 难辨梭菌性肠炎：万古霉素、替考拉宁、甲硝唑
第二节 氯霉素 （chloramphenicol）
氯霉素类
O2N
CHOH CH CH2OH NHCOCHCl2
• 从委内瑞拉链丝菌培养液提取，因其结构简单，问世后次年即能 人工合成，是目前唯一可人工合成的天然抗生素
• 1950年发现氯霉素诱发致命性不良反应（抑制骨髓造血机能）， 其临床应用受到极大限制
抗菌谱：广谱
氯霉素类
• 对革兰阴性菌作用强于阳性菌，属抑菌药；对革兰阳性菌 的作用不如青霉素类和四环素类； • 对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌具有杀灭作 用； • 对结核分枝杆菌、真菌和原虫无效。
作用机制
氯霉素类
• 与细菌核糖体50S亚基的肽酰转移酶作用位点结合，阻止P 位肽链的末端羧基与A位氨基酰tRNA的氨基发生反应，阻止 肽链延伸，抑制蛋白质合成。
多西环素
• 少量药物经肾脏排泄，肾功能不良时粪便中药物排泄增多， 故肾衰竭时也可使用。
• 应饭后服用，以大量水送服，服药后保持直立体位30min以 上，以避免wenku.baidu.com起食管炎。静脉注射时，可能出现舌麻木及口腔 异味感。易致光敏反应。其他不良反应少于四环素。
米诺环素
• 口服吸收良好，不易受食物影响。脑脊液中的浓度高于其他 四环素类。消除t1/2为11～22 h。
第四十章四环素类及氯霉素类抗 生素
第一节 四环素类(tetracyclines)
7
6
5
D
C
B
A
四环素类基本结构：氢化骈四苯母核
分类
四环素类抗生素分为天然的和半合成两大类
1. 天然四环素： 金霉素（1948年用于临床） 土霉素（1950年用于临床） 四环素（1953年用于临床）
2. 半合成四环素： 多西环素（强力霉素） 米诺环素（二甲氨四环素） 美他环素（甲烯土霉素）
多西环素
是土霉素的衍生物，又称强力霉素。
• 属长效半合成四环素类，是四环素类药物的首选药；抗菌 活性比四环素强2～10倍，具有强效、速效、长效的特点；消 除t1/2长达12～22h，每日用药1次。 • 口服吸收良好，不易受食物影响。大部分药物随胆汁进入 肠腔排泄，肠道中的药物多以无活性的结合型或络合型存在， 很少引起二重感染。
【不良反应】
• 局部刺激作用：口服可引起恶心、呕吐、腹泻等症状。肌 内注射刺激性大，禁用。静滴易引起静脉炎。
• 光敏反应：患者受到阳光和紫外线照射时易出现红斑，多 西环素较四环素和米诺环素多见。
• 肝、肾毒性 为长期口服或大剂量静脉给药所致，可
致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全， 易发生于孕妇；
• 对骨骼和牙齿生长的影响 ：四环素牙 药物与新形成的骨骼和牙齿中的羟磷灰石晶体结合形成四 环素-磷酸钙复合物，造成恒齿永久性棕色色素沉着(俗称 牙齿黄染)、牙釉质发育不全；还可抑制胎儿、婴幼儿骨骼 发育。
• 抗菌活性强于其他同类药物；此外，对四环素或青霉素类耐 药的链球菌、金葡菌和大肠埃希菌对米诺环素仍敏感。
米诺环素
• 与多西环素基本相同； • 特别适用于治疗酒糟鼻、痤疮和沙眼衣原体所致的性传 播疾病，以及上述耐药菌引起的感染。 • 除四环素类共有的不良反应外，米诺环素产生独特的前 庭反应，出现恶心、呕吐、眩晕、运动失调等症状；首剂可 迅速出现，女性多于男性。 • 用药期间不宜从事高空、驾驶和精密作业。
抗菌活性： 米诺环素＞多西环素＞美他环素＞地美环素＞四环素＞土霉素
抗菌作用
2、抗菌机理（快效抑菌剂） • 与核糖体30S亚基的A位 特异性结合，阻止氨基酰 tRNA进入A位，抑制肽链延 长和蛋白质合成。 • 改变细菌细胞膜通透性， 使菌体内核苷酸及其他重要 成分外漏，抑制细菌DNA复 制。
耐药机制
1、细菌获得四环素类药物泵出基因，使菌体内药物浓度降低。 2、细菌基因表达增强，大量生成核糖体保护蛋白如 TetM蛋白， 阻碍四环素类与核蛋白体的结合。 3、细菌产生灭活酶，使药物失活。
体内过程
1. 口服： 口服易吸收，吸收不完全。 影响口服吸收因素: 1）食物：饭后服用血药浓度比空腹服用下降50% 。 2）多价阳离子：Ca2+、Mg2+ 、 Al3+ 、 Fe2+ 可与四环素类抗
• 氯霉素的结合位点接近大环内酯类和克林霉素的作用位点； 同时应用则相互竞争靶点，产生拮抗作用。
耐药性
氯霉素类
• 耐药菌产生氯霉素转乙酰基酶，使药物失活。 • 某些革兰阴性菌通过染色体突变，使某些特异性外膜蛋白缺
生素形成络合物，排出体外，影响吸收。如要合用，服药 间隔3小时。 3）碱性药、H2受体阻断剂、抗酸药减少吸收 4）酸性药物如VitC促进吸收。
2. 分布： 吸收后分布比较广泛。
（1）可沉积在骨和牙组织中 （2）脑脊液浓度低 （3）胆汁中浓度较高：形成肝肠循环，可用于胆道感染。
3. 排泄: （1）部分以原形由尿排泄，尿中浓度高，可治疗泌尿系 统感染。 （2）由于肝肠循环，部分可从肠道排泄。
临床应用
1、“四体”感染（多为首选）
• 立克次体感染（斑疹伤寒、Q热和恙虫病等）； • 衣原体感染（鹦鹉热、沙眼和性病性淋巴肉芽肿 等）； • 支原体感染（支原体肺炎和泌尿生殖系统感染 等）； • 螺旋体感染（莱姆病、回归热等）；
2、细菌性感染（首选） • 肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿 • 布鲁菌病