来氟米特治疗难治性原发性肾病综合征

来氟米特治疗难治性原发性肾病综合征
作为一种新型免疫抑制剂，来氟米特（LEF）已被纳入治疗类风湿性关节炎的一线药物。

LEF具有抑制淋巴细胞增殖的作用。

近年来，它又被越来越多地应用于其他免疫性疾病及肾脏疾病的治疗。

通过来氟米特治疗难治性原发性肾病综合征的文献荟萃，表明来氟米特联合糖皮质激素治疗具有降低尿蛋白和提高血清清蛋白的作用，并可能有促进RPNS患者肾功能恢复的作用。

来氟米特对于不同病理类型的疗效存在差异。

对于微小病变型、系膜增生型和膜型肾病普遍或大部分有效，而对于局灶节段性肾小球硬化和膜增殖型肾炎仅少数有效，且效果不够理想。

来氟米特的不良反应是可以耐受的，建议可作为二线联合用药选择。

目前此类研究样本量较少，还有待进一步证实。

标签：来氟米特；原发性肾病综合征；难治性；综述
来氟米特（Leflunomide，LEF）是具有抗增殖活性的免疫抑制剂[1]，其临床应用于类风湿性关节炎的治疗已10余年，随着对LEF认识的不断深入和临床经验的不断积累，LEF已越来越多地应用于其他风湿免疫病，并尝试应用于肾小球疾病的治疗[2-4]，也积累了一定的临床经验。

现就LEF治疗难治性原发性肾病综合征（refractory primary nephrotic syndrome，RPNS）做一综述。

1 LEF的生理特性及药理学作用机制
LEF（化学名称：a，a，a-三氟-5-甲基-异口唑-N-酰基-对甲苯胺），其活性的代谢产物A77 1726通过抑制二氢乳酸脱氢酶及酪氨酸激酶的活性，抑制细胞尤其是淋巴细胞的增殖，减少自身抗体产生，阻止炎症因子的表达[5-7]。

T淋巴细胞增殖活化期，对LEF抑制作用较为敏感；同时，T淋巴细胞在类风湿性关节炎发生、发展中起重要作用[8-9]。

因此，LEF被用于类风湿性关节炎。

学者观察到LEF的活性产物A77 1726还抑制NF-KB，阻止炎症因子的表达。

动物实验证明NF-KB在细胞因子介导的肾小球肾炎的病理损害过程中扮演重要角色。

提示LEF可应用于免疫性肾脏病领域。

人们在实践中也发现了LEF 治疗肾小球疾病有良好的效果[10-11]。

因此，LEF可能对原发性肾小球疾病临床治疗有效。

近年来，LEF用于RPNS亦取得较好的疗效。

2 LEF在RPNS患者中的临床应用
原发性肾病综合征是常见的肾小球疾病，根据对糖皮质激素的反应，分为激素敏感型、激素抵抗型和激素依赖型，后两者称为RPNS[12]。

RPNS往往需加用免疫抑制剂治疗。

研究结果[13-15]显示，环磷酰胺或吗替麦考酚酯联合激素仍然是治疗RPNS的一线方案，但这些方案仍对一部分患者无效。

此外，环磷酰胺的一些不良反应使许多患者无法耐受，一直是困扰临床工作的难题。

余荣杰等[16]于2003年开始报道LEF治疗27例RPNS，完全缓解率为
29.63%，有效率为77.78%，不良反应轻微。

何建英等[17]报道LEF和雷公藤多苷联合泼尼松治疗RPNS 15例，观察12周，总有效率为80.0%。

陈凯等[18]应用LEF联合中等剂量激素治疗RPNS 84例，至第6个月总有效率为90.5%。

陈锦海等[19]应用LEF联合中等量激素治疗难治性轻微病变肾病综合征，至第6个月总有效率为90.5%，高于环磷酰胺对照组的71.4%，不良反应率为14.3%，明显少于对照组的52.4%。

Zhaohui Ni等[20]观察LEF联合激素治疗RPNS患者，其中包括微小病变型12例，IgA肾病4例，膜性肾病3例，局灶节段性肾小球肾炎1例。

结果发现，LEF联合激素治疗方案对超过半数的患者呈现为部分缓解，少数患者甚至得以完全缓解。

其缓解率高于环磷酰胺联合激素治疗组。

然而，LEF联合激素治疗组患者的呼吸道感染发生率却显著低于环磷酰胺联合激素治疗组。

王成等[21]观察长程应用LEF联合泼尼松治疗RPNS患者的疗效和安全性，至第28周完全缓解率为56.67%，总有效率为80%，与吗替麦考酚酯组比较差异无统计学意义，不良反应轻微，所有患者耐受性良好。

一个多中心临床研究[22]应用LEF（初始剂量50 mg/d，3 d后为30 mg/d，3个月后适当减量，疗程6～12个月）联合糖皮质激素治疗观察了51例RPNS（其中微小病变型8例，系膜增生型18例，膜型16例，局灶节段性肾小球硬化6例，膜增殖型3例），结果该方法对微小病变型、系膜增生型和膜型肾病有效，表现为尿蛋白下降和血清清蛋白升高，对局灶节段性肾小球硬化、膜增殖型肾炎也可减少尿蛋白，但血清清蛋白上升无显著差异性。

其中，3例有一过性ALT、AST升高，2例有胃肠不适、腹泻，2例带状疱疹，6例肺部感染，1例脱发，经相应处理后均恢复正常，个别病例需减少LEF用量。

刘伦志等[23]应用爱若华（米氟米特）联合糖皮质激素治疗RPNS 18例，并与爱若华联合环磷酰胺组对照，疗程12周，结果两组均能有效降低患者尿清蛋白，提高患者血清清蛋白水平，改善肾功能，且两组间无显著差异性，但在不良反应方面，爱若华组显著低于环磷酰胺组。

沈琪等[24]运用图书馆等电子数据库对2008年9月30日之前的有关LEF治疗原发性肾病综合征的疗效和安全性做了系统性评价。

共纳入8个研究350例患者，8个研究均为随机对照试验。

结果显示，LEF与环磷酯胺、霉酚酸酯、他克莫司对照，其临床疗效指标差异均无统计学意义，在联合泼尼松与泼尼松组对照，其临床指标差异有统计学意义。

副作用方面，LEF副作用的发生率均低于环磷胺，而和霉酚酸酯、他克莫司、泼尼松对照差异均无统计学意义。

提示LEF是一种相对较为安全的免疫抑制剂，其疗效并不优于其他免疫抑制剂，但由于纳入的研究质量差，存在着选择性偏倚、测量性偏倚的可能性，建议进一步开展高质量、大样本随机对照试验评价其疗效和安全性。

针对之前研究的不足之处，王成等[25]采用随机对照实验方法论证长程应用LEF联合泼尼松治疗RPNS患者的疗效，至第12个月有效率为87%，与吗替麦考酚酯组的93%比较，差异无统计学意义，但是不良反应发生率为33%，高于对照组的10%。

3 结语
综上所述，LEF作为一种新型免疫抑制剂，具有抑制淋巴细胞增殖的作用，已被纳入治疗类风湿性关节炎的一线药物。

近年来，诸多临床观察证明，LEF 联合糖皮质激素治疗RPNS具有降低尿蛋白和提高血清清蛋白的作用，其疗效与环磷酰胺、霉酚酸酯或他克莫司联合糖皮质激素的疗效相当，并可能有促进RPNS患者肾功能恢复的作用。

LEF治疗RPNS不同病理类型的患者疗效存在差
异，对于微小病变型、系膜增生型和膜型肾病普遍或大部分有效，而对于局灶节段性肾小球硬化和膜增殖型肾炎仅少数有效，且效果不够理想。

临床研究还表明，在应用LEF治疗RPNS的过程中（观察期3～12个月）其不良反应是可以耐受的，仅个别需要短时间减量，而且LEF的不良反应低于环磷酰胺，而与霉酚酸酯或他克莫司相当。

建议LEF可作为二线联合用药选择治疗RPNS，并有待进一步临床观察。

鉴于上述研究的样本量较少，而且可能存在选择性偏倚和测量性偏倚，难以作为循证医学证据。

因此，还需要大样本、多中心的随机对照研究来进一步证明LEF治疗RPNS的疗效和安全性。

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