第5章影响毒性作用的因素ppt课件

1.1.3 羟基和氨基
芳香族化合物中引入羟基，分子极性增强，毒性增 强。如苯引入羟基成苯酚后具弱酸性，易与蛋白质 分子的碱性基团结合，与酶蛋白有较强的亲和力， 毒性增大。多羟基的芳香化合物毒性更强。
脂肪烃引入羟基成为醇类，麻醉作用增强，并可损 伤肝脏。
胺具有碱性，易与核酸和蛋白质的酸性基团反应， 易与酶发生作用。胺类化合物活性强弱依次为伯胺 （RNH2）＞ 仲胺（RNHR’）＞叔胺（RNR’R’’）。
第5章 影响毒作用的因素
外源性化合物的毒性作用受许多因素的影响， 其对外源性化合物的安全性评价、毒理学研 究的设计及其资料的评估十分重要。
1 毒物因素 2 环境因素 3 机体因素 4 化学物的联合作用
1 毒物因素
1.1 化学结构 1.2 理化性质 1.3 不纯物含量与化学物的稳定性 1.4 毒物进入机体的途径 1.5 毒物的剂型 1.6 溶剂 1.7 毒物的浓度与容积
1.2.3 挥发度和蒸汽压
液体毒物在常温下容易挥发则易于形成较大 蒸汽压，易通过呼吸道和皮肤进入机体。如 汽油、四氯化碳、二硫化碳易于挥发而通过 空气对机体引起损害。
有些毒物的绝对LD50相同，但因其挥发度不 同，实际毒性相差较大。如苯乙烯的LD50与 苯相同，但其挥发性较苯小，因此实际危害 （相对毒性）比苯小得多。
1.1.6 有机磷
有机磷杀虫剂一般为五价磷化合物，其结构通式为：
R’ （O）
Y（O、S）
P
R’’（O）
X
R’、R’’为烷基，其碳原子数越多毒性越强，如异丙基＞乙基 ＞甲基。
Y为氧时较为硫时的毒性大。
X为苯基时，其毒性与苯环上的取代基性质有关，毒性大小 顺序为： -NO2＞-CN＞ -Cl＞-H＞-CH3 ＞-C4H9＞-CH3O ＞-NH2。若同为-NO2，则与取代位置有关，一般对位＞邻 位＞间位。
1.3 不纯物含量与化学物的稳定性
工业化学品种往往混有溶剂、剩余的原料、原料中 的杂质、合成副产物等；成品中往往含有赋形剂和 添加剂等。
这些杂质也可能影响化合物的毒性，包括影响其强 弱和毒性性质。
有些化学原料或成品中的杂质的毒性比有效成分的 毒性还要大。如除草剂2，4，5-T的致畸性主要是 其所含杂质四氯二噁英（TCDD）所致。
化学物的稳定性也影响其毒性。如有机磷酸酯杀虫 剂库马福司分解产物对牛的毒性增强。
1.4 毒物进入机体的途径
接触化学毒物的途径不同，则吸收、分布不同，其 生物转化、毒性的性质和程度也不同。
一般毒物接触途径与吸收快慢的顺序为： 静脉注射 ＞呼吸道吸入＞ 腹腔注射＞肌肉注射＞ 口服＞皮 肤接触。
一般气体型毒物吸收快，其次是真溶液型， 固体型吸收较慢。
1.6 溶剂
有的溶剂和助溶剂可改变化合物的理化性质 和生物活性。如DDT的油溶液的毒性比水溶 液要大得多，敌敌畏和二溴磷的丙二醇溶液 比吐温-80溶液的毒性要大，因丙二醇的烷氧 基可与该两种毒物的甲氧基发生置换而生成 毒性更强的产物。
1.1 化学结构
毒物的构-效关系有助于预测新化合物的毒性。 1.1.1 同系物的碳原子数与分子饱和度 1.1.2 烃基与卤素取代 1.1.3 羟基和氨基 1.1.4 酸基和酯基 1.1.5 构型 1.1.6 有机磷
1.1.1 同系物的碳原子数与分子饱和度
烷烃中从丙烷开始至庚烷,随碳原子数增加,麻 醉作用增强,其后因水溶性过小,麻醉作用反而 减弱；甲醇、丁醇、戊醇的毒性较乙醇、丙 醇大；甲醛在体内可转化成甲醇和甲酸，毒 性较大；随后的高级脂肪醇毒性逐渐减小。
分子中不饱和键增多，活性增大而毒性增强。 如对眼结膜的刺激作用，丙烯醛大于丙醛， 丁烯醛大于丁醛。
1.1.2 烃基与卤素取代
对非烃类化合物分子中引入烃基，使脂溶性增高， 易于透过生物膜，毒性增强。但烃基结构可增加毒 物分子的空间位阻，从而使毒性增强或减弱。
卤素有强烈的吸电子效应，结构中增加卤素使分子 极性增加，更易与酶系统结合，使活性增强。如氯 化甲烷对肝脏的毒性强弱顺序为：CCl4＞CHCl3＞ CH2Cl2 ＞ CH3Cl＞ CH4 ，麻醉作用的强弱顺序为 CHCl3＞ CH2Cl2 ＞ CH3Cl＞ CH4 。
1.2 理化性质
化合物的物理性质可影响其毒性，其主要物 理性质包括：
1.2.1 油/水分配系数 1.2.2 电离度 1.2.3 挥发度和蒸汽压 1.2.4 分散度
1.2.1 油/水分配系数
油/水分配系数是物质在油相和水相溶解达到平衡时 的平衡常数。
前述其直接影响化合物的吸收、分布、转运、代谢 与排泄过程，故与毒性大小密切相关。一般脂溶性 高的易于吸收而不易排泄，在体内停留时间长而毒 性大。如有机汞化合物的脂溶性大小与其神经毒性 大小顺序为：甲基汞＞苯基汞＞醋酸汞 ＞氯化高汞。
化合物一般在体液中的溶解度越大毒性越大。如砒 霜（As2O3 ）的溶解度与毒性较雄黄（As2S2 ）大。
1.2.2 电离度
电离度及化合物的pKa，前述对于弱酸或弱 碱性有机化合物，在正常体内环境pH条件下， 其电离度越低，非离子型比例越高，越易吸 收而难以经肾脏排泄，毒性来自百度文库用越强；反之 越难以吸收而易于排泄，毒性越小。
1.2.4 分散度
粉尘、烟、雾等固体物质，其毒性与分散度有关。 颗粒越小、分散度越大，越易进入呼吸道深部，生
物活性越强。粒径大于10微米的空气颗粒在呼吸道 上部被阻，而小于5微米的颗粒才能进入呼吸道深 部。 经口摄入的固态化合物，其分散度也影响其被消化 吸收的速度和吸收率，从而影响其毒性。分散度越 大越易消化吸收。
值得注意的是口服时具有首过消除效应，它不仅可 影响毒性反应的快慢和程度，也可能影响其性质。
1.5 毒物的剂型
毒物进入机体，首先需与其吸收面接触。其 接触的速度和量与毒物的分散度及在吸收面 的体液中的溶解度密切相关。
不同剂型的毒物，因其分散度和固体毒物的 崩解、溶出及溶解度不同，而影响其毒物吸 收的量和速度，进一步影响其毒性。