药物虚拟筛选-分子对接
分子对接与虚拟筛选
• clinical trials
现状
• 超过90% 的药物 不能通过临床实验 而被枪毙
• 平均一款全新药物 的研发耗资超过数 亿美元，耗时10年
结构生物信息学对药物开发的影响
• Speeds up key steps in DD process by combining aspects of bioinformatics, structural biology, and structure-based drug design
Structure-based Drug Design
Structural Biology
Bioinformatics
虚拟筛选
首先要建立大量化合物（例如几十 至上百万个化合物）的三维结构数 据库，然后将库中的分子逐一与靶 标分子进行“对接”（docking）， 通过不断优化小分子化合物的位置 （取向）以及分子内部柔性键的二 面角（构象），寻找小分子化合物 与靶标大分子作用的最佳构象，计 算其相互作用及结合能。在库中所 有分子均完成了对接计算之后，即 可从中找出与靶标分子结合的最佳 分子（前50名或前100名）
分子对接与虚拟筛选
Cao Yang
2015.5.25
Molecular Docking
分子对接的概念
预测受体和配体分子形成的复合物结构
分子对接分为两类
蛋白－蛋白分子对接 蛋白－小分子的对接
3
分子对接的原理
理论基础： “锁和钥匙模型” “诱导契合模型”
重要原则： 互补性：决定识别过程的选择性 预组织性：决定识别过程的结合能力
14
对接方法尚需解决的问题：
•溶剂化效应 •分子的柔性 •打分函数
分子对接与虚拟筛选
对接方法尚需解决的问题：
•溶剂化效应 •分子的柔性 •打分函数
15
传统的药物开发方法
• 经验的有效天然产物
↓
• 分离活性物质
• 合成化合物
•↓
Aspirin
布洛芬是是公认的儿 童首选抗炎药。
• 化合物的修饰
• (更有效,降低副作用)
药物设计与发现
• drug targets (usually proteins) • binding of ligands
• manipulate structure to increase potency
i.e. decrease Ki to low nM affinity ↓
• optimization of lead molecule into candidate drug
fulfillment of required pharmacological properties: potency, absorption, bioavailability, metabolism, safety
搜索算法：如何找到最佳的结合位置
遗传算法 模拟退火
能量函数：如何评估结合强度
基于分子力场的方法 基于经验的方法 基于知识统计的打分函数
6
7
8
9
分子对接的分类
刚性对接：研究体系的构象不发生变化。 柔性对接：研究体系的构象是可以自由变
化的。
10
分子对接的算法举例
Structure-based Drug Design
Structural Biology
Bioinformatics
虚拟筛选
首先要建立大量化合物（例如几十 至上百万个化合物）的三维结构数 据库，然后将库中的分子逐一与靶 标分子进行“对接”（docking）， 通过不断优化小分子化合物的位置 （取向）以及分子内部柔性键的二 面角（构象），寻找小分子化合物 与靶标大分子作用的最佳构象，计 算其相互作用及结合能。在库中所 有分子均完成了对接计算之后，即 可从中找出与靶标分子结合的最佳 分子（前50名或前100名）
Discovery Studio官方教程--使用LibDock进行快速分子对接(虚拟筛选)
Discovery Studio LibDock教程Libdock –最快的分子对接技术介绍基于结构的药物设计技术在药物研发中起着非常重要的作用。
在药物分子产生药效反应的过程中，药物分子要与靶标相互结合，首先需要两个分子充分接近，采取合适的取向，使两者在必要的部位相互契合，发生相互作用，继而通过适当的构象调整，才能得到一个稳定的复合物构象。
基于结构的药物设计主要采用的是分子对接技术。
分子对接就是把配体分子放在受体活性位点的位置，然后按照几何互补、能量互补以及化学环境互补的原则来实时评价配体与受体相互作用的好坏，并找到两个分子之间最佳的结合模式。
分子对接是从整体上考虑配体与受体结合的效果，能够较好避免其他方法中容易出现的局部作用较好而整体结合欠佳的情况。
在药物设计中，分子对接方法主要用来从小分子数据库中搜寻与受体生物大分子有较好亲和力的小分子，进行药理测试，从中发现新的先导化合物；或者用于解释药靶之间的作用机制，并在得到作用模式的基础上指导化合物结构改造。
LibDock是Discovery Studio中的其中一种对接方法。
该对接方法首先会针对受体活性位点计算得到热区图，该热区图包含极性和非极性部分；接着不同构象的配体分子分别刚性地叠合至热区图以形成比较合适的相互作用；然后进行能量优化；最后保留打分较高的对接构象。
本教程将采用LibDock将一组配体分子对接到胸苷激酶（thymidine kinase）中，包括：•准备分子对接体系•执行分子对接计算•分析配体对接结果准备分子对接体系在文件浏览器（Files Explorer）中，找到并双击打开Samples| Tutorials| Receptor-Ligand Interactions| 1kim_prot.dsv文件。
该蛋白将在一个新的分子窗口中出现，该蛋白已经预处理过，且活性位点也已定义好。
在工具浏览器（Tools Explorer）中，展开Receptor-Ligand Interactions | Define and Edit Binding Site，依次点击Show/Hide Residues Outside Sphere和Show/Hide Sphere。
新药开发中的虚拟筛选技术研究
新药开发中的虚拟筛选技术研究近年来，虚拟筛选技术在新药开发领域中得到了广泛应用，其在药物研发过程中的重要作用越发凸显。
本文旨在探讨新药开发中的虚拟筛选技术的研究现状及其应用前景。
一、虚拟筛选技术简介虚拟筛选技术是一种利用计算机模拟方法，通过对化合物或药物的结构进行预测和筛选，从大量的候选化合物中精选出潜在的药物分子。
相较于传统实验筛选，虚拟筛选技术具备成本低、高效快速等优势，成为新药研发领域的重要手段。
二、虚拟筛选技术的研究方法1. 分子对接法分子对接是基于分子的理论模型，通过模拟受体和配体之间的结合作用，预测药物相互作用的强弱和结合方式。
分子对接方法可分为结构基础和评分函数两个层面。
2. 三维定量构效关系（3D-QSAR）3D-QSAR是一种基于药物分子结构与活性之间的关系进行定量分析的方法。
它通过构建药物分子的三维结构，计算分子间的相互作用能，进而预测药物的活性和选择性。
3. 虚拟筛选库的建立建立虚拟筛选库是进行虚拟筛选的前提。
在建立虚拟筛选库时，需要收集和整理大量的药物分子信息，并对其进行分子描述符计算和数据库构建。
通过建立具有多样性和可筛选性的虚拟筛选库，可以提高虚拟筛选的效率和准确性。
三、虚拟筛选技术的应用前景1. 提高新药研发效率虚拟筛选技术在药物研发过程中能够快速筛选出具备潜在活性的化合物，有助于加速新药研发的速度。
它可以避免大量实验的重复性工作，降低研发成本。
2. 发现多靶点药物虚拟筛选技术能够对多个靶点进行筛选，并找到能够同时与多个靶点相互作用的化合物。
这对于疾病的综合治疗具有重要意义，有望开发出更加高效和低毒的多靶点药物。
3. 预测药物代谢与毒性虚拟筛选技术在筛选过程中可以通过模拟药物与生物体内的代谢酶的相互作用，预测药物代谢途径和毒性。
这能够帮助研究人员及早发现潜在的药物代谢问题和毒性反应，并进行相应的调整和优化。
四、存在的挑战和改进措施虚拟筛选技术的应用仍然面临一些挑战，如模型的准确性、计算的复杂性和虚拟筛选库的建设。
药物发现中的虚拟筛选与分子对接技术研究
药物发现中的虚拟筛选与分子对接技术研究1.引言在药物研发领域，虚拟筛选和分子对接技术已经成为一种重要的辅助手段。
通过利用计算机模拟和分析方法，可以加速药物发现过程，提高研发效率。
2.虚拟筛选虚拟筛选是指利用计算机模拟方法从大量的化合物库中预测和筛选出具有潜在生物活性的化合物。
相比于传统的实验筛选方法，虚拟筛选具有速度快、成本低和效率高的优势。
2.1 分子描述符虚拟筛选的第一步是根据分子描述符对化合物进行表示和计算。
分子描述符是用于描述化合物结构、性质和活性特征的数学指标。
常用的分子描述符包括物理性质描述符（如分子量、极性等）、拓扑性质描述符（如拓扑电荷指数、Wiener指数等）和药物性质描述符（如脂溶性、水溶性等）。
2.2 虚拟筛选方法虚拟筛选方法主要包括基于结构相似性的筛选和基于机器学习的筛选。
基于结构相似性的筛选方法通过比较化合物的结构，寻找与已知活性分子相似的候选化合物。
而基于机器学习的筛选方法则是通过构建模型，根据已知结构-活性关系来预测未知化合物的活性。
3.分子对接分子对接是指将小分子与受体分子进行模拟结合，研究二者之间的相互作用及结合方式。
分子对接主要用于研究药物分子与受体之间的结合机制，为药物设计提供重要的结构信息。
3.1 受体准备在分子对接之前，首先需要准备受体的结构信息。
通常采用X射线晶体学、核磁共振等技术获得受体的结构，并通过计算方法进行结构修复和优化。
3.2 小分子库筛选与虚拟筛选类似，分子对接也需要从大量的小分子库中选择潜在的候选分子。
常用的选择方法包括随机选择、结构筛选和虚拟筛选。
3.3 分子对接算法分子对接算法主要包括基于电荷和能量的力场方法和基于搜索算法的蒙特卡洛模拟和分子动力学模拟。
力场方法通过计算分子之间的电荷和能量来预测其结合能及位置。
而搜索算法则是通过多次迭代来探索最优的结合构型。
4.应用与挑战虚拟筛选和分子对接技术在药物研发中已经取得了一定的成果。
它们可以用于新药分子的筛选、药物修饰和功能分析等方面。
第二节 分子对接与虚拟筛选
一、分子对接
• 分子对接是通过研究小分子配体与受体生物大分 子相互作用，预测其结合模式和亲和力，进而实 现基于结构的药物设计的一种重要方法。 根据配体与受体作用的“锁钥原理”，分子对接 可 以有效地确定与靶受体活性部位空间和电性 特征互补匹配的小分子化合物。
ห้องสมุดไป่ตู้
刚性对接 是指研究体系的构象的对接过程中不发生变化 半柔性对接 是指对接过程中研究体系中的配体构象允许在一定 范围内变化 柔性对接 是指研究体系在对接过程中构象可以自由变化
二、计算机虚拟筛选技术
• 小分子三维数据库 1、剑桥结构数据库 是由剑桥大学的剑桥晶体数据中心提供的有关有机 分子晶体结构信息的三维结构数据库系统 2、国家癌症研究所数据库 3、ACD-3D数据库 是MDL数据库的一种，是用户检索化学品供应商和 价格信息的一种有效途径 4、DDR数据库 是MDL数据库库产品中的一种
二维分子数据库
蛋白质结构
二、虚拟筛选的策略
三维结构转化结构 优化 质子化/电荷归属 结构优化
构想产生数据 归属
确定结合位点
分子对接 打分 评价并选择分子 基于分子对接的虚拟筛选流程图 候选分子
三、虚拟筛选的意义及有关应用
意义：是针对每一个特定的靶标结构，可以在很短 时间内获得活性化合物的线索，将研究目标从几百 万个化合物集中到几百个化合物，大大提高了筛选 化合物的速度和效率，缩短新药研究的周期。 应用：制药公司使用了虚拟筛选，改变了传统高通 量筛选的生产模式，从原先的“体外筛选→体内筛 选”花费时间长，价格昂贵，转化为现在利用虚拟 筛选的生产模式，“虚拟筛选→体外筛选→体内筛 选→体化筛选”高效、快速、经济，应用与功能基 因组和化学生物学研究。
药物虚拟筛选的原理和过程
药物虚拟筛选的原理和过程《药物虚拟筛选的原理和过程》药物虚拟筛选（virtual screening）是一种利用计算机和相关软件技术进行药物发现和设计的方法。
它通过模拟和预测化合物与靶点的相互作用，筛选出具有潜在药理活性的化合物。
与传统的高通量筛选方法相比，药物虚拟筛选具有速度快、成本低、样品消耗少等优势，因此在药物研发领域得到了广泛应用。
药物虚拟筛选的过程主要分为三个步骤：准备工作、化合物筛选和模拟评估。
首先，准备工作包括确定研究的靶点和目标疾病、获得靶点的结构信息。
靶点可以是蛋白质、酶或细胞通道等。
通过蛋白质晶体结构解析、X射线晶体学或核磁共振等技术可以获得靶点的结构。
同时，还需要确定化合物库，即待筛选的潜在药物分子库。
其次，化合物筛选是药物虚拟筛选的核心步骤。
根据靶点的结构，使用分子对接和筛选软件对化合物库进行分析，筛选出与靶点相互作用较好的化合物。
分子对接是通过计算预测化合物和靶点之间的相互作用，寻找最佳的结合位点和结合方式。
筛选软件通常会根据一些有关药物性质和结构的指标（如分子量、溶解度、生物活性等）进行初步的筛选。
通过这些步骤，可以得到一批候选化合物。
最后，候选化合物需要经过模拟评估来进行进一步的筛选。
这些评估包括药理性质评估、毒理学评估和药代动力学评估等。
药理性质评估主要考察候选化合物与靶点的结合亲和力、选择性等。
毒理学评估则是评估候选化合物对生物系统的毒副作用，包括细胞毒性和非特异性细胞毒性等。
药代动力学评估主要研究候选化合物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学特性。
综上所述，药物虚拟筛选利用计算机和相关软件技术，在体外模拟和预测化合物与靶点的相互作用，进行高效、快速的药物发现和设计。
它通过准备工作、化合物筛选和模拟评估三个步骤，为药物研发提供了新的思路和方法。
软药设计名词解释
软药设计名词解释
2. 分子对接（Molecular Docking）：通过计算方法模拟药物分子与靶标分子之间的结 合方式和亲和力，以预测药物分子与靶标之间的相互作用。分子对接可以用于评估Байду номын сангаас物分子 的结合位点、结合模式和亲和力。
3. 三维定量构效关系（3D-QSAR）：通过计算化学描述符和分子结构来建立药物分子的 定量构效关系模型。3D-QSAR可以帮助预测和优化药物分子的活性和选择性。
软药设计名词解释
软药设计（Computer-Aided Drug Design，CADD）是一种利用计算机辅助方法来设 计和优化药物分子的过程。在软药设计中，许多计算工具和方法被用于加速药物发现和开发 的过程，以提高药物的研发效率和成功率。
以下是一些与软药设计相关的常见名词解释：
1. 药物虚拟筛选（Virtual Screening）：使用计算方法对大量化合物进行预测和评估， 以筛选出具有潜在药物活性的化合物。虚拟筛选可以帮助研究人员在实验室合成和测试之前 ，快速确定候选化合物。
这些名词和方法在软药设计中扮演重要角色，通过计算机辅助方法，可以加速药物研发过 程，提高药物的研发效率和成功率。
4. 药物动力学模拟（Molecular Dynamics Simulation）：使用分子动力学模拟方法来 模拟药物分子和靶标分子在时间尺度上的相互作用和运动。药物动力学模拟可以提供关于药 物分子和靶标分子之间的动态信息，有助于理解药物的作用机制和优化药物分子的设计。
软药设计名词解释
5. 机器学习（Machine Learning）：利用计算机算法和模型来训练和预测药物分子的性 质和活性。机器学习方法可以用于分析大规模的化学和生物数据，以辅助药物设计和优化。
药物靶点的结构优化与筛选方法
药物靶点的结构优化与筛选方法在药物研发领域，寻找合适的靶点以及对其进行结构优化和筛选是非常重要的步骤。
本文将介绍药物靶点的结构优化与筛选方法，帮助读者深入了解这方面的知识。
一、药物靶点的选定药物靶点是指一种能够与药物相互作用并且改变生物功能的分子。
选定合适的药物靶点对于药物研发具有至关重要的意义。
通常的选择方法包括生物学的相关性、疾病相关性以及生物化学的可行性等。
二、药物靶点的结构优化药物靶点的结构优化是指对已选定的靶点的结构进行改进，以提高药物的效力和选择性。
常见的结构优化方法包括合理设计与合成、虚拟筛选与分子对接、靶点晶体结构解析等。
1. 合理设计与合成合理设计与合成是一种常见的药物靶点结构优化方法。
通过结构衍生、构效关系研究以及定量结构-活性关系分析等方法，可以设计出更好的药物靶点结构，以提高药物的活性和选择性。
2. 虚拟筛选与分子对接虚拟筛选与分子对接是一种基于计算的药物靶点结构优化方法。
通过建立药物与靶点的空间结构模型，并在计算机上进行分子对接和筛选，可以快速识别出具有高活性和选择性的化合物。
3. 靶点晶体结构解析靶点晶体结构解析是一种通过X射线晶体学或NMR等技术，解析药物与靶点之间的结构相互作用的方法。
通过解析靶点的结构，可以揭示药物与靶点的作用机制，为后续的结构优化提供指导。
三、药物靶点的筛选药物靶点的筛选是指通过一系列的实验与测试，从候选化合物中筛选出具有理想药效和安全性的药物靶点。
常见的筛选方法包括高通量筛选、生物活性测试、刺激性和毒性测试等。
1. 高通量筛选高通量筛选是一种能够快速筛选大量化合物的方法。
通过建立高通量筛选平台，可以对数千（甚至更多）的化合物进行快速、自动的生物活性测试，从中筛选出具有潜力的候选药物。
2. 生物活性测试生物活性测试是对具有潜力的化合物进行检验和评价的方法。
通过体外和体内的实验，包括细胞毒性、抗病原体活性、代谢稳定性等测试，可以评估化合物的疗效和毒性，为药物靶点的选择提供依据。
基于分子对接的虚拟筛选方法的评测、优化和应用
基于分子对接的虚拟筛选方法的评测、优化和应用基于分子对接的虚拟筛选是一种计算药物设计的方法，用于预测小分子化合物与蛋白质的结合亲和力。
这个方法的评估、优化和应用涉及多个方面，包括分子对接算法的性能、虚拟筛选库的选择、结果的验证等。
1. 性能评估：1.1 分子对接算法性能评估：•准确性评估：使用已知结合模式的蛋白质-小分子配对进行验证，比较预测与实验结果的一致性。
•灵敏度和特异性：分析对接结果的灵敏度（真阳性率）和特异性（真阴性率）。
• ROC曲线：绘制接受者操作特性（Receiver Operating Characteristic, ROC）曲线，评估对接方法的整体性能。
1.2 虚拟筛选性能评估：•受体覆盖率：确保虚拟筛选库覆盖多样的生物活性区域，提高发现新化合物的机会。
• Enrichment分析：评估虚拟筛选的富集效果，即在筛选库中是否成功捕获具有生物活性的化合物。
2. 优化方法：2.1 算法参数调整：• Grid-based vs. Docking-based：调整对接网格的密度，优化对接算法参数。
•后处理技术：使用分子动力学模拟等技术进行后处理，提高对接结果的稳定性。
2.2 虚拟筛选库的优化：•多样性：优化虚拟筛选库，确保包含多样性的生物活性化合物。
• ADME/T性质：集成药代动力学/毒性（ADME/T）预测，筛选出更具药用潜力的化合物。
3. 应用：3.1 新药发现：•虚拟筛选库的建立：创建包含大量化合物的虚拟筛选库，用于新药发现。
•结合实验验证：通过实验验证，确认虚拟筛选结果的可靠性。
3.2 药物再设计：•结合药物设计：使用对接结果指导药物设计，改进已有药物或设计新的药物分子。
3.3 蛋白质结构解析：•蛋白质构象分析：通过对接结果，研究蛋白质的构象变化，揭示蛋白质与小分子结合的机制。
总体而言，基于分子对接的虚拟筛选方法的评估、优化和应用需要综合考虑算法性能、虚拟筛选库的质量、实验验证等多个方面。
药物设计中的计算机辅助技术及其应用
药物设计中的计算机辅助技术及其应用药物设计一直是药物研究领域的重要环节之一，其目的是利用科学的方法和技术来设计和优化药物分子，以提高治疗效果和减少副作用。
在过去的几十年里，计算机辅助技术逐渐成为药物设计中不可或缺的工具，其在药物分子的虚拟筛选、分子对接、药效预测等方面发挥了重要作用。
1. 虚拟筛选虚拟筛选是药物设计中的一项关键技术，通过模拟药物分子与靶点之间的相互作用，筛选出具有潜在活性的化合物。
计算机辅助的虚拟筛选方法包括分子对接、化学数据库筛选等。
其中，分子对接是一种常用的方法，通过将药物分子与靶点结构进行计算，预测它们之间的结合能力和亲和力，从而筛选出具有高度亲和力的化合物。
此外，化学数据库筛选利用计算机化学信息学的方法，通过比对和分析大量已知活性化合物的结构特征，从化学数据库中挑选出具有潜在活性的化合物。
2. 分子模拟分子模拟是利用计算机模拟技术，研究和预测药物分子在生物体内的结构、构象和性质等方面的方法。
分子模拟包括分子动力学模拟、蒙特卡洛模拟等方法。
通过分子模拟，可以研究药物分子在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）等性质，从而指导药物分子的合理设计和优化。
此外，分子模拟还可以模拟和预测药物分子与靶点之间的相互作用，研究药物的结构活性关系。
3. 药效预测药效预测是药物设计中的另一个重要应用领域，其目的是通过计算方法预测药物分子的治疗效果。
药效预测方法主要包括定量构效关系（QSAR）建模和药物分子的定量预测。
QSAR建模是一种基于分子描述符和生物活性数据，通过建立数学模型来预测药物分子的活性和毒性。
药物分子的定量预测则是利用计算机辅助技术，通过分析药物分子的结构和属性，预测其在生物体内的药效和副作用等。
4. 药物分子的优化设计计算机辅助技术在药物分子的优化设计方面发挥着重要作用。
通过计算方法，可以对已有的药物分子进行优化和改进，提高其药效和药物性质。
计算机辅助的分子设计方法包括分子托勒密和分子动力学模拟等。
新药开发中的分子设计和筛选方法
新药开发中的分子设计和筛选方法随着科学技术的不断发展，新药开发成为了医药行业的重要领域之一。
分子设计和筛选方法是新药研发过程中的关键步骤，它们为研究人员提供了有效的工具和方法，以加速新药研发的进程。
本文将重点介绍新药开发中常用的分子设计和筛选方法。
一、分子设计方法1. 定量构效关系（QSAR）定量构效关系是一种通过建立分子结构和活性之间的数学关系来预测药物活性的方法。
研究人员通过收集大量与药物活性相关的实验数据，然后使用统计学方法建立模型，以预测新分子的活性和性质。
QSAR方法可以帮助研究人员理解分子结构和性能之间的关系，并为分子设计提供指导。
2. 分子对接（Molecular docking）分子对接是一种通过模拟和计算来研究分子之间的相互作用的方法。
它可以预测分子和目标蛋白之间的结合模式和亲和力，从而为药物设计提供指导。
在分子对接中，研究人员首先通过计算得到分子的结构，在此基础上通过模拟分子和蛋白之间的空间相互作用，以寻找最适合的结合模式。
3. 三维药效团（Pharmacophore）三维药效团是一种用于描述分子与靶蛋白之间相互作用关系的概念模型。
它包括了药物分子中对活性贡献较大的基团和空间构型等信息。
研究人员可以利用三维药效团进行药物设计，通过分析活性分子中的药效团特征，寻找新化合物的设计方向，并优化其结构，以提高活性。
二、筛选方法1. 高通量筛选（HTS）高通量筛选是一种用于快速筛选和评估候选药物的方法。
它通过在大规模样本库中进行自动化实验，可以同时测试和评估数百万个化合物的活性。
研究人员使用高通量筛选可以有效地筛选出具有潜力的药物候选化合物，从而加速新药研发的进程。
2. 虚拟筛选（Virtual screening）虚拟筛选是一种基于计算机模拟来筛选候选分子的方法。
在虚拟筛选中，研究人员利用计算机模型对大规模的分子库进行搜索，并预测分子与靶蛋白之间的结合亲和力。
虚拟筛选可以帮助研究人员从大量的化合物中筛选出具有潜力的候选化合物，提高筛选效率与准确性。
分子对接虚假筛选植物多酚流程
分子对接虚假筛选植物多酚流程一、确定多酚类物质在分子对接虚假筛选植物多酚流程的开始，我们需要首先确定目标多酚类物质。
这些物质可能来自植物的各个部分，如叶子、果实、种子等。
在确定目标多酚类物质时，我们需要对植物进行深入的化学成分分析，并了解其可能的药理活性。
二、构建分子对接模型在确定了目标多酚类物质后，我们需要构建分子对接模型。
这一步骤是为了将目标多酚类物质与可能的靶点进行对接，从而预测它们之间的相互作用。
我们通常使用专业的计算机建模软件来构建这些模型，并进行多种计算来评估它们的稳定性和亲和力。
三、虚拟筛选在构建了分子对接模型后，我们可以通过虚拟筛选来寻找可能的多酚类物质。
这个步骤是通过计算机模拟技术，将大量的多酚类物质与可能的靶点进行对接，并根据亲和力大小对它们进行排序。
通过这种方法，我们可以快速筛选出可能具有药理活性的多酚类物质。
四、活性评价在虚拟筛选后，我们需要对筛选出的多酚类物质进行活性评价。
这个步骤是通过实验来验证这些物质的生物活性。
我们通常会采用细胞模型或动物模型来进行实验，观察它们对生物体的影响。
同时，我们也会对这些物质的毒性进行评价。
五、结构优化在活性评价后，如果发现某些多酚类物质具有药理活性，我们会对它们的结构进行优化。
这个步骤是为了提高这些物质的稳定性和亲和力，同时降低它们的毒性和副作用。
我们通常会通过计算机模拟技术来进行结构优化，并对优化后的物质进行再次的分子对接和活性评价。
六、重复筛选与评价在结构优化后，我们会重复前面的虚拟筛选和活性评价步骤，对优化后的多酚类物质进行再次的筛选和评价。
这个步骤是为了确保优化后的物质仍然具有药理活性，并且比原来的物质更具优势。
通过重复筛选与评价，我们可以最终确定具有药理活性的多酚类物质及其最优结构。
总结：分子对接虚假筛选植物多酚流程是一个复杂而又严谨的过程，需要经过多个步骤和评估。
通过这个流程，我们可以有效地从植物中筛选出具有药理活性的多酚类物质，并为后续的药物研发提供有力的支持。
分子对接与药物虚拟筛选1课件
NU6102 (6-cyclohexylmethyl-2-(4’-sulfamoylanilino) purine)是第 一个基于活化状态的CDK2-cyclin A复合物结构的高效的小分子抑 制剂。实验表明NU6102对CDK2和CDK4有着不同的选择活性， 对CDK2有一个较高的亲和力Ki= 6nM，但是对CDK4的亲和力比 较低Ki = 1600nM，为了解释这种选择性差异的起源
集代表能被配体占据的体积。配体可以用球集表示或者用 自己的原子表示，在Dock程序中，四个有效匹配的对应点 被考虑，先考虑配体中第一个球集与活性位点的球集的匹 配，第二个点则满足∆d ≤ ε，其中∆d为第二个匹配点中配 体和受体的球心与第一个点球心的距离，第三个点又必需 满足与前两个球心的距离限制，以上过程一直进行到找不 到更多匹配点为止。
第一种方法是把一个片段放入受体的作用位点，然后加 上余下的片段，这种方法称为连续构建 “incremental construction”.
第二种方法把所有或一部分片段独立地放入受体的作用 位点，再重新连接至到构成一个完整的配体分子，这种 策略称为“放置&加” “place & join”
第一个连续构建的算法是Kuntz发展的Dock程序， 首先，一个单独的锚碎片通过手工选择对接进受体的活 性结合位点，并且考虑了氢键的作用。其次这个锚的优 势位置主要包含有有大量匹配氢键对，高打分值，和低 相似性。接着，一种回溯的算法（backtracking algorithm）用来搜索整个配体在结合位点的非重叠放置 空间，在当前位置加上一个碎片后，优化的方法用来减 少立体的张力和改善氢键的几何构型。最后的位置通过 过滤，优化和基于力场的方法来打分评价。FlexX也是一 个基于连续构建算法的对接程序
简述药物虚拟筛选的一般流程
简述药物虚拟筛选的一般流程下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
文档下载后可定制随意修改，请根据实际需要进行相应的调整和使用，谢谢!并且，本店铺为大家提供各种各样类型的实用资料，如教育随笔、日记赏析、句子摘抄、古诗大全、经典美文、话题作文、工作总结、词语解析、文案摘录、其他资料等等，如想了解不同资料格式和写法，敬请关注!Download tips: This document is carefully compiled by theeditor. I hope that after you download them,they can help yousolve practical problems. The document can be customized andmodified after downloading,please adjust and use it according toactual needs, thank you!In addition, our shop provides you with various types ofpractical materials,such as educational essays, diaryappreciation,sentence excerpts,ancient poems,classic articles,topic composition,work summary,word parsing,copy excerpts,other materials and so on,want to know different data formats andwriting methods,please pay attention!简述药物虚拟筛选的一般流程一、准备工作阶段。
在进行药物虚拟筛选之前，需要做好充分的准备。
分子虚拟筛选一般步骤
分子虚拟筛选一般步骤
1. 确定目标和研究对象
- 明确研究目的,如发现新的潜在药物分子、优化现有分子或研究分子与靶点的相互作用等。
- 选择合适的靶点蛋白或受体,如酶、离子通道、转录因子等。
2. 准备分子库和靶点结构
- 构建分子库,包括已知活性化合物、商业化合物库或虚拟化合物库。
- 获取靶点蛋白或受体的三维结构,通过X射线晶体学、核磁共振等实验手段或同源建模方法。
3. 分子对接
- 使用分子对接软件,如AutoDock、GOLD、Glide等,将分子库中的化合物分子与靶点结构进行对接。
- 评估分子与靶点的结合模式和亲和力,根据评分函数或其他标准筛选出最佳结合模式。
4. 结构优化和虚拟筛选
- 对初步筛选出的化合物进行结构优化,如添加/删除基团、构建类似物等。
- 使用虚拟筛选方法,如药物相似性搜索、药物设计、QSAR建模等,从优化后的化合物库中进一步筛选出具有理想性质的潜在候选分子。
5. 评估和验证
- 对虚拟筛选出的顶级候选分子进行理化性质、ADME/Tox性质等评估。
- 使用实验方法,如酶活性测定、细胞实验等,验证候选分子与靶点的相互作用和生物活性。
6. 优化和后续研究
- 根据实验结果,对活性分子进行进一步优化,改善其理化性质、选择性、亲和力等。
- 开展后续研究,如动物模型实验、临床前研究等,为临床试验做准备。
虚拟筛选是药物发现过程中的一个重要环节,能够高效、经济地从海量化合物中识别出潜在的活性分子,为后续实验研究提供方向和基础。
制药行业中的药物发现虚拟筛选技术的使用方法
制药行业中的药物发现虚拟筛选技术的使用方法药物发现是制药行业中非常重要的一个环节，它涉及到发现新的化合物并筛选出具有潜在药物活性的化合物。
虚拟筛选技术作为现代药物发现的重要方法之一，在加速药物发现过程以及降低成本、减少实验的需求方面发挥着重要作用。
本文将介绍制药行业中药物发现虚拟筛选技术的使用方法。
虚拟筛选技术是通过计算机模拟来预测化合物与药物靶点之间的相互作用，从而筛选出具有潜在活性的化合物。
它可以帮助研究人员在发现新的化合物之前对候选化合物进行快速评估，从而节省时间和资源。
虚拟筛选技术有多种不同的方法，包括分子对接、药物动力学模拟、智能算法等。
其中，分子对接是最常用的一种方法。
分子对接可以通过计算化合物与药物靶点之间的相互作用能量，并预测它们的亲和性。
这有助于研究人员判断一个化合物是否能够与目标蛋白结合并发挥活性。
虚拟筛选技术的步骤可以简单概括为以下几个方面：1. 选择目标蛋白：首先，需要确定需要研究的药物靶点。
这些靶点可以是已知的疾病相关蛋白，也可以是目前正在研究的未知蛋白。
了解目标蛋白的结构和功能是进行虚拟筛选的第一步。
2. 准备目标蛋白结构：在进行分子对接之前，需要获得目标蛋白的结构信息。
这可以通过实验技术如X射线晶体学或NMR来获得，也可以通过计算方法如同源建模来预测。
目标蛋白的结构信息将用于后续的虚拟筛选计算。
3. 准备化合物库：一般来说，药物发现的初期会使用大规模的化合物库进行筛选。
这些化合物库可以包括已知药物、天然产物、虚拟化合物，甚至是已知毒物等。
通过虚拟筛选技术，可以对这些化合物进行快速评估，并筛选出有潜在药物活性的候选化合物。
4. 分子对接计算：在进行分子对接计算时，根据目标蛋白的结构以及化合物库中化合物的结构，计算机模拟化合物与目标蛋白之间的相互作用。
这些相互作用可以包括氢键、疏水相互作用、电子云相互作用等。
通过分析化合物与目标蛋白之间的相互作用能量，可以评估化合物与目标蛋白的亲和性。
分子对接筛选化合物
分子对接筛选化合物一、前言分子对接筛选是一种常见的药物发现方法，它可以通过计算机模拟来预测化合物与靶标蛋白之间的结合能力，从而筛选出有潜在药效的化合物。
本文将介绍分子对接筛选方法的基本原理、流程和常用软件。
二、基本原理分子对接筛选是利用计算机模拟来预测化合物与靶标蛋白之间的结合能力。
其基本原理是将待筛选化合物和靶标蛋白通过计算机程序进行模拟，得到它们之间的结合能力，并根据得分高低来评估其潜在药效。
三、流程1. 选择靶标蛋白：首先需要选择一个具有生物学功能的靶标蛋白作为筛选对象。
这个靶标蛋白可以是已知的药物靶点，也可以是新发现的疾病相关蛋白。
2. 选择化合物：然后需要从已知或设计出来的化合物库中选择一些化合物作为待筛选对象。
3. 分子准备：将待筛选化合物和靶标蛋白进行几何优化和电荷计算等处理，以便于计算机进行模拟。
4. 分子对接：将待筛选化合物和靶标蛋白分别作为配体和受体，通过计算机程序进行模拟，预测它们之间的结合能力。
5. 结果评估：根据得分高低来评估化合物的潜在药效，通常会选择得分最高的化合物进行后续实验验证。
四、常用软件1. AutoDock：是一款免费的分子对接软件，支持多种操作系统平台。
它采用Lamarckian遗传算法来搜索最佳配位位点，并使用Empirical Free Energy函数来评估结合自由能。
2. GOLD：是一款商业化的分子对接软件，具有较高的准确性和速度。
它采用Genetic Optimization for Ligand Docking算法来搜索最佳配位位点，并使用ChemScore函数来评估结合亲和力。
3. Glide：是一款商业化的分子对接软件，具有较高的准确性和速度。
它采用Grid-Based Ligand Docking with Energetics (GLIDE)算法来搜索最佳配位位点，并使用GlideScore函数来评估结合自由能。
五、总结分子对接筛选是一种有效的药物发现方法，可以通过计算机模拟快速筛选出有潜在药效的化合物。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
1. X-射线晶体结构 2. 搜寻数据库
3. 生物测试: 高选择性, 高活性( Ki = 0.1 nM)
抗SARS冠状病毒药物的设计 ——基于SARS-CoV 3CL蛋白酶的虚拟筛选
严重急性呼吸道综合征
病原体——SARS冠状病毒
SARS-Cov 感染宿主细胞起重要作用的结构蛋白
• E蛋白（small envelope protein，小信封蛋白） • S蛋白（spike glycoprotein，刺突糖蛋白） • M蛋白（membrane protein，膜蛋白） • N蛋白（nucleocapsid protein，核衣壳蛋白） • 多聚酶（polymerase）
键相互作用能。
AUTODOCK 也是常用的分子对接软件包之一，由Scripps 的 Olson 科研小组开发。它采用模拟退火和遗传算法寻找受体和配
体最佳的结合位置，用半经验的结合自由能方法来评价两者之间
的匹配情况。为了加快计算速度，AUTODOCK 采用了格点对接 的方法，格点上保存的是探针原子和受体之间的相互作用能，包
第四节 虚拟筛选
定义
虚拟筛选（virtual screening, VS) 也称计算机筛选，即在进行生物活性筛选之前，在计 算机上对化合物分子进行预筛选，以降低实际筛选化合物 数目，同时提高先导化合物发现效率。
虚拟筛选的意义
筛选的对象
化合物数据库
优势
虚拟的
实际存在的
不消耗样品，降低筛选成本 考虑化合物分子的药动学性质和毒性，增加筛选的内涵
[例] 美普他酚双配体衍生物与AChE的对接研究
阿尔茨海默症（Alzheimer’s Disease，AD）与乙酰胆碱 （ACh）水平降低和对乙酰胆碱酯酶AChE诱导的β-淀粉样蛋白
（Aβ）聚集有关
治疗AD 的药靶： 乙酰胆碱酯酶（AChE）和β-淀粉样蛋白 AChE抑制剂：美普他酚（Meptazinol） 研究发现Aβ的聚集与AChE上的外周阴离子位点（PAS）有关
括了范德华相互作用能、静电作用能和氢键相互作用能等。在
AUTODOCK3.0 以前，只能实现单个配体和受体分子之间的对 接，但目前的版本（AUTODOCK4.0）已经能实现对数据库对接
筛选的功能。
• 除此之外，还有一些常用的对接筛选程序，比 如FlexX、GOLD、Affinity 等，它们都各自 开发出一套相应的对接筛选策略、打分函数， 使得对接筛选的应用越来越广泛。
• 类3C蛋白酶（3C like proteinase, 3CL）
3CL蛋白酶作为抗SARS药物筛选靶点的优点
• 在冠状病毒复制过程中起着重要作用 • 有许多已知抑制剂，便于迅速开发 • 较易表达，有利于加紧研究
• 有较高的同源性，可用同源法模建三维结构模型
步骤1. 同源模建
(1) 3CL蛋白酶序列(GenBank)与各类冠状病毒蛋白酶序列（PDB） 作序列分析和同源性分析（BLAST程序）
结果
（1）所建模型与TGEV Mpro 晶体结构基本重叠 （2）3CL蛋白酶的折叠方式与TGEV Mpro相同，结合 口袋的结构以及空间特征几乎一样
3CL蛋白酶结构与Mpro蛋白酶晶 体结构的重叠图
3CL蛋白酶的缎带模型
步骤2. 分析酶-配体作用模型
• 两种蛋白酶的结合部位(Sybyl 6.8 / MOLCAD程序) 中,小分 子C能以同样的方式与两种酶的结合口袋契合
人冠状病毒；鼠科肝炎病毒；猪传染性腹泻病毒；猫传染性腹膜
炎病毒；禽传染性支气管炎病毒；猪冠状病毒；传染性胃肠炎 病毒 (2) 传染性胃肠炎病毒（TGEV）的蛋白酶Mpro与3CL蛋白酶有极高
的同源性，特别在底物结合口袋（活性部位）
(3) 以TGEV Mpro的X-射线晶体结构为模板，模建3CL蛋白酶三维 结构（Sybyl 6.8 / SiteID程序）
Xie Q et al. J. Med. Chem. 2008,51(7):2027
美普他酚双配体类似物的设计
• 在美普他酚分子中通过引入不同长度连接链，希望使另一个配体 能与PAS相互作用
合成n=2-12的多个美普他酚双配体类似物，发现n=9的AChE抑制活性最强 （IC50＝3.9nM）, 比美普他酚高2万倍，同时对AChE诱导的Aβ聚集具有明
算机）ACD数据库、MDDR数据库、SPECS数据库、中国天然产物数据库
（CNPD）和国家药物筛选中心内部样品库——共数十万个化合物 （1） DOCK 4.0作初筛， 选出得分高的前1000个化合物； （2）用Cscore软件和AutoDock 3.0软件作评价，从每个数据库中挑选出 100个得分最高的化合物 结果：共找到300个可能具有抗SARS冠状病毒潜力的候选化合物
(五) 成功实例
人碳酸酐酶与其抑制剂复合物
• 2002 年Grunberg 等采用基于分子对接的 虚拟筛选方法成功地找到了多种人碳酸酐酶 （humancarbonic anhydrase）的抑制剂。 在整个设计过程中，他们采用了多次初筛的 办法将Maybridge 数据库（61 186 个分子） 和LeadQuest 数据库（37 841 个分子）进 行过滤。首先利用Lipinski 的“5 规则”将 数据库缩小为5 904 个；然后利用FlexS 与 已知抑制剂进行相似性筛选，得到了100 个 候选化合物；最后将这100 个分子利用 FlexX 程序进行对接筛选，从中挑选出13 个进行生物活性测试，结果7 个分子的IC50 值达到了微摩尔级别。见图。
确定带电残基的质子化状态
去除不重要的小分子
3、确定靶点的配体结合口袋 靶点分子为复合物
为配体为中心的5-7Å 区域内的氨基酸残基
靶点分子不是复合物
根据同源蛋白或 定点变突的数据确定
实验数据未知
利用软件搜寻
(二) 小分子数据库的预处理
小分子数据库的来源
商用化合物数据库
公司或研究机构自有数据库
设计的虚拟化合物库
常用的数据库有MDL数据库、SPECS数据库和 CNPD（Chinese Natural Product Database）数据库
小分子数据库的预处理 1、3D结构转化 2、电荷分配 3、原子及键的检查
4、结构优化
(三) 分子对接
• 概念： 将配体分子放置到受体 大分子的活性位点中，预测小 分子与受体结合构象及作用能 的过程。是基于受体分子结构
抗艾滋病药物的发现——虚拟筛选
艾滋病病毒, 人类免疫缺陷病毒 human immunodeficiency virus, HIV
1.HIV-1蛋白酶（HIV-PR）, 所催化的水解反应在艾滋病病毒导入人体细胞 过程中起着重要的作用 2.高效的HIV-PR抑制剂为治疗艾滋病的有效药物
3.肽类HIV-PR抑制剂生物性质不稳定，吸收性差，易被代谢分解，因此口服
• 目的：从小分子数据库中发现 合适的化合物作为受体大分子 的配体。从整体上考虑配体与 受体结合的效果。
虚拟筛选的核心。
• 关键环节：配体结合构象的优化
构象优化的算法
系统搜索 片段生长法 构象搜索法 随机搜索 蒙特卡罗法 模拟退火 遗传算法
构象库方法
禁忌搜索法
确定性搜索 分子动力学模拟
(四) 打分函数
基于
结构
虚拟
筛选
一般
流程
图
建立大量化合物的三维结构数据库
将库中的分子逐一与靶标分子进行 “对接”（docking）
优化小分子化合物的取向及构象等 找到小分子化合物与靶标大分子作 用的最佳构象 计算其相互作用及结合能 完成所有分子的对接计算 找出与靶标分子结合的最佳分子
对接方法尚需解决的问题
•溶剂化效应 •分子的柔性
• 起源：受体-配体的锁和钥匙模型
配体
受体
复合物
对接—— 受体和配基之间通过能量匹配和空间匹配而 相互识别形成分子复合物，并预测复合物结构的操作 过程
基于分子对接的筛选方法
基于一个靶点（酶、受体、离子通道、核酸等）的三维结构，常常采用分子对接
的虚拟筛选方法从小分子数据库中找到能与之匹配的候选化合物。所谓分子对接 是基于两个或多个分子之间通过几何匹配和能量匹配相互识别的过程，即在药物 分子和靶酶产生药效的反应过程中，两个分子先充分接近，然后采取合适的取向，
步骤4 药理测试
（1）用病毒3CL蛋白酶分子水平筛选模型筛选候选化合物——发现了7个 具有高活性的化合物 （2）在P3实验室中作SARS病毒感染细胞水平的测试，发现5-HT受体拮 抗剂（ 肉桂硫胺，Cinanserin）有明显的抗SARS病毒感染和保护细 胞的作用 （3）申请专利，以CADD作结构优化
分子对接筛选常用的软件
DOCK 是应用比较广泛的对接软件之一，由Kuntz 等设计开发。它能自动模拟 配体在受体活性位点的作用情况，并记录下最佳的相互作用方式。而且该软件能 对配体的三维数据库进行搜索，因此被广泛用于基于受体结构的对接筛选。 在DOCK 中，活性位点的确定是通过软件包中的sphgen 程序来完成，它通过 在受体表面所有的凹陷区形成负像，并对这些负像进行聚类分析，用户则从中挑 选出所需要的一类作为活性区域的位置。在生成负像的基础上，就可以进行配体 分子和受体活性口袋之间的匹配，配体分子也采用一组球集来表示，并且DOCK 进行对接时，配体可以是刚性的，也可以设定为柔性。 在对接结束后，DOCK 程序则采用自带的打分函数对配体-受体之间的匹配情况 进行评价，其中包括原子接触得分和能量得分。所谓接触原子是指在一定距离之 内的原子（一般定义为4.5 Å ），如果配体和受体之间存在这个距离内的原子， 则认为产生碰撞，作为罚分从总得分中扣除；能量得分主要来自配体和受体间非
虚拟筛选的效率
例：蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B （PTP1B）抑制剂的发现 经虚拟筛选，再作生物学测试， 虚拟筛选的命中率比随机的高 通量筛选提高1,700倍