第十二章 药物制剂的稳定性
河北科技大学物理药剂学12药物制剂的稳定性
易氧化物
固体药物稳定性
各种产品
（一）温度的影响
Van’t Hoff规则：一般来说，温度升高，反 应速度加快。温度每升高 10C ，反应速度约 增加2~4倍。 • 不同反应增加的倍数可能不同，上述规则只是 一个粗略的估计。 Arrhenius 方程：定量地描述了温度与反应 速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理 论依据。
• pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。 • 如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常 调节在偏酸范围。但制成滴眼剂，就应调节在偏中性范 围，以减少刺激性，提高疗效。
尽量采用与药物本身具有相同离子的酸或碱进行调节
（二）广义酸碱催化的影响
• 按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子 的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的 碱。 • 有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催 化作用叫广义的酸碱催化(一般酸碱催化）。 • 许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。 • 缓冲剂对某些药物的水解有催化作用 （如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐）
普鲁卡因盐酸盐
第四节
影响药物制剂降解的因素及 稳定化方法
一、处方因素
• 制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳 定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。 • pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表 面活性剂、某些辅料等因素
（一）pH的影响
专属酸碱催化（或特殊酸碱催化） ： H+ 或 OH-
• 氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、 光化分解、水解等过程同时存在。
1.酚类药物
• 这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左 旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。
肾上腺素
药物制剂稳定性实验方法
相同电荷, k,
lgK lgK0 ZAZB = √μ
，k ,相反电荷, ，
ZAZB = + ZAZB = 0
（四）辅 料
钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响
○ 硬脂酸钙（镁）+ 乙酰水杨酸 ○ → 乙酰水杨酸钙（镁） ○ → pH ○ →乙酰水杨酸分解
聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解
二、外界因 素（环境）
药物制剂的稳定性
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CONTENTS
第十二章 药物 制剂的稳定性
1 WORKREVIEW 第一节 概述
2
UNDERWORK
第二节 影响药物制剂
稳定性的因素 和稳定化方法
3
WORKHARVEST
第三节 药物制剂稳 定性实验方法
一、意义
药物制剂的稳定性是考察药物制剂在制备和 贮存期间可能发生的
第一节 概述
–
dC dt
级
= K数
微 分 式
积分式
dC dt
0
= KC 1
C=-Kt+C0
lgC=
Kt 2.303
lgC0
2
dC dt
=KC 2
1
c
=
Kt
1
c0
级 t0.9
t0.5
是否与
数 （有效期）（半衰期） C0有关
0 0.1 C0 K
0.1054
1
K
C0 2K
0.693 K
有关 无关
一． 二． 三．
（ 强
适 甲 性硫 性还
用 苯）：酸 ：原
条 件
BHT
酚、叔钠 （ 丁、
基半 对胱
第十二章药物制剂的稳定性
有人在研究杆菌肽的热分解实验中，存在平衡。 维生素A胶丸和维生素E片剂存在平衡现象
采用45℃ 、55℃ 、70℃ 、85℃四个温度进行 实验，测定各个温度下产物和反应物的平衡浓度， 然后求出平衡常数K。按Van’t Hoff方程：
H ln K RT
H：反应热；：常数。以lgK对1/T作图，得一
避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料， 不使用金属器具，加入螯合剂。
7
（五）湿度和水分的影响
湿度与水分对固体药物制剂稳定性的影响较大 无论是水解反应，还是氧化反应，微量 的水均能加速一些药物（氨苄青霉素钠、对 氨基水杨酸钠、乙酰水杨酸、青霉素G钠盐） 的分解。
药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度 （CRH%）的大小。 临界相对湿度（critical relative humidity):
14
2.
药物分子相对固定，不均匀性；一些易氧化的 药物，氧化作用往往限于固体表面，以致表里变化 不一。
固体剂型的特点： ①系统不均匀性；②多相系统，包括气相、液相 和固相，当进行实验时，这些相的组成和状态能 够发生变化。特别是水分的存在，对实验造成很 大的困难，因水分对稳定性影响很大，由于这些 特点，研究固体药物剂型稳定性，是一件十分复 杂的工作。
13
例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青
霉素G，稳定性显着提高。青霉素还可与N, N-双
苄乙二胺生成苄星青霉素G（长效西林），其溶解
度进一步减小，稳定性增强，可以口服。
第五节 固体药物制剂稳定性的特点 及降解动力学
一、固体药物制剂稳定性的特点
（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点
最新第十二章-药物制剂的稳定性-经典恒温法
精品资料第十二章-药物制剂的稳定性-经典恒温法........................................加速实验之经典恒温法简介：根据化学动力学原理，将样品放入各种不同温度的恒温器中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度。
所得数据经过处理，即可推算出样品在室温下分解一定程度所需时间。
一般规定，于25℃分解10%的时间为药物有效期（或贮存期）。
表1.温度与速度常数表根据Arrhenius 定律A RTK lg 303.2lg +-=其中K 是反应速度常数；A 是频率因子；E 为活化能；R 为气体常数；T 是绝对温度。
以lgK 对1/T 作图得一直线，直线斜率=-E/(2.303R)，由此可计算出活化能E 。
将直线外推至室温，就可以得出室温时的速度常数K 25℃，由K 25℃可求出分解10%所需的时间t 0.9（在药物降解反应中常将药物在室温下降解10%所需的时间（t 0.9）作为有效期）。
表1中K 值未知，得由实验计算出，如下： 一级反应式：0lg 303.2lg C KtC +-= 式中，C 0为t=0时反应物浓度，C 为t 时反应物的浓度。
以lgC 对t 作线性回归，得一直线，由直线斜率=-K/2.303，由此可计算出K 值，见表2。
表2.实验结果记录经典恒温法的加速试验温度一般是3-5个，每个温度需进行4个以上时间间隔（温度高，则间隔时间短，反之亦然。
）的取样测定。
此法较准确，但分析测定工作量大。
例子：银黄注射液稳定性预测黄芩苷测定数据处理方法：在每一实验温度内，将lgC对t作线性回归，结果如表3。
表3. 银黄注射液中黄芩苷加速实验结果再将实验温度有摄氏温度改换为热力学温度T，调整如表5：各实验温度下的反应速度常数K值根据Arrhenius定律以lgK对1/T作线性回归，得直线方程lgIK=-64031/T+16.02将室温25℃（T=298K）代入直线方程，得室温反应速度常数K25℃=3.4075×10-6/h，代入公式t0.9=0.1045/K25℃=30660h=3.5年，即黄芩苷于25℃的有效期为3.5年。
药物制剂的稳定性
药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性是指在一定条件下，药物制剂的化学、物理、生物学性质的不变性。
稳定性对于药物的安全性、疗效和质量都有着重要的影响。
药物制剂的稳定性主要受到以下几个方面的影响：1. 温度：药物制剂的稳定性通常与温度密切相关。
高温会引起药物分子的剪切、氧化、水解和聚合等反应，从而降低药物的活性。
因此，在制剂的制备、包装、贮存和使用过程中，需要控制温度，避免药物分解和失效。
2. 光照：一些药物对光敏感，如维生素D、某些激素和硫酸硝基苯酚等。
光敏感药物分子吸收光能量后会发生光化学反应，导致分解。
因此，这些药物在制剂的制备和贮存中需要防止光照。
3. 氧化性：氧化性是药物制剂分解和降解的常见因素。
许多药物分子容易被氧化为活性物质或失去活性。
因此，在制剂的制备过程中，需要选择适当的抗氧化剂，降低氧化反应的发生。
4. 湿度：湿度可以引起药物制剂中的水解反应、聚合反应和溶解度的变化。
在制剂的贮存和包装过程中，需要控制湿度，避免湿度过高或过低对药物制剂稳定性的影响。
5. pH：药物分子对于pH的敏感性会影响其稳定性。
一些药物在酸性环境下容易发生水解反应，而一些药物在碱性环境下则容易发生分解。
因此，在制剂的调配和配制过程中需要调整和控制药物制剂的pH值，避免不必要的降解反应。
为了提高药物制剂的稳定性，常采取以下方法：1. 选择适当的辅料：辅料的选择对于药物制剂的稳定性至关重要。
抗氧化剂、防腐剂和缓冲剂等辅料的加入可以提高药物制剂的稳定性。
2. 合理的制剂工艺：制剂的制备工艺应该科学合理，包括温度、时间、pH值和溶剂选择等方面的控制。
合理的工艺能够使药物分子保持原有的结构和活性。
3. 贮存条件的控制：药物制剂在贮存过程中，要避免受到光照、温度、湿度和空气等不利因素的影响。
合理的贮存条件可以延长药物制剂的稳定性。
4. 包装材料的选择：包装材料对于药物制剂的稳定性起到了重要作用。
合适的包装材料可以防止光照、氧化、湿度和温度变化等因素对药物制剂的影响。
《药剂学》练习题库：药物制剂的稳定性
《药剂学》练习题库第十二章药物制剂的稳定性一、单项选择题1、下面稳定性变化中属于化学稳定性变化的是（）A.乳剂分层和破乳B.混悬剂的结晶生长C.片剂溶出度变差D.混悬剂结块结饼E.药物发生水解2、药物有效期是指（）A.药物降解50%的时间B.药物降解80%的时间C.药物降解90%的时间D.药物降解10%的时间E.药物降解5%的时间3、下列药物中易发生水解反应的是（）A.酰胺类B.酚类C.烯醇类D.芳胺类E.噻嗪类4、下列影响药物稳定性的因素中，属于处方因素的是（）A.温度B.湿度C.金属离子D.光线E.离子强度5、下列影响药物稳定性的因素中，属于外界因素的是（）A.pH值B.溶剂C.表面活性剂D.离子强度E.金属离子6、相对湿度为75%的溶液是（）A.饱和氯化钠溶液B.饱和硝酸钾溶液C.饱和亚硝酸钠溶液D.饱和氯化钾溶液E.饱和磷酸盐缓冲液7、相对湿度为92.5%的溶液是（）A.饱和氯化钠溶液B.饱和硝酸钾溶液C.饱和亚硝酸钠溶液D.饱和氯化钾溶液E.饱和磷酸盐缓冲液8、加速试验通常是在下述条件下放置六个月（）A.温度（40±2）℃，相对湿度（75±5）%B.温度（25±2）℃，相对湿度（60±5）%C.温度（60±2）℃，相对湿度（92.5±5）%D.温度（40±2）℃，相对湿度（92.5±5）%E.温度（60±2）℃，相对湿度（92.5±5）%9、药物阴凉处贮藏的条件是（）A.零下15℃以下B.2℃-8℃C.2℃-10℃D.不超过20℃E.不超过25℃10、每毫升含有800单位的抗生素溶液，在25℃条件下放置，一个月后其含量变为每毫升含600单位，若此抗生素的降解符合一级反应，则其半衰期为（）A.72.7天B.11天C.30天D.45天E.60天11、每毫升含有800单位的抗生素溶液，在25℃条件下放置，一个月后其含量变为每毫升含600单位，若此抗生素的降解符合一级反应，则其有效期为（）A.72.7天B.11天C.30天D.45天E.60天12、下列哪种辅料不宜作为乙酰水杨酸的润滑剂（）A.滑石粉B.微粉硅胶C.硬脂酸D.硬脂酸镁E.十八酸13、下列抗氧剂中不易用于偏酸性药液的是（）A.硫代硫酸钠B.亚硫酸氢钠C.焦亚硫酸钠D.生育酚E.二丁甲苯酚14、对于易水解的药物，通常加入乙醇、丙二醇增加稳定性，其重要原因是（）A.介电常数较小B.介电常数较大C.酸性较大D.酸性较小E.离子强度较低15、一些易水解的药物溶液中加入表面活性剂可使稳定性提高原因是（）A. 两者形成络合物B.药物溶解度增加C.药物进入胶束内D.药物溶解度降低E.药物被吸附在表面活性剂表面16、 Arrhenius公式定量描述（）A.湿度对反应速度的影响B.光线对反应速度的影响C.PH值对反应速度的影响D.温度对反应速度的影响E.氧气浓度对反应速度的影响17、药品的稳定性受到多种因素的影响，下属哪一项为影响药品稳定性的环境因素（）A.药品的成分B.化学结构C.剂型D.辅料E.湿度18.下列关于药剂稳定性研究范畴的陈述，错误的是（）A.固体制剂的吸湿属物理学稳定性变化B.制剂成分在胃内水解属化学稳定性变化C.糖浆剂的染菌属生物学稳定性变化D.乳剂的分层属于物理学稳定性变化19.防止制剂中药物水解，不宜采用的措施为（）A.避光B.使用有机溶剂C.加入Na2S2O3D.调节pH值20.测得某药50和70分解10%所需时间分别为1161小时和128小时，该药于25下有效期应为（）A.2.5年B.2.1年C.1.5年D.3.3年21.正确论述用留样观察法测定药剂稳定性是（）A.在一年内定期观察外观形状和质量检测B.样品只能在室温下放置C.样品只能在正常光线下放置D.此法易于找出影响稳定性的因素，利于及时改进产品质量E.成品在通常包装下放置22.留样观察法与加速实验法相比的特点是（）A.按一定时间，检查有关指标：B.置不同温度条件下试验C.实验时要确定指标成分和含量测定方法D.反映药品的实际情况E.确定药物的有效期的依据23. 留样观察法中错误的叙述为（）A.符合实际情况，真实可靠B.一般在室温下C.可预测药物有效期D.不能及时发现药物的变化及原因E.在通常的包装及贮藏条件下观察24. 防止药物水解的主要方法是（）A.避光B.加入抗氧剂C.驱逐氧气D.制成干燥的固体制剂E.加入表面活性剂25.药物化学降解的主要途径是（）A.聚合B.脱羧C.异构化D.酵解E.水解与氧化26.易发生氧化降解的药物为（）A.维生素CB.乙酰水杨酸C.盐酸丁卡因D.氯霉素E.利多卡因27.下列关于制剂中药物水解的错误表述为（）A.酯类、酰胺类药物易发生水解反应B.专属性酸与碱可催化水解反应C.药物的水解速度常数与溶剂的介电常数无关H PO对青霉素G钾盐的水解有催化作用D.34E、pH m表示药物溶液的最稳定pH值28.一般药物稳定性试验方法中影响因素考察包括（）A.600C或400C高温试验B.250C下相对湿度（75±5）％C.250C下相对湿度（90±5）％D.（4500±500）lx的强光照射试验E.以上均包括29．关于药品稳定性的正确叙述是（）A．盐酸普鲁卡因溶液的稳定性受湿度影响，与PH值无关B．药物的降解速度与离子强度无关c．固体制剂的赋型剂不影响药物稳定性D．药物的降解速度与溶剂无关E．零级反应的反应速度与反应物浓度无关30、盐酸普鲁卡因的降解的主要途径是（）A、水解B、光学异构化C、氧化D、聚合E、脱羧31、关于药物稳定性叙述错误的是（）A. 通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期B. 大多数药物的降解反应可用零级、一级反应进行处理C. 药物降解反应是一级反应，药物有效期与反应物浓度有关D. 大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著E. 温度升高时，绝大多数化学反应速率增大32、影响易于水解药物的稳定性，与药物氧化反应也有密切关系的是（）A、pHB、广义的酸碱催化C、溶剂D、离子强度E、表面活性剂33、在pH—速度曲线图最低点所对应的横坐标，即为（）A、最稳定pHB、最不稳定pHC、pH催化点D、反应速度最高点E、反应速度最低点34、关于药物稳定性的酸碱催化叙述错误的是（）A. 许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH—催化水解，这种催化作用也叫广义酸碱催化B. 在pH很低时，主要是酸催化C. pH较高时，主要由OH—催化D. 在pH—速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定pHE.一般药物的氧化作用也受H+或OH—的催化35、对于水解的药物关于溶剂影响叙述错误的是（）A. 溶剂作为化学反应的介质，对于水解的药物反应影响很大B. lgk=lgk∞—k’ZAZB/ε表示溶剂介电常数对药物稳定性的影响C.如OH—催化水解苯巴比妥阴离子，在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度D. 如专属碱对带正电荷的药物的催化，采取介电常数低的溶剂，就不能使其稳定E. 对于水解的药物，只要采用非水溶剂如乙醇、丙二醇等都可使其稳定36、对于水解的药物关于离子强度影响叙述错误的是（）A. 在制剂处方中，加入电解质或加入盐所带入的离子，对于药物的水解反应加大B. lgk=lgk0+1.02 ZAZBμ表示离子强度对药物稳定性的影响C. 如药物离子带负电，并受OH—催化，加入盐使溶液离子强度增加，则分解反应速度增加D. 如果药物离子带负电，而受H+催化，则离子强度增加，分解反应速度低E. 如果药物是中性分子，因ZAZB=0，故离子强度增加对分解速度没有影响37、影响药物稳定性的环境因素不包括（）A、温度B、pH值C、光线D、空气中的氧E、包装材料38、焦亚硫酸钠（或亚硫酸氢钠）常用于（）A、弱酸性药液B、偏碱性药液C、碱性药液D、油溶性药液E、非水性药液39、适合弱酸性水性药液的抗氧剂有（）A、亚硫酸氢钠B、BHAC、亚硫酸钠D、硫代硫酸钠E、BHT40、适合油性药液的抗氧剂有（）A、焦亚硫酸钠B、亚硫酸氢钠C、亚硫酸钠D、硫代硫酸钠E、BHA41、关于稳定性试验的基本要求叙述错误的是（）A. 稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验B. 影响因素试验适用原料药和制剂处方筛选时稳定性考察，用一批原料药进行C. 加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用一批供试品进行D. 供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致E. 加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致42、影响因素试验中的高温试验要求在多少温度下放置十天（）A、40℃B、50℃C、60℃D、70℃E、80℃43、加速试验要求在什么条件下放置6个月（）A、40℃RH75%B、50℃RH75%C、60℃RH60%D、40℃RH60%E、50℃RH60%44、某药降解服从一级反应，其消除速度常数k=0.0096天—1，其有效期为（）A、31.3天B、72.7天C、11天D、22天E、88天。
12-药剂学-药物制剂的稳定性
将上述数据（lgk对1/T）进行一元线性回 归，得回归方程： lg k=-4765.98/T+10.64 求25℃时的k lgk=-4765.98/298+10.64 k25=4.434×10-6h-1 t0.9=
0.1054 0.1054 = = 2.71 −6 k 25 4.434 × 10
年
前面提到药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂 中只要有少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必 须加入抗氧剂(antioxidants)。 一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护 主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚 硫酸盐类）。 另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结 合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消 耗。 抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大 类，这些抗氧剂的名称、分子式和用量见表11-5，其 中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。
实验时，首先设计实验温度与取样时间。计 划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水浴 中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各 温度下不同时间药物的浓度变化。 以药物浓度或浓度的其它函数对时间作 图，以判断反应级数。若以lg C对t作图得一直 线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度 的速度常数，然后按前述方法求出活化能和 t0.9。
− E / RT
A－频率因子；E－活化能；R－气体常数
−E lg k = + lg A 2.303RT k2 1 1 −E lg = ( − ) k1 2.303RT T2 T1
（二）药物稳定性预测
药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法 仍是经典恒温法，根据Arrhenius方程以lg k对 1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜 率=-E/（2.303R）,由此可计算出活化能E。 若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度 常数（k25）。由k25 可求出分解10%所需的时间 （即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的 浓度。
药剂学知识点归纳：药物制剂的稳定性概述
药剂学知识点归纳：药物制剂的稳定性概述
药剂学虽然是基础学科，但是很多学员都觉得药剂学知识点特别多，不好复习。
今天就带着大家总结归纳一下药剂学各章节的重点内容，以便大家更好地记忆。
药物制剂的稳定性概述
药物制剂的稳定性指的是药物在体外的稳定性，稳定性问题实质上是药物制剂在制备和储存期间是否发生质量变化的问题，所研究的重点是考察药物制剂在制备和储存期间可能发生的物理化学变化和影响因素以及增加药物制剂稳定性的各种措施、考前指导药物制剂有效期的方法等。
药物制剂的稳定性是评价药物制剂质量的重要指标之一。
药物制剂的稳定性研究目的
是为了科学地进行剂型设计，提高制剂质量，保证用药的安全与有效。
药物制剂的稳定性主要包括化学、物理两个方面：
1.化学稳定性
指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价)、色泽产生变化。
2.物理稳定性
片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。
如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化。
例题：
关于药物制剂稳定性的叙述中哪一条是错误的?
A.药物制剂稳定性主要包括化学稳定性和物理稳定性
B.药物稳定性的试验方法包括高温试验、高湿度试验、强光照射试验、典型恒温法
C.药物的降解速度受溶剂的影响，但与离子强度无关
D.固体制剂的赋形剂可能影响药物的稳定性
E.表面活性剂可使一些容易水解的药物稳定
正确答案：C。
第十二章药物制剂的稳定性【A1型题】
问答题 1. 简述抗氧剂的分类及其与协同抗氧剂的区别。 2. 简述稳定性试验的目的及基本要求。 3. 简述经典恒温法的试验步骤。
6．下列关于药物稳定性加速试验的叙述中， 正确的是
A、试验温度为(40±2)℃
B、进行加速试验的供试品要求三批，
且为市售包装
C、试验时间为1、2、3、6个月
D、试验相对湿度为(75±5)％
E、上述均对
7．下列有关药物稳定性的叙述中，正确的 是
A、制剂中应避免使用亚稳定型晶型 B、凡受给出质子或接受质子的物质催化的反 应称为特殊酸碱催化反应 C、乳剂的分层是不可逆现象
A、2.5年
B、2年
C、1.5年
D、3年
E、1年
10、下列哪种药物可发生外消旋反应
A、肾上腺素
B、盐酸丁卡因
C、氢溴酸后马托品
D、氯霉素
E、抗坏血酸
11、强光照射实验一般在光加速实验橱中 进行,光橱的照度及光照时间要求为
A、2000-4000LX,10天
B、2000-4000LX,15天
C、 4000-5000LX,10天
D、1000-3000LX,15天
E、 3000-4000LX,15天
12、药物稳定与否的根本原因在于自身的 化学结构，外界因素则是引起变化的条件， 影响药物制剂降解的外界因素主要有
A、pH值与温度
B、溶剂介电常数及电子强度
C、赋型剂或附加剂的影响
E、加入金属离子络合剂作辅助抗氧剂
25、下列各种药物中哪个不能发生水解反 应
A、盐酸普鲁卡因
第十二节 药物制剂的稳定性
第十二节药物制剂的稳定性一、概述（一）研究药物制剂稳定性的目的和意义药物制剂的稳定性是指药物制剂在生产、运输、贮藏、周转、直至临床应用前的一系列过程中发生质量变化的速度和程度。
稳定性是评价药物制剂质量的重要指标之一，也是确定药物制剂使用期限的主要依据。
药物制剂若发生分解、变质，可导致药效降低，甚至产生或增加毒副作用，危及患者的身体健康和生命安全，因此药物制剂的稳定性对于保障其临床应用的有效性和安全形势非常重要的。
药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面。
化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化；物理稳定性，主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等；生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。
有效性、安全性和稳定性是对药物制剂的基本要求，而稳定性又是保证药物有效性和安全性的基础。
（二）药物稳定性的化学动力学基础化学动力学基础研究药物的降解速度与浓度的关系可用式（12-1）表示。
（12-1）式中，dC/dt是降解速度；k是反应速度常数；C是反应物浓度；n是反应级数。
药物的浓度与反应速度常数k及时间的关系，随降解反应级数而不同，n＝0为零级反应；n＝1为一级反应；n＝2为二级反应，以此类推。
反应级数是用来阐明反应物浓度对反应速度影响的大小。
（1）零级反应：反应速度与反应物浓度无关，而受其他因素的影响，如反应物的溶解度或某些光化反应中光的照度等的影响，其浓度与时间关系为：C＝C O-kt（12-2）（2）一级反应：反应速度与反应物浓度的一次方成正比，其浓度与时间的关系为：（12-3）（三）温度对反应速率的影响药物的降解速度常数大小与温度有关，反应温度越高，药物的降解速度也就越快。
因此，药物制剂的灭菌、加热溶解、干燥、储存和运输中选择适宜温度，减少受热时间，对保证药物的稳定性甚为重要。
药物制剂的稳定性全解
时间因素
考察不同时间点药物的稳定性 ，以绘制稳定性曲线。
02
药物制剂稳定性的影响因素
化学因素
药物本身的化学结构
外界环境因素
药物的化学结构可能影响其稳定性， 某些药物分子中的官能团可能使其对 光、热、湿度等条件敏感，导致药物 分解或变质。
药物制剂可能受到外界环境因素的影 响，如温度、湿度、光线等，这些因 素可能导致药物分解或变质。
避免光照和氧气的影响
在储存过程中，应避免药物制剂受到光照和氧气的影响，以保持药 物制剂的稳定性。
05
药物制剂稳定性研究的应用
新药研发中的应用
பைடு நூலகம்
01
药物代谢动力学研究
稳定性研究是药物代谢动力学研究的基础，有助于了解药物在体内的吸
收、分布、代谢和排泄等过程，为新药研发提供重要的药理学依据。
02
药物剂型设计
03
控制药物制剂的pH 值
通过调整药物制剂的pH值，使其 处于适宜的范围，以增加药物制 剂的稳定性。
优化药物制剂的生产工艺
减少生产过程中的污染
在生产过程中，应采取有效的措施，如使用无菌技术、进 行严格的过滤和灭菌等，以减少污染，增加药物制剂的稳 定性。
控制生产环境的温度和湿度
在生产过程中，应控制环境的温度和湿度，以避免药物制 剂的性质发生变化。
计算机模拟预测法
利用计算机模拟技术，模拟药物制剂在实际环境中的稳定性，为 药物制剂的生产和储存提供参考。
04
药物制剂稳定性的保障措施
改善药物制剂的配方
01
增加药物制剂的稳 定性
在药物制剂的配方中加入合适的 稳定剂，如增稠剂、保湿剂等， 以增加药物制剂的稳定性。
02
药物制剂的稳定性
第十章药品制剂的稳定性一、概述（一）稳定性研究的意义与内容药品制剂稳定性是指药品制剂从制备到使用期间质量发生变化的速度和程度，是评价药品制剂质量的重要指标之一。
药品制剂生产后来须经检查符合原则后方可出厂，在运输、贮存、销售、直至临床使用之前也必须符合同一质量原则。
药品制剂稳定性研究的内容涉及，考察制剂在制备和保存期间可能发生的物理化学变化、探讨其影响因素，寻找避免或延缓药品降解，增加药品制剂稳定性的多个方法，预测制剂在贮存期间符合质量原则的最长时间即使用期。
药品制剂的基本规定是安全、有效、稳定。
如果临床应用前药品制剂在体外不含有一定的稳定性，药品发生降解变质，不仅可使药效减少，有些甚至产生不良反映。
这样就难以确保用药后体内的安全性和有效性。
另首先在制剂生产中，若产品因不稳定而变质，则可能在经济上造成巨大损失。
药品制剂的稳定性重要涉及化学和物理两个方面。
化学稳定性是指药品由于水解、氧化等因素发生化学降解，造成药品含量（或效价）下降、产生有毒或副作用的降解产物、色泽发生变化等。
物理稳定性是指制剂的物理性质发生变化，如混悬剂的结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，片剂的崩解度、溶出速度变化等。
有关物理稳定性，在本书的有关章节已作了介绍，本章重要讨论药品制剂的化学稳定性。
内容涉及制剂中药品降解的途径，影响药品稳定性的因素及稳定化办法、固体制剂的稳定性及稳定性实验办法等。
上世纪 50 年代早期 Higuchi 等用化学动力学的原理来评价药品的稳定性。
化学动力学是研究化学反映的速度及其影响因素的科学。
药品降解的速度与药品的性质、浓度、温度、pH、离子强度、溶剂等因素有关。
运用化学动力学的原理能够①研究药品的降解速度，预测药品及其制剂的贮存使用期；②研究影响反映速度的因素及避免或延缓药品降解的方法。
研究药品降解的速度，首先碰到的问题是浓度对反映速度的影响。
反映级数可用来阐明反映物浓度与反映速度之间的关系。
反映级数有零级、一级、伪一级及二级反映；另外尚有分数级反映。
药学专业知识：药物制剂的稳定性
药学专业知识：药物制剂的稳定性今天整理关于药物制剂的稳定性。
药物制剂的稳定性包括5个方面：物理稳定性、化学稳定性微生物学稳定性、药效学稳定性、毒理学稳定性，其中药效学稳定性和毒理学稳定性是最重要的。
1.制剂中主要的物理变化：(1)晶型变化晶型分为稳定型亚稳型和不稳定型3类。
(2)沉淀或结晶：在均相液体制剂中使主药沉淀或结晶的主要因素有温度、溶液、pH和包装等。
(3)蒸发：将挥发性的药物分散在高分子物质中的方法降低其蒸汽压。
2.药物的化学稳定性(1)水解：是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类(包括内酯)、酰胺类(包括内酰胺)、苷类等。
1)酯类药物的水解盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。
属于这类药物还有盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。
内酯在碱性条件下易水解开环。
硝酸毛果芸香碱，华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。
2)酰胺药物的水解酰胺类药物水解以后生成酸与胺。
属于这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等。
此外如利多卡因、对乙酰氨基酚(扑热息痛)等也属于此类药物。
①氯霉素：氯霉素比青霉素类抗生素稳定，但其水溶液仍很易分解，在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。
②青霉素和头孢菌素类：这类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。
③巴比妥类：也是酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。
3)其他药物的水解阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。
在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加速。
(2)氧化药物变质最常见反应。
失去电子为氧化，因此在有机化学中常把脱氢称氧化。
药物氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化。
1)酚类药物这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。
2)烯醇类维生素C是这类药物的代表。
第十二章 药物制剂的稳定性
第三节 制剂中药物化学降解途径
三、其它反应
（一）异构化 光学异构化(optical isomerization)： 光学异构化(optical isomerization)： 外消旋化作用和差向异构。 外消旋化作用和差向异构。 几何异构(geometric isomerization)： 几何异构(geometric isomerization)： 顺式与反式异构体。 顺式与反式异构体。 （二）聚合 聚合(polymerization) (polymerization)是两个或多个分子结合在 聚合(polymerization)是两个或多个分子结合在 一起形成的复杂分子。 一起形成的复杂分子。 （三）脱羧
pH值的影响 值的影响 pHm
V型 pH-速度图 型 速度图
S型 pH-速度图 型 速度图
离子强度的影响
三、长期试验
长期试验(Longtesting)是在接近药品的实际贮 长期试验(Long-term testing)是在接近药品的实际贮 (Long 存条件25 25℃ 下进行， 存条件 25℃ ±2 ℃ 下进行 ， 其目的是为制订药物的有效期 提供依据。 提供依据。 原料药与药物制剂均需进行长期试验 供试品三批 均需进行长期试验， 三批， 原料药与药物制剂均需进行长期试验，供试品三批，市 售包装，在温度25 25± 相对湿度60 10% 60± 售包装 ，在温度 25±2°C， 相对湿度 60±10 %的条件下放置 12个月 个月。 个月取样一次，分别于0 12个月 个月， 12个月。每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月， 按稳定性重点考察项目进行检测。 按稳定性重点考察项目进行检测。 12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取 12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取 个月以后 18 样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。 样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。
药物制剂的稳定性全解
生物活性成分失活
某些药物制剂中的生物活性成 分会失活，降低药物的疗效。
药物代谢
药物在体内代谢过程中会产生 一些产物，这些产物可能对药 物疗效和安全性产生影响。
处方因素
辅料
01
辅料的选择和用量对药物制剂的稳定性产生影响，如填充剂、
润湿剂、乳化剂等。
制备工艺
02
制备工艺对药物制剂的粒度、晶型和纯度产生影响，从而影响
药物稳定性的好坏直接影响药品的质量和药效。
药物制剂在生产、运输、储存过程中会受到温度、湿度、光线等因素的影响，导 致药品分解、氧化、水解等反应，使药品的质量下降，甚至产生有害物质。
对药品疗效的影响
药物稳定性的好坏直接影响到药品的疗效。
药物分解、氧化等反应会直接影响药品的有效成分含量和药 效，使药品疗效降低甚至无效。
实验数据的分析
数据处理
数据分析方法
对实验数据进行清洗、整理和规范化，确保 数据质量。
采用统计学方法、图表等方式分析数据，得 出稳定性结论。
数据呈现
数据复核
将分析结果以图表、报告等形式呈现，便于 理解和应用。
对分析结果进行复核和校验，确保结论的准 确性和可靠性。
06
药物制剂稳定性考察的临床意义
对药品质量的影响
工艺优化
优化制粒和干燥工艺
通过控制制粒和干燥条件，使药物制剂的粒度和水分含量等 达到最佳状态，从而提高稳定性。
改进包衣工艺
通过优化包衣材料、厚度和均匀度等参数，提高药物制剂的 防潮、防氧化等性能，延长其保质期。
包装材料的选择
选择透氧性低的包装材料
如采用铝箔或玻璃瓶等低透氧性的包装材料，降低药物制剂与外界的氧气接 触程度，减缓氧化速度。
药剂学 药物制剂的稳定性
pH低时有
lgK=lgK
+ H
-
pH
pH高时有 lgK=lgKOH- + lgKW + pH
pH反应速度图 ，最稳定pHm ：
lgK
典型的V型图是不
多见的。硫酸阿托
品、青霉素G在一
定pH范围内的pH- pHm
pH
速度图与V型相似
乙酰水杨酸水解pH-速度图 呈S型，盐酸普鲁卡因pH速 度图有一部分呈S型。这是 因为pH不同，普鲁卡因以 不同的形式（即质子型和游 离碱型）存在。
，同时低温贮存
（二）光线的影响
波长越短，能量越大，紫外线更易激发化学反应 药物（光敏物质）光 氧化（光化降解）
2％的降压药硝普钠可耐受115℃热压 核光0黄敏.光0药阳室5素感敏物％光内产、的感分的下光生维药的子硝线1分生物药0受普下分解素制物辐钠，钟的剂A还射葡半、分反，有作萄衰B解应制氯用、糖期1叫备丙3使辅(为5.光过5嗪%分酶4％化程、小)子Q注，降中异时1活射0解要丙。等化液避嗪。而：光、对 操包作装(p或。ho容这to器类d内药e统g物衬r的a制垫d温a剂黑t度io应纸无n采，)关，用避。其光棕速贮色度存玻与。璃系瓶
药物降解公式:
简单的化学反应，浓度
与速度在反应中的关系 遵循质量作用定律．
dC
kC n
dt
K：反应速度常数 C ：反应物浓度
t ：反应时间
n：反应级数
n可以等于 0、 1、 2 ……
称为零级、一级、二级……反应
表示各反应物
反应级数 所有浓度项的 指数的总和
级数 0 1 2
微分式
积分式
dC
t0.9
苯佐卡因 5%十二烷基硫酸钠
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OH-催化苯巴比妥阴离子应选ε高还是低的溶剂？
第十二章 药物制剂的稳定性
概述、化学动力学基础、化学降解途径、 降解影响因素及稳定化方法、固体药物 制剂的稳定性、稳定性试验方法
学习要求
1. 掌握药物制剂稳定性研究的意义、任务及有关 化学动力学基本概念，药物制剂稳定性的内容； 制剂中药物的化学降解途径及易发生这些化学降 解反应的药物类型；影响药物制剂降解的因素及 稳定化方法；药物稳定性试验的目的、试验方法 及其适用范围。 2. 熟悉固体药物制剂稳定性的特点；药物稳定性 试验的基本要求；各种稳定性试验方法的常用试 验条件及经典恒温法。
一、处方因素
（一）pH值的影响
1. pH值对水解反应速率的影响
k=k0+k H+[H+]+k OH-[OH-]
当pH值较低时：logk=log k H+-pH
当pH值较高时：logk=log k OH-+logkw+pH
ห้องสมุดไป่ตู้
pH-速率曲线图：反映反应速度常数与pH关系的 图形。
整个pH-速率曲线理论上呈V 字形。
其它类型水解反应速率曲线：S形、铃形等。 pHm：最稳pH，在pH-速率曲线图最低点所对应 的横坐标。 kmin
pHm的求算方法
公式计算法 1 1 kOH pH m pKW lg 2 2 kH 实验求算法
处方中其他成分不变，配制一系列不同 pH 值 的溶液，在较高温度下进行加速实验。 求出各 pH 溶液的 k ，以 lgk vs pH 作图，求出 pHm。 所得pHm在室温下一般可适用。
差向异构化
光学异构：肾上腺素、左旋莨菪碱、四环素、毛
果芸香碱、麦角新碱
几何异构：顺反异构—Vit A
（二）聚合
两个或多个分子结合在一起形成复杂分子的过程。 氨苄西林浓水溶液、甲醛、塞替哌
（三）脱羧
对氨基水杨酸钠、普鲁卡因、碳酸氢钠注射液
第四节 影响药物制剂降解的因素 及稳定化方法
一、处方因素 二、外界因素 三、药物制剂稳定化的其他方法
（二）广义酸碱催化的影响
缓冲剂：醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐
如何确定是否存在广义酸碱催化作用？
恒定pH，改变缓冲剂浓度，观察药物分解速度是
否与缓冲剂浓度有关
稳定化方法：↓浓度、选用无催化的buffer
（三）溶剂的影响
lg k lg k
k Z A Z B
反映ε对药物稳定性的影响 适用于离子与带电荷药物之间的反应
2. pH与氧化反应速率的关系
一些药物的氧化作用也受H+、 OH-的催化，这 是因为一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值。
调节pH值方法：
1) HCl、NaOH最常用的调节剂
2) 用与药物本身相同的酸或碱
3) 缓冲体系：如磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐等 注意： pH 调节时要同时考虑稳定性、溶解度和药 效等。
二、氧化（Oxidization）
（一）氧化机制
自氧化：即在大气中氧的影响下缓慢的氧化过
程。
含C=C的药物的氧化为典型的游离基链式反应。
自氧化反应常为游离基的链式反应，一般分三
步进行。
第一步：诱导阶段
RH
热、光 激发
R· +H·
ROO· ROOH+R·
第二步：传播阶段 R· +O2 R· +RH 第三步：链终止阶段 R· +X R· + R· ROO· + ROO· ROO· + R·
k：一级反应速率常数，单位：[时间]-1
0.1054 t0.9 k 0.693 t1/ 2 k
伪一级反应：由于其他与反应速率有关的反应物 浓度保持恒定或浓度远远大于某一反应物浓度， 而使反应速率只与某一反应物浓度成正比的一级 反应。 3. 其他：二级反应、三级反应、连续反应、平行 反应等等。
二、稳定性研究范围
化学稳定性
物理稳定性
生物学稳定性
第二节 化学动力学概述
dC/dt—C的关系
dC n kC dt
反应级数 n 用来阐明反应物浓度对反应速度影 响的大小。
多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反 应处理。
1. 零级反应: 为一常数。
反应速率与反应物的浓度无关，
dC k0 C C0 k0t dt
（二）易发生氧化的药物
1. 酚类药物：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水 吗啡、水杨酸钠等
2. 烯醇类药物：维生素C
3. 其它类：
芳胺类—磺胺嘧啶钠
吡唑酮类—氨基比林、安乃近 噻嗪类—盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪 易氧化药物应特别注意光、氧、金属离子的影响
三、其它反应
外消旋化
光学异构化
（一）异构化
几何异构化
学习要求
3. 了解固体剂型的化学降解动力学；固体制剂稳 定性实验的特殊要求和特殊方法；稳定性重点考 查项目及有效期统计分析；新药开发过程中药物 系统稳定性研究的内容。
第一节 概述
一、研究药物制剂稳定性的意义
1. 药物制剂的基本要求：安全、有效、稳定
2. 稳定性研究的意义：
① 稳定是病人用药安全、疗效可靠的基本保障。 ②保证药物制剂质量恒定。 ③保证包装后的药品在其有效期内稳定。 ④ 避免给制药企业造成巨大的经济损失。
受pH、热、光等影响，反应复杂。
氯霉素滴眼液：pH、灭菌方法均影响其稳定性。
2. 青霉素和头孢菌素等
β-内酰胺环 易受酸碱催化水解开环失效 氨苄西林→α-氨苄青霉酰胺酸 头孢唑啉钠 3. 巴比妥类 在碱性溶液中易水解 利多卡因不易水解
（三）其他药物
阿糖胞苷→阿糖脲苷 ↓ 嘧啶环破裂 维生素B、安定、碘苷
k0—零级反应速度常数，单位：[浓度]· [时间]-1
有效期（t0.9)：室温下（25º C)药物降解10％所需 的时间。 半衰期(t1/2)：药物降解一半所需的时间。
t0.9
0.1C0 k0
t1/ 2
0.5C0 k0
2. 一级反应：反应速率与反应物浓度的一次方 成正比。
dC kC dt kt lg C lg C0 2.303
第三节 制剂中药物化学降解途径
一、水解（hydrolysis）
（一）酯类
O R—C—OR′+H2O→酸+醇
盐酸普鲁卡因+H2O→对氨基苯甲酸+二乙氨基乙醇
普鲁本辛、硫酸阿托品、盐酸可卡因、盐酸丁卡因、 氢溴酸后马托品、硝酸毛果芸香碱、华法林钠
（二）酰胺类
O R—C—NHR′+H2O→酸+胺 1. 氯霉素