学习记忆的分子生物学机制研究进展
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
１１６
南昌大学学报（医学版）２０１０年第５０卷第３期Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｎｃｈａｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）２０１０，Ｖ０１．５０
Ｎｏ．３
学习记忆的分子生物学机制研究进展
汤
洋８（综述），罗佛全６（审校）
（南昌大学ａ．研究生院医学部２００９级；ｂ．第一附属医院麻醉科，南昌３３０００６） 关键词：学习记忆；分子生物学；调控；大脑；ＮＭＤＡ受体；细胞因子；基因 中图分类号：Ｒ３２２．８１ 文献标志码：Ａ
ＭＡＰＫ Ｐ３８活性增加，导致齿状回受刺激时兴奋性
ＰＫＡ可促进动力蛋白工一１的磷酸化，通过动力蛋白 Ｉ一１的激活来抑制ＰＰｌ的表达。负调控机制：ＣＮ 可直接增强ＰＰｌ的表达，或通过抑制动力蛋白Ｉ一１ 来增强ＰＰｌ的表达。
４
基因转录调控相关因子与学习记忆
在细胞的转录反应中，ＣＲＥＢ起着翻译各种不
同行为刺激的重要作用ｎ ４｜。几种传递信息的细胞 内信号通路的启动都与细胞内ＣＲＥＢ膜受体的激 活有关，包括蛋白激酶Ａ（ＰＫＡ）、钙调蛋白激酶Ⅳ （ＣａＭＫＩＶ）、丝裂元和应激激活蛋白激酶（ＭＳＫ）、促 分裂原活化蛋白激酶和核糖体ｓ６激酶（ＲＳＫｓ）等多 种与突触可塑性和学习记忆稳定有关的蛋白质¨“。 当增强ＣＲＥＢ的活性，小鼠前脑的蛋白质表达增 强，ＬＴＰ也随之增强。 抑制诱导转录因子ＡＴＦ４能够增强学习记忆， 延伸因子２的ａ亚基ｅｌＦ２ａ的磷酸化能够刺激 ＡＴＦ４的翻译，消除ｅｌＦ２ａ的激酶ＧＣＮ２、或通过抑 制ｅＩＦ２ａ的磷酸化均能抑制ＡＴＦ４ ｍＲＮＡ的翻译， 增强学习记忆能力。因此，抑制ＡＴＦ４的转录翻译 对突触可塑性和学习记忆来说，是一种重要的负调
文章编号：１０００－－２２９４（２０１０）０３一０１１６－－０３
在对学习记忆的研究中发现，一些生物大分子 （如ＲＮＡ、蛋白质等）和部分神经递质与学习记忆有 着密切关系，这说明信息的储存过程在分子水平上 产生了变化。学习记忆的分子生物学调控机制大致 可分为增强学习记忆的正调控机制和抑制学习记忆 形成的负调控机制两大类。
ｖｏｌｖｅｍｅｎｔ
ｍｅｍｏｒｙ：ｉｎ—
ｏｆ
Ｎ—ｍｅｔｈｙｌ—Ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅ
ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａ—
ｔｒｙ．２００３，８（８）：７５２—７６５．
［９１
Ｂｌａｕｓｔｅｉｎ
Ｍ
Ｐ，Ｌｅｄｅｒｅｒ
Ｗ Ｊ．Ｓｏｄｉｕｍ／ｃａｌｃｉｕｍ
ｅｘｃｈａｎｇｅ：ｉｔｓ
３。。
白激酶Ｃ的激活有一定的关系，说明ＩＩ。一１对钙离子 信号通路有影响。Ｌｙｎｃｈ Ｍ．Ａ．Ｉ ｚｏｉ的研究发现，海 马ＩＬ一１Ｂ随年龄增高而升高，并刺激活性氧产物 （ＲＯＳ）的生成，从而使花生四烯酸（ＡＡ）等不饱和 脂肪酸（ＰＵＦＡ）发生脂质过氧化，造成膜功能受损， 从而影响ＬＴＰ的形成。Ｃｏｏｇａｎ Ａ．Ｎ．等卫¨在海马 脑片上观察到，用丝裂原活化蛋白激酶Ｐ３８的抑制 剂ＳＢ２０３５８０预处理，可拮抗ｌＬ一１＿Ｂ对ＬＴＰ诱发的 抑制作用，而环氧化酶抑制剂则可逆转ＩＬ一１８对 Ｉ，ＴＰ的诱发抑制。由此推测２个抑制剂可能作用 于同一路径，ＭＡＰＫ Ｐ３８可能介导ＩＩ。一１８对环氧化 酶的激活。Ｖｅｒｅｋｅｒ Ｅ．等比２。也发现，脑室注射ＩＬ－ １｜３后海马脑区的氧自由基大量增加，同时应激活化 蛋白激酶Ｊ／ｃ—Ｊｕｎ Ｎ端激酶（ＳＡＰＫ／ＪＮＫ）和
ａｄｅｎｙｌｙｌ
ｃｙｃｌａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ
突中存在原癌基因Ｈ—ｒａｓ的组成型活性形式，在 Ｉ。ＴＰ与学习记忆的突触前大鼠肉瘤蛋白／丝裂原活 化蛋白激酶（Ｒａｓ／ＭＡＰＫ）信号中发挥作用晒］。Ｈ— ｒａｓ的突出前表达导致ＭＡＰＫ的活化以及其底物 突触蛋白Ｉ的磷酸化。突触蛋白１磷酸化在囊泡对 接和神经递质释放中具有一定作用，它可引起海马 ＣＡｌ区ＬＴＰ和学习记忆的增强∞ｏＪ。ｆｏｓ原癌基因 属于即刻早期基囚（１ＥＧ）的一种。近年来，ＬＴＰ与 ｃ—ｆｏｓ基因表达之问关系的研究报道甚多，初看起来 意见并非统一，但比较分析之后便会发现，问题在于 Ｉ。ＴＰ持续时间的长短，只要超过４ ｈ，ＬＴＰ就可诱导 ｃ—ｆｏｓ基因表达’３“。因而有学者提出，ＩＥＧ的表达 和蛋白质的合成是ＬＴＰ能够维持数周乃至数月的 物质基础邙引。当大脑海马区的远程记忆增强时，原 癌基因Ｃｂｌ将高度表达。研究表明，Ｃｂｌ—ｂ表达增 加时，空间学习与暂时记忆保持正常，而远程记忆则 会明显增强∞…。现有研究初步结果显示原癌基因 参与了学习记忆的正调控，尽管Ｃｂｌ—ｂ在大脑中的 作用还所知甚少，但这种原癌基因很有可能控制着 远程记忆增强所需的神经突触可塑性过程。
Ｔａｎｃｒｅｄｉ
Ｖ．等［２４］观察了ＩＬ一２对大鼠海马脑片
ห้องสมุดไป่ตู้
ＬＴＰ的影响，发现ＩＬ一２对ＬＴＰ的诱发和维持都表 现为抑制作用，故认为，ｌＩ。一２对ＬＴＰ诱发和维持的 抑制作用可能与其改变海马神经元离子通道特性有 关。ＩＬ～２对海马神经元激活的钠离子电流、钙离子 电流、７一氨基丁酸（ＧＡＢＡ）诱发的电流和乙酰胆碱 （Ａｃｈ）诱发的钾离子电流均有抑制作用。此外，研 究表明，调控神经递质的释放也可能是ＩＬ一２调控学 习记忆的途径之一［１８］。Ｈａｎｉｓｃｈ Ｕ．Ｋ．等［２５３研究发 现，ＩＬ一２对ＫＣＬ刺激引起的Ａｃｈ释放有双向调节 作用。Ｙａｏ Ｈ．等。胡在研究ＩＬ一２对海马神经元膜电 位的影响时也观察到了类似的双向调节作用。 “Ａ．Ｊ．等门７］研究表明，ｌＩ。一６对大鼠海马脑片 ＣＡｌ区Ｉ。ＴＰ的诱发具有抑制作用。ＩＩ。一６对ＬＴＰ 诱发的抑制作用与抑制丝裂原激活的蛋白激酶 ＥＲＫ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）的去磷酸化有关。ＩＬ－６还可调 节Ｐｕｒｋｉｎｊｅ神经元的生理活动，进而影响皮层神经 元的信息传出。此外，ＩＬ一６对神经元离子通道的研 究表明，长期应用ＩＬ一６对培养的大鼠皮层颗粒神经 元的发育有明显的影响，增加胞内钙升高幅度，并使 神经元表达的ＮＭＤＡ受体中含２Ｂ亚基的ＮＭＤＡ 受体比例增加［２
ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ＮＲ２Ｂ
ｓｕｂｕｎｉｔ ｉｎ
ｍｅｍｏ—
ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ
ｐａｉｎ［Ｊ］．Ｍｏｌ
Ｂｒａｉｎ，２００９，２（１）：４． Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｎｅｕｒｏｎａｌ ｌｅａｒｎｉｎｇ ａｎｄ
［８３
Ｍａｍｉｙａ Ｔ，Ｙａｍａｄａ Ｋ，Ｍｉｙａｍｏｔｏ
ｍｅｃｈａｎｉｓｍ
ｏｆ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ
２｜。
２钙离子稳态与学习记忆
突触后钙离子的增加及随后的下游信号因子的
收稿日期：２０１０一０１－－０７ 基金项目：江西省科技支撑计划项目（２００９ＢＳＡ０９７００）
ＰＰｌ是诱导ＬＴＤ的关键因子之一，被认为是学习记
万方数据
汤洋等：学习记忆的分子生物学机制研究进展
１１７
忆的负调控因子。在成年大鼠大脯的ｒｔＴＡ系统 中，动力蛋白Ｉ一１的激活能够抑制ＰＰｌ的表达ｒ１
１
激活，对于ＬＴＰ有着重要作用，对学习记忆起正调 控作用。除了通过膜通道进入细胞内，钙离子还能 够通过三磷酸肌醇（ＩＰ３）或兰尼碱敏感的受体 （ＲｙＲｓ）从内部储存中进行释放¨］。细胞内钙离子 的清除是另一种调节细胞内钙离子浓度的重要机 制。钙离子通过钠钙交换体（ＮＣＸ）从细胞内转运 至细胞外。当大脑中缺乏ＮＣＸ２时，海马区的ＬＴＰ 明显增强。以上研究证明通过调节细胞内钙离子浓 度能够增强突触可塑性和学习记忆能力［９］。然而这 些过程与学习记忆之间的中间机制还不甚明了。
８。。
种在记忆中发挥作用的转录因子。它的作用是调节 能够产生对记忆具有抑制作用产物的靶基因的活 化［１…。Ｐ２５蛋白是一种强烈的Ｃｄｋ５基因活化剂， 它的慢性激活能导致皮层和海马区的神经元损失， 严重地消弱突触可塑性和学习记忆｜５ｊ。
５细胞因子与学习记忆
脑源性神经营养因子（ＢＤＮＦ）受神经突触活动 的影响而表达升高，从而对ＬＴＰ发挥调节作用【１…。 ＢＮＤＦ的作用位点可能位于突触前，其对ＬＴＰ的作 用还与增加胞内钙离子有关。有研究表明，ＢＮＤＦ 可使培养海马神经元胞内钙离子水平升高１０倍，从 而大大增强学习记忆功能过程中可能涉及胞内ＩＰ３ 门控钙库的释放口７１。 关于ＩＬ—ｌ对ＬＴＰ和学习记忆功能作用机制的 研究，近十几年来也取得了较大的进展。动物实验 发现，大鼠脑室注射白细胞介素一１（ＩＬ一１）后ＬＴＰ的 诱发受到抑制，空间学习能力也下降Ｊ ８｜。Ｐｌａｔａ
７
Ｘ
Ａ，ｅｔ ｆｏｒ
ａ１．Ｃａｌｃｉｕｍ—ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｈｉｐｐｏｅａｍｐｕｓ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ
ｉｓ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｌａｔｅ
ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ｍｅｍｏｒｙ
（４）：７８７—７９８．
ｐｈａｓｅ
ＬＴＰ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｎ，１９９９，２３
［７３
Ｚｈｕｏ ｒｙ
Ｍ．Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ｏｆ ＮＭＤＡ
Ｓａｌａｍｄｎ
Ｃ．Ｒ．等Ｅ１９３研究发现，ＩＬ一１对豚鼠海马神
经元钙离子信号的影响是通过与ＩＬ－１受体耦联的 异源三聚体（ＰＴＸ）敏感型Ｇ蛋白介导的，而且与蛋
６原癌基因与学习记忆 通过对小鼠的研究发现，在海马的椎体细胞轴
万方数据
１１８
南昌大学学报（医学版）２０１０年３月，第５０卷第３期 ［６］Ｗｏｎｇ Ｓ Ｔ，Ａｔｈｏｓ Ｊ。Ｆｉｇｕｅｒｏａ
３酶与学习记忆
ＣａＭＫⅡ、蛋白激酶Ａ（ＰＫＡ）、胞外信号调节激 酶（ＭＡＰＫ）、蛋白激酶Ｍ｛：（ＰＫＭｌ；）是突触可塑性和 学习记忆的正调控因子。腺苷酸环化酶（ＡＣｓ）通过 将ＮＭＤＡ受体钙离子信号与下游的腺苷一３ ７，５，＿环 化一磷酸（ｃＡＭＰ）依赖途径相耦合在突触可塑性与 记忆中发挥作用，其作用包括抑制因子－１（Ｉ－１）的 ＰＫＡ依赖性磷酸化和蛋白磷酸酶１（ＰＰｌ）的失 活一１０］。在所有已确定的ＡＣｓ中，ＡＣｌ与ＡＣ８具有 神经特异性。ＡＣｌ在前脑中的表达可促进ＬＴＰ与 学习记忆０１１｜。 钙调神经磷酸酶和ＰＰｌ为负调控因子［１ ０｜。钙 调磷酸酶（ＣＮ）可以通过调节ＮＭＤＡ受体介导的 电流、ＰＰｌ和动力蛋白Ｉ的三磷酸鸟苷（ＧＴＰ）酶活 性，从而影响突触可塑性。另外，在海马神经中ＣＮ 还可通过激活腺苷酸环化酶（ＡＣ）途径对学习记忆 产生影响。研究发现，提高ＣＮ功能可扰乱ＬＴＰ和 学习，反之则促进这两个进程。反向四环素反应转 录因子（ｒｔＴＡ）的激活能够抑制ＣＮ的表达。基因 途径也可抑制ＣＮ，在小鼠前脑神经中删除其调节 亚基ＣＮＢｌ，可以导致海马区的ＬＴＰ轻微增强［１
Ｎ一甲基一Ｄ一天门冬氨酸（ＮＭＤＡ）受体与 学习记忆
ＮＭＤＡ受体由ＮＲｌ、ＮＲ２Ａ和ＮＲ２Ｂ ３种哑基
组成［２］，是一种电压和受体双重门控、对钙离子有较 强通透性的阳离子通道，其激活后引发的钙离子内 流是产生长时程增强（ＬＴＰ）的关键【２Ｊ。研究发现， 随着ＮＭＤＡ受体亚基ＮＲ２Ｂ的表达增加，海马 ＣＡｌ区的ＬＴＰ也会随之增强，从而增强空间记忆 与恐惧记忆瞳］。神经元驱动蛋白（ＫＩＦ）１７与ＮＲ２Ｂ 的主动运输有着密切的关系，ＫＩＦｌ７蛋白表达增加， 将会引起突触中ＮＲ２Ｂ高水平表达，产生更大的 ＮＭＤＡ受体流，促进环一磷酸腺苷反应原件结合蛋 白（ＣＲＥＢ）活化，产生更强、更稳定的ＬＴＰ，从而增 强学习与记忆功能［３］。钙离子依赖型钙蛋白酶能够 调节ＮＭＤＡ受体的降解【４］。有实验证明，细胞周 期蛋白依赖性激酶５（Ｃｄｋ５）可调节钙蛋白酶对 ＮＲ２Ｂ的水解作用，因而在突触可塑性和学习记忆 中发挥着重要的作用Ｌ５］。首批遗传操作曾报道过， 孤啡肽受体（ＯＲＩ。１）可增强小鼠突触可塑性和促进 学习记忆的产生［６］。随后的研究指出，ＯＲＬｌ通过 增强ＮＭＤＡ受体的功能并加速其主要下游效应钙 调蛋白激酶Ⅱ（ＣａＭＫⅡ）的激活，对突触可塑性和 学习记忆产生重要作用邓。７］，因此ＮＭＤＡ受体是学 习记忆正调控的重要分子生物学基础Ｌ８ｊ。
节［１ ６｜。ＣＣＡＡＴ一增强子结合蛋白（Ｃ／ＥＢＰ）是另一
递质谷氨酸的释放减少，从而抑制Ｉ。ＴＰ的产生。 ＩＩ。一ｌＯ可通过阻止ＩＩ。一ｌ对ｃ—Ｊｔｉｌｌ Ｎ端激酶和ＲＯＳ 的活化而逆转ＩＬ一１对ＬＴＰ的抑制。Ｔｏｇａｓｈｉ
Ｈ．
等［２引发现，脑室给予ＩＬ一１拮抗剂可减少Ｎ０的产 生，从而改善全脑缺血后造成的ＬＴＰ损伤。因此， Ｎ（）也被认为参与了ＩＬ一１对ＬＴＰ的抑制过程。
南昌大学学报（医学版）２０１０年第５０卷第３期Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｎｃｈａｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）２０１０，Ｖ０１．５０
Ｎｏ．３
学习记忆的分子生物学机制研究进展
汤
洋８（综述），罗佛全６（审校）
（南昌大学ａ．研究生院医学部２００９级；ｂ．第一附属医院麻醉科，南昌３３０００６） 关键词：学习记忆；分子生物学；调控；大脑；ＮＭＤＡ受体；细胞因子；基因 中图分类号：Ｒ３２２．８１ 文献标志码：Ａ
ＭＡＰＫ Ｐ３８活性增加，导致齿状回受刺激时兴奋性
ＰＫＡ可促进动力蛋白工一１的磷酸化，通过动力蛋白 Ｉ一１的激活来抑制ＰＰｌ的表达。负调控机制：ＣＮ 可直接增强ＰＰｌ的表达，或通过抑制动力蛋白Ｉ一１ 来增强ＰＰｌ的表达。
４
基因转录调控相关因子与学习记忆
在细胞的转录反应中，ＣＲＥＢ起着翻译各种不
同行为刺激的重要作用ｎ ４｜。几种传递信息的细胞 内信号通路的启动都与细胞内ＣＲＥＢ膜受体的激 活有关，包括蛋白激酶Ａ（ＰＫＡ）、钙调蛋白激酶Ⅳ （ＣａＭＫＩＶ）、丝裂元和应激激活蛋白激酶（ＭＳＫ）、促 分裂原活化蛋白激酶和核糖体ｓ６激酶（ＲＳＫｓ）等多 种与突触可塑性和学习记忆稳定有关的蛋白质¨“。 当增强ＣＲＥＢ的活性，小鼠前脑的蛋白质表达增 强，ＬＴＰ也随之增强。 抑制诱导转录因子ＡＴＦ４能够增强学习记忆， 延伸因子２的ａ亚基ｅｌＦ２ａ的磷酸化能够刺激 ＡＴＦ４的翻译，消除ｅｌＦ２ａ的激酶ＧＣＮ２、或通过抑 制ｅＩＦ２ａ的磷酸化均能抑制ＡＴＦ４ ｍＲＮＡ的翻译， 增强学习记忆能力。因此，抑制ＡＴＦ４的转录翻译 对突触可塑性和学习记忆来说，是一种重要的负调
文章编号：１０００－－２２９４（２０１０）０３一０１１６－－０３
在对学习记忆的研究中发现，一些生物大分子 （如ＲＮＡ、蛋白质等）和部分神经递质与学习记忆有 着密切关系，这说明信息的储存过程在分子水平上 产生了变化。学习记忆的分子生物学调控机制大致 可分为增强学习记忆的正调控机制和抑制学习记忆 形成的负调控机制两大类。
ｖｏｌｖｅｍｅｎｔ
ｍｅｍｏｒｙ：ｉｎ—
ｏｆ
Ｎ—ｍｅｔｈｙｌ—Ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅ
ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａ—
ｔｒｙ．２００３，８（８）：７５２—７６５．
［９１
Ｂｌａｕｓｔｅｉｎ
Ｍ
Ｐ，Ｌｅｄｅｒｅｒ
Ｗ Ｊ．Ｓｏｄｉｕｍ／ｃａｌｃｉｕｍ
ｅｘｃｈａｎｇｅ：ｉｔｓ
３。。
白激酶Ｃ的激活有一定的关系，说明ＩＩ。一１对钙离子 信号通路有影响。Ｌｙｎｃｈ Ｍ．Ａ．Ｉ ｚｏｉ的研究发现，海 马ＩＬ一１Ｂ随年龄增高而升高，并刺激活性氧产物 （ＲＯＳ）的生成，从而使花生四烯酸（ＡＡ）等不饱和 脂肪酸（ＰＵＦＡ）发生脂质过氧化，造成膜功能受损， 从而影响ＬＴＰ的形成。Ｃｏｏｇａｎ Ａ．Ｎ．等卫¨在海马 脑片上观察到，用丝裂原活化蛋白激酶Ｐ３８的抑制 剂ＳＢ２０３５８０预处理，可拮抗ｌＬ一１＿Ｂ对ＬＴＰ诱发的 抑制作用，而环氧化酶抑制剂则可逆转ＩＬ一１８对 Ｉ，ＴＰ的诱发抑制。由此推测２个抑制剂可能作用 于同一路径，ＭＡＰＫ Ｐ３８可能介导ＩＩ。一１８对环氧化 酶的激活。Ｖｅｒｅｋｅｒ Ｅ．等比２。也发现，脑室注射ＩＬ－ １｜３后海马脑区的氧自由基大量增加，同时应激活化 蛋白激酶Ｊ／ｃ—Ｊｕｎ Ｎ端激酶（ＳＡＰＫ／ＪＮＫ）和
ａｄｅｎｙｌｙｌ
ｃｙｃｌａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ
突中存在原癌基因Ｈ—ｒａｓ的组成型活性形式，在 Ｉ。ＴＰ与学习记忆的突触前大鼠肉瘤蛋白／丝裂原活 化蛋白激酶（Ｒａｓ／ＭＡＰＫ）信号中发挥作用晒］。Ｈ— ｒａｓ的突出前表达导致ＭＡＰＫ的活化以及其底物 突触蛋白Ｉ的磷酸化。突触蛋白１磷酸化在囊泡对 接和神经递质释放中具有一定作用，它可引起海马 ＣＡｌ区ＬＴＰ和学习记忆的增强∞ｏＪ。ｆｏｓ原癌基因 属于即刻早期基囚（１ＥＧ）的一种。近年来，ＬＴＰ与 ｃ—ｆｏｓ基因表达之问关系的研究报道甚多，初看起来 意见并非统一，但比较分析之后便会发现，问题在于 Ｉ。ＴＰ持续时间的长短，只要超过４ ｈ，ＬＴＰ就可诱导 ｃ—ｆｏｓ基因表达’３“。因而有学者提出，ＩＥＧ的表达 和蛋白质的合成是ＬＴＰ能够维持数周乃至数月的 物质基础邙引。当大脑海马区的远程记忆增强时，原 癌基因Ｃｂｌ将高度表达。研究表明，Ｃｂｌ—ｂ表达增 加时，空间学习与暂时记忆保持正常，而远程记忆则 会明显增强∞…。现有研究初步结果显示原癌基因 参与了学习记忆的正调控，尽管Ｃｂｌ—ｂ在大脑中的 作用还所知甚少，但这种原癌基因很有可能控制着 远程记忆增强所需的神经突触可塑性过程。
Ｔａｎｃｒｅｄｉ
Ｖ．等［２４］观察了ＩＬ一２对大鼠海马脑片
ห้องสมุดไป่ตู้
ＬＴＰ的影响，发现ＩＬ一２对ＬＴＰ的诱发和维持都表 现为抑制作用，故认为，ｌＩ。一２对ＬＴＰ诱发和维持的 抑制作用可能与其改变海马神经元离子通道特性有 关。ＩＬ～２对海马神经元激活的钠离子电流、钙离子 电流、７一氨基丁酸（ＧＡＢＡ）诱发的电流和乙酰胆碱 （Ａｃｈ）诱发的钾离子电流均有抑制作用。此外，研 究表明，调控神经递质的释放也可能是ＩＬ一２调控学 习记忆的途径之一［１８］。Ｈａｎｉｓｃｈ Ｕ．Ｋ．等［２５３研究发 现，ＩＬ一２对ＫＣＬ刺激引起的Ａｃｈ释放有双向调节 作用。Ｙａｏ Ｈ．等。胡在研究ＩＬ一２对海马神经元膜电 位的影响时也观察到了类似的双向调节作用。 “Ａ．Ｊ．等门７］研究表明，ｌＩ。一６对大鼠海马脑片 ＣＡｌ区Ｉ。ＴＰ的诱发具有抑制作用。ＩＩ。一６对ＬＴＰ 诱发的抑制作用与抑制丝裂原激活的蛋白激酶 ＥＲＫ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）的去磷酸化有关。ＩＬ－６还可调 节Ｐｕｒｋｉｎｊｅ神经元的生理活动，进而影响皮层神经 元的信息传出。此外，ＩＬ一６对神经元离子通道的研 究表明，长期应用ＩＬ一６对培养的大鼠皮层颗粒神经 元的发育有明显的影响，增加胞内钙升高幅度，并使 神经元表达的ＮＭＤＡ受体中含２Ｂ亚基的ＮＭＤＡ 受体比例增加［２
ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ＮＲ２Ｂ
ｓｕｂｕｎｉｔ ｉｎ
ｍｅｍｏ—
ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ
ｐａｉｎ［Ｊ］．Ｍｏｌ
Ｂｒａｉｎ，２００９，２（１）：４． Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｎｅｕｒｏｎａｌ ｌｅａｒｎｉｎｇ ａｎｄ
［８３
Ｍａｍｉｙａ Ｔ，Ｙａｍａｄａ Ｋ，Ｍｉｙａｍｏｔｏ
ｍｅｃｈａｎｉｓｍ
ｏｆ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ
２｜。
２钙离子稳态与学习记忆
突触后钙离子的增加及随后的下游信号因子的
收稿日期：２０１０一０１－－０７ 基金项目：江西省科技支撑计划项目（２００９ＢＳＡ０９７００）
ＰＰｌ是诱导ＬＴＤ的关键因子之一，被认为是学习记
万方数据
汤洋等：学习记忆的分子生物学机制研究进展
１１７
忆的负调控因子。在成年大鼠大脯的ｒｔＴＡ系统 中，动力蛋白Ｉ一１的激活能够抑制ＰＰｌ的表达ｒ１
１
激活，对于ＬＴＰ有着重要作用，对学习记忆起正调 控作用。除了通过膜通道进入细胞内，钙离子还能 够通过三磷酸肌醇（ＩＰ３）或兰尼碱敏感的受体 （ＲｙＲｓ）从内部储存中进行释放¨］。细胞内钙离子 的清除是另一种调节细胞内钙离子浓度的重要机 制。钙离子通过钠钙交换体（ＮＣＸ）从细胞内转运 至细胞外。当大脑中缺乏ＮＣＸ２时，海马区的ＬＴＰ 明显增强。以上研究证明通过调节细胞内钙离子浓 度能够增强突触可塑性和学习记忆能力［９］。然而这 些过程与学习记忆之间的中间机制还不甚明了。
８。。
种在记忆中发挥作用的转录因子。它的作用是调节 能够产生对记忆具有抑制作用产物的靶基因的活 化［１…。Ｐ２５蛋白是一种强烈的Ｃｄｋ５基因活化剂， 它的慢性激活能导致皮层和海马区的神经元损失， 严重地消弱突触可塑性和学习记忆｜５ｊ。
５细胞因子与学习记忆
脑源性神经营养因子（ＢＤＮＦ）受神经突触活动 的影响而表达升高，从而对ＬＴＰ发挥调节作用【１…。 ＢＮＤＦ的作用位点可能位于突触前，其对ＬＴＰ的作 用还与增加胞内钙离子有关。有研究表明，ＢＮＤＦ 可使培养海马神经元胞内钙离子水平升高１０倍，从 而大大增强学习记忆功能过程中可能涉及胞内ＩＰ３ 门控钙库的释放口７１。 关于ＩＬ—ｌ对ＬＴＰ和学习记忆功能作用机制的 研究，近十几年来也取得了较大的进展。动物实验 发现，大鼠脑室注射白细胞介素一１（ＩＬ一１）后ＬＴＰ的 诱发受到抑制，空间学习能力也下降Ｊ ８｜。Ｐｌａｔａ
７
Ｘ
Ａ，ｅｔ ｆｏｒ
ａ１．Ｃａｌｃｉｕｍ—ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｈｉｐｐｏｅａｍｐｕｓ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ
ｉｓ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｌａｔｅ
ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ｍｅｍｏｒｙ
（４）：７８７—７９８．
ｐｈａｓｅ
ＬＴＰ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｎ，１９９９，２３
［７３
Ｚｈｕｏ ｒｙ
Ｍ．Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ｏｆ ＮＭＤＡ
Ｓａｌａｍｄｎ
Ｃ．Ｒ．等Ｅ１９３研究发现，ＩＬ一１对豚鼠海马神
经元钙离子信号的影响是通过与ＩＬ－１受体耦联的 异源三聚体（ＰＴＸ）敏感型Ｇ蛋白介导的，而且与蛋
６原癌基因与学习记忆 通过对小鼠的研究发现，在海马的椎体细胞轴
万方数据
１１８
南昌大学学报（医学版）２０１０年３月，第５０卷第３期 ［６］Ｗｏｎｇ Ｓ Ｔ，Ａｔｈｏｓ Ｊ。Ｆｉｇｕｅｒｏａ
３酶与学习记忆
ＣａＭＫⅡ、蛋白激酶Ａ（ＰＫＡ）、胞外信号调节激 酶（ＭＡＰＫ）、蛋白激酶Ｍ｛：（ＰＫＭｌ；）是突触可塑性和 学习记忆的正调控因子。腺苷酸环化酶（ＡＣｓ）通过 将ＮＭＤＡ受体钙离子信号与下游的腺苷一３ ７，５，＿环 化一磷酸（ｃＡＭＰ）依赖途径相耦合在突触可塑性与 记忆中发挥作用，其作用包括抑制因子－１（Ｉ－１）的 ＰＫＡ依赖性磷酸化和蛋白磷酸酶１（ＰＰｌ）的失 活一１０］。在所有已确定的ＡＣｓ中，ＡＣｌ与ＡＣ８具有 神经特异性。ＡＣｌ在前脑中的表达可促进ＬＴＰ与 学习记忆０１１｜。 钙调神经磷酸酶和ＰＰｌ为负调控因子［１ ０｜。钙 调磷酸酶（ＣＮ）可以通过调节ＮＭＤＡ受体介导的 电流、ＰＰｌ和动力蛋白Ｉ的三磷酸鸟苷（ＧＴＰ）酶活 性，从而影响突触可塑性。另外，在海马神经中ＣＮ 还可通过激活腺苷酸环化酶（ＡＣ）途径对学习记忆 产生影响。研究发现，提高ＣＮ功能可扰乱ＬＴＰ和 学习，反之则促进这两个进程。反向四环素反应转 录因子（ｒｔＴＡ）的激活能够抑制ＣＮ的表达。基因 途径也可抑制ＣＮ，在小鼠前脑神经中删除其调节 亚基ＣＮＢｌ，可以导致海马区的ＬＴＰ轻微增强［１
Ｎ一甲基一Ｄ一天门冬氨酸（ＮＭＤＡ）受体与 学习记忆
ＮＭＤＡ受体由ＮＲｌ、ＮＲ２Ａ和ＮＲ２Ｂ ３种哑基
组成［２］，是一种电压和受体双重门控、对钙离子有较 强通透性的阳离子通道，其激活后引发的钙离子内 流是产生长时程增强（ＬＴＰ）的关键【２Ｊ。研究发现， 随着ＮＭＤＡ受体亚基ＮＲ２Ｂ的表达增加，海马 ＣＡｌ区的ＬＴＰ也会随之增强，从而增强空间记忆 与恐惧记忆瞳］。神经元驱动蛋白（ＫＩＦ）１７与ＮＲ２Ｂ 的主动运输有着密切的关系，ＫＩＦｌ７蛋白表达增加， 将会引起突触中ＮＲ２Ｂ高水平表达，产生更大的 ＮＭＤＡ受体流，促进环一磷酸腺苷反应原件结合蛋 白（ＣＲＥＢ）活化，产生更强、更稳定的ＬＴＰ，从而增 强学习与记忆功能［３］。钙离子依赖型钙蛋白酶能够 调节ＮＭＤＡ受体的降解【４］。有实验证明，细胞周 期蛋白依赖性激酶５（Ｃｄｋ５）可调节钙蛋白酶对 ＮＲ２Ｂ的水解作用，因而在突触可塑性和学习记忆 中发挥着重要的作用Ｌ５］。首批遗传操作曾报道过， 孤啡肽受体（ＯＲＩ。１）可增强小鼠突触可塑性和促进 学习记忆的产生［６］。随后的研究指出，ＯＲＬｌ通过 增强ＮＭＤＡ受体的功能并加速其主要下游效应钙 调蛋白激酶Ⅱ（ＣａＭＫⅡ）的激活，对突触可塑性和 学习记忆产生重要作用邓。７］，因此ＮＭＤＡ受体是学 习记忆正调控的重要分子生物学基础Ｌ８ｊ。
节［１ ６｜。ＣＣＡＡＴ一增强子结合蛋白（Ｃ／ＥＢＰ）是另一
递质谷氨酸的释放减少，从而抑制Ｉ。ＴＰ的产生。 ＩＩ。一ｌＯ可通过阻止ＩＩ。一ｌ对ｃ—Ｊｔｉｌｌ Ｎ端激酶和ＲＯＳ 的活化而逆转ＩＬ一１对ＬＴＰ的抑制。Ｔｏｇａｓｈｉ
Ｈ．
等［２引发现，脑室给予ＩＬ一１拮抗剂可减少Ｎ０的产 生，从而改善全脑缺血后造成的ＬＴＰ损伤。因此， Ｎ（）也被认为参与了ＩＬ一１对ＬＴＰ的抑制过程。