重视肝移植术后真菌感染的防治

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４ ２３９７．２００９．０１．００１作者单位：３１０００３杭州，浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰外科卫生部多器官联合移植研究重点实验室通信作者：郑树森，Ｅｍａｉｌ：ｚｙｚｓｓ＠ｚｊｕ．ｅｄｕ．ｃｎ·院士论坛·重视肝移植术后真菌感染的防治郑树森【关键词】　肝移植；　真菌；　侵袭性真菌感染Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｆｕｎｇａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｓ　ＺＨＥＮＧＳｈｕ ｓｅｎ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】　Ｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ；　Ｆｕｎｇｕｓ；　Ｉｎｖａｓｉｖｅｆｕｎｇａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎ【Ｆｉｒｓｔａｕｔｈｏｒ’ｓａｄｄｒｅｓｓ】　ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＣｏｍｂｉｎｅｄＭｕｌｔｉ ｏｒｇａｎＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ＭｉｎｉｓｔｒｙｏｆＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈ，ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙａｎｄＰａｎｃｒｅａｔｉｃＳｕｒｇｅｒｙ，ｔｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＺｈｅｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ３１０００３，ＣｈｉｎａＥｍａｉｌ：ｚｙｚｓｓ＠ｚｊｕ．ｅｄｕ．ｃｎ侵袭性真菌感染（ｉｎｖａｓｉｖｅｆｕｎｇａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，ＩＦＩ）的发生近年在肝移植受者中呈上升趋势，发生率在５％～４２％［１ ５］，多发生于移植术后３个月内，也有患者在术后３个月至１年内发生。

随着活体肝移植的广泛开展，急诊肝移植成为众多危重患者的选择，大大提高了肝移植术后ＩＦＩ的发生率。

国内外各移植中心报道肝移植术后ＩＦＩ造成的病死率为１０％～８０％，大部分报道的数据高于５０％［３ ４］，认为ＩＦＩ是肝移植受者死亡的重要原因之一。

ＩＦＩ对肝移植受者预后的影响日益受到关注，如何对其进行积极预防和有效治疗是临床医师面临的新的挑战。

１　ＩＦＩ的病原学与诊断肝移植受者发生ＩＦＩ主要与免疫、外科手术和围手术期管理等因素有关，其易感因素包括：术前肝性脑病、手术复杂、术中大量失血、术后大量输血、围手术期使用广谱抗菌药物时间长、术后剖腹探查、肾功能衰竭及血液透析治疗等［６ ７］。

肝移植术后ＩＦＩ的危害与感染真菌病原体类型和感染部位有关。

最常见的病原体包括念珠菌属、曲霉属和新型隐球菌［１］，其中念珠菌属和曲霉属感染占了绝大部分，念珠菌属感染占６２％～９１％，曲霉属感染占１０％［４，６］。

近１０年来，随着肝移植受者的增多，新型免疫抑制剂的问世和使用，对常见真菌感染治疗经验的成熟和术后抗真菌药物使用的增加，真菌感染谱已逐渐发生了变化。

目前的趋势是侵袭性念珠菌感染发生率显著下降，而非念珠菌属，如曲霉属、接合菌属及镰孢菌属等感染机会上升［１］。

念珠菌广泛存在于自然界，也可以寄生于正常人体皮肤、口腔黏膜、胃肠道和阴道黏膜上，属于典型的条件致病菌。

肝移植术后侵袭性念珠菌感染中白色念珠菌感染约占２／３，非白色念珠菌感染约占１／３，包括光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌和克柔念珠菌等，造成的病死率为１０％～７５％，也有报道为３６％［４，６］。

术前肝性脑病、术后细菌感染、血液透析和再次肝移植，均是肝移植术后侵袭性念珠菌感染的危险因素［６］。

侵袭性念珠菌感染多发生于肝移植术后３个月内，常见感染部位包括血液、腹腔和胸腔，造成念珠菌血症、腹膜炎、腹腔内感染和脓胸等。

非白色念珠菌感染的预后较白色念珠菌感染差。

诊断主要依据病原学检查。

曲霉也是存在于人体皮肤和黏膜的条件致病菌。

肝移植术后曲霉感染患者，部分表现为口腔黏膜等部位的浅表感染，需要引起临床医师高度重视的是侵袭性曲霉感染。

由于肝移植术后侵袭性曲霉感染发生率不断升高，对患者预后的不良影响，近年来越来越受到重视。

在实体器官移植患者中，侵袭性曲霉感染的发生率为５％～１５％，病死率达３０％～７０％［１］。

肝移植术后１年内死亡的患者中，１６．９％与侵袭性曲霉感染有关［７］，其中最常见的是烟曲霉感染［１］。

术后肾功能衰竭、血透治疗、术后再次剖腹探查以及长期使用广谱抗菌药物，是肝移植术后侵袭性曲霉感染的独立危险因素。

曲霉感染通常可引起支气管肺炎、角膜炎，也可引起手术切口感染、颅内感染和心内膜炎等，多发生于移植术后１００ｄ内［１］。

诊断主要依据病原学检查，有较好的特异性和敏感性。

肺部曲霉感染的影像学表现缺乏特异性，ＣＴ可表现为多发斑片状影、球形阴影和实变影，可有空洞形成，曲菌球为其特征性表现。

我中心早期临床经验显示，在３５２例肝移植受者中发生侵袭性曲霉感染１８例，多为肺部、血液和腹腔感染。

其他真菌感染，如毛霉属、接合菌属和镰孢菌属感染，则较少见。

２　ＩＦＩ的治疗近年来，抗真菌药物由传统的氟康唑、伊曲康唑、两性霉素Ｂ等药物，扩大到棘白菌素类药物，如卡泊芬净、米卡芬净，以及新一代三唑类药物，如伏力康唑、泊沙康唑等。

棘白菌素类药物和新一代三唑类药物比较昂贵，但它们的出现为肝移植术后ＩＦＩ的治疗带来了希望。

氟康唑治疗大多数念珠菌感染效果较理想，但对于克柔念珠菌感染则效果较差。

目前，肝移植术后越来越多地使用氟康唑预防真菌感染，但是有研究显示盲目地使用氟康唑增加了非白色念珠菌感染的机会。

Ｈｕｓａｉｎ等［６］研究显示，肝移植术后针对真菌感染预防性使用氟康唑，增加了非白色念珠菌感染的发生，而非白色念珠菌感染造成的病死率大于白色念珠菌感染。

对此，我中心的临床经验是对存在念珠菌感染的高危因素患者进行预防性抗真菌治疗，但目前尚缺乏进一步的临床数据来评估预防性抗真菌治疗在改善肝移植受者预后中的价值。

２００２年以前，两性霉素Ｂ是作为治疗侵袭性真菌感染的首选药物，其抗真菌谱广，抗真菌效果显著，但肾毒性、发热以及与输液有关的明显不良反应限制了其使用的范围。

虽然两性霉素Ｂ脂质体对肾功能影响相对较小，但部分肝移植受者术前已经存在肾功能损害，或者术后由于各种原因出现肾功能损害，均限制了两性霉素Ｂ的使用［４ ５，７］。

文献报道两性霉素Ｂ治疗曲霉的有效率为３２％，也有报道目前１０％的曲霉株对两性霉素Ｂ耐药［１，５］，推荐使用两性霉素Ｂ雾化吸入预防肺内感染。

棘白菌素类药物治疗念珠菌属感染的有效性与安全性等同于氟康唑，患者耐受性高于两性霉素Ｂ，并在体内和体外被证实对曲霉属有效［４］。

棘白菌素类药物通过干扰真菌细胞壁的合成来达到抗真菌目的，因此对人体的不良反应相对较小，对肝脏没有明显的不良反应，在肝移植患者中使用较为安全。

目前，新一代三唑类药物在治疗肝移植术后侵袭性真菌感染中占有重要地位。

文献报道伏力康唑和泊沙康唑治疗曲霉的有效率分别为５３％和５８％［１，５］。

三唑类药物作为细胞色素Ｐ４５０（ＣＹＰ）同工酶抑制剂，会造成钙调磷酸酶抑制剂（ＣＮＩ）类免疫抑制剂的血药浓度上升，这是该类药物在临床上使用最常见的不良反应。

伏力康唑的不良反应还包括转氨酶升高、胃肠道反应、视力障碍以及幻觉等［７－９］。

Ｈｅｒｂｒｅｃｈｔ等［８］进行的临床研究证实，伏力康唑治疗免疫抑制状态下患者的曲霉感染，患者生存率优于使用两性霉素Ｂ治疗者。

Ｓｉｎｇｈ等［７］报道早期联合使用伏力康唑和卡泊芬净治疗实体器官移植后侵袭性曲霉感染，患者９０ｄ的生存率高于使用两性霉素Ｂ脂质体组，尤其是对于肾功能衰竭的患者，联合治疗组９０ｄ的生存率显著高于两性霉素Ｂ组，但２组间不同器官移植患者组成比不同，可能影响到２组的生存率。

我中心有１例肝移植术后肺部曲霉感染合并切口毛霉菌感染患者，予伏力康唑联合两性霉素Ｂ脂质体治疗，效果理想。

泊沙康唑为口服制剂，疗程较长，对非念珠菌属疗效较好，对曲霉有效率达５８％，而对念珠菌属感染效果似乎较差。

泊沙康唑的不良反应主要有轻度恶心、呕吐等胃肠道反应，少数患者出现转氨酶及胆红素升高，因为主要通过粪便排泄，对肾功能影响较小。

另一方面，因为泊沙康唑只对ＣＹＰ３Ａ４有抑制作用，对其他多种ＣＹＰ无明显抑制，因此与各种药物的相互作用小于其他三唑类药物［５］。

３　ＩＦＩ的治疗与免疫抑制剂的应用肝移植术后ＩＦＩ的发生与受者免疫抑制状态密不可分。

某些需要提高免疫抑制剂用量，或者需要调整免疫抑制剂使用方案的情况，如ＡＢＯ血型不相容肝移植、发生急性排异反应的患者，因为免疫抑制治疗的加强，发生ＩＦＩ的机会较高。

根据真菌感染的临床症状与临床医师的经验判断，应适当减少免疫抑制剂的用量，必要时停药。

另一方面，新一代三唑类药物抗真菌效果显著，被越来越广泛地应用于肝移植术后ＩＦＩ的治疗，但三唑类药物对ＣＮＩ类免疫抑制剂浓度的影响也很明显，文献报道４５％的患者使用伏立康唑后出现ＦＫ５０６或环孢素Ａ血药浓度的升高，使用泊沙康唑的患者中有１７％也出现了相同现象，上升幅度达１．５～６．５倍，部分患者需要停止用药以避免ＣＮＩ血药浓度升高所引起的不良反应［５，７］。

因此，当肝移植受者发生ＩＦＩ后，如何正确使用抗真菌药物和免疫抑制剂，应权衡利弊，处理好两者的关系，这也是对临床医师的考验。

４　总结临床医师应该对存在ＩＦＩ的高危因素患者保持高度警惕，密切观察临床症状，对患者血液、痰液和其他各种体液样本进行常规病原学培养，并结合影像学检查，必要时进行有创性检查，如组织活检，进行早期诊断，在病原学诊断不能提供证据时，进行疑似诊断也很有必要，早期使用有效抗真菌药物，适当减少免疫抑制剂的使用，以减少ＩＦＩ引起的死亡。

国内同道应不断总结临床经验，借鉴国外研究成果，提高肝移植术后侵袭性真菌感染治疗的有效率，改善受者的预后。

参　考　文　献［１］ＳａｎｃｈｅｚＡ，ＬａｒｓｅｎＲ．Ｆｕｎｇａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓｉｎｓｏｌｉｄｏｒｇａｎｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．ＣｕｒｒＯｐｉｎＯｒｇａｎＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，２００７，１２（６）：５７９ ５８４．［２］ＺｈｅｎｇＳＳ，ＷｕＪ，ＬｉａｎｇＴＢ，ｅｔａｌ．Ｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎａｎｄｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：ａｒｅｐｏｒｔｏｆ５２ｃａｓｅｓ．ＷａｉｋｅＬｉｌｕｎｙｕＳｈｉｊｉａｎ，２００２，７（２）：１２８ １３０．（ｉｎＣｈｉｎｅｓｅ） 郑树森，吴健，梁庭波，等．肝移植与感染（附５２例肝移植分析）．外科理论与实践，２００２，７（２）：１２８ １３０．［３］ＳａｎｅｒＦＨ，ＯｌｄｅＤａｍｉｎｋＳＷ，ＰａｖｌａｋｏｖｉｃＧ，ｅｔａｌ．Ｐｕｌｍｏｎａｒｙａｎｄｂｌｏｏｄｓｔｒｅａｍｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎａｄｕｌｔｌｉｖｉｎｇｄｏｎｏｒａｎｄｃａｄａｖｅｒｉｃｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２００８，８５（１１）：１５６４ １５６８．［４］ＳａｎｅｒＦ，ＧｅｎｓｉｃｋｅＪ，ＲａｔｈＰ，ｅｔａｌ．Ｓａｆｅｔｙｐｒｏｆｉｌｅｏｆｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔｕｓｅｏｆｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎａｎｄｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅｏｒｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｉｎｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，２００６，３４（６）：３２８ ３３２．［５］ＡｌｅｘａｎｄｅｒＢＤ，ＰｅｒｆｅｃｔＪＲ，ＤａｌｙＪＳ，ｅｔａｌ．Ｐｏｓａｃｏｎａｚｏｌｅａｓｓａｌｖａｇｅｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｉｎｖａｓｉｖｅｆｕｎｇａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓａｆｔｅｒｓｏｌｉｄｏｒｇａｎｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２００８，８６（６）：７９１ ７９６．［６］ＨｕｓａｉｎＳ，ＴｏｌｌｅｍａｒＪ，ＤｏｍｉｎｇｕｅｚＥＡ，ｅｔａｌ．Ｃｈａｎｇｅｓｉｎｔｈｅｓｐｅｃｔｒｕｍａｎｄｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｆｏｒｉｎｖａｓｉｖｅｃａｎｄｉｄｉａｓｉｓｉｎｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ：ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｃａｓｅ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｓｔｕｄｙ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２００３，７５（１２）：２０２３ ２０２９．［７］ＳｉｎｇｈＮ，ＬｉｍａｙｅＡＰ，ＦｏｒｒｅｓｔＧ，ｅｔａｌ．Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅａｎｄｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎａｓｐｒｉｍａｒｙｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｉｎｖａｓｉｖｅａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓｉｎｓｏｌｉｄｏｒｇａｎｔｒａｎｓｐｌａｎｔｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ：ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌｓｔｕｄｙ．Ｔｒａｓｎｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２００６，８１（３）：３２０ ３２６．［８］ＨｅｒｂｒｅｃｈｔＲ，ＤｅｎｎｉｎｇＤＷ，ＰａｔｔｅｒｓｏｎＴＦ，ｅｔａｌ．ＶｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅｖｅｒｓｕｓａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎＢｆｏｒｐｒｉｍａｒｙｔｈｅｒａｐｙｏｆｉｎｖａｓｉｖｅａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００２，３４７（６）：４０８ ４１５．［９］ＳｉｎｇｈＮ，ＷａｇｅｎｅｒＭＭ，ＭａｒｉｎｏＩＲ，ｅｔａｌ．Ｔｒｅｎｄｓｉｎｉｎｖａｓｉｖｅｆｕｎｇａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓｉｎｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｅｖｏｌｕｔｉｏｎｉｎｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｐｒａｃｔｉｃｅｓ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２００２，７３（１）：６３ ６７．（收稿日期：２００９ ０１ ０５）（本文编辑：金建华）《中华临床感染病杂志》第一届编辑委员会名单顾 问　马亦林 王永炎 王陇德 申正义 刘　平 刘克洲 庄　辉 沈倍奋杨胜利 杨景云 陆道培 闻玉梅 姚光弼 翁心华 徐道振 游苏宁斯崇文 虞福亮 黎介寿 黎磊石名誉总编　钟南山总 编　李兰娟副　总　编　王宇明 魏　来 胡必杰 陈　智编 委　（以姓氏笔画为序）马伟杭王建设王明贵王英杰（美国）王贵强王福生王慧芬甘建和卢洪洲白雪帆宁　琴田德英成　军华　伟刘　沛刘维达李太生李存江吴尚为（美国）沈周俊余　海张跃新李智伟陈永平范上达（中国香港）罗光汉孟庆华周建英郑树森郑铭豪（澳大利亚）俞云松赵龙凤施光峰赵连三侯金林娄国强项春生唐　红高志良郭利民袁杰利席修明梁百安（中国台湾）盛吉芳黄建荣曹武奎黄祖瑚曹雪涛谢　青蒋佩茹缪晓辉廖家杰（中国香港）谭德明樊代明潘　晨ＪｅｒｅｍｙＮｉｃｈｏｌｓｏｎ（英国）ＲｏｇｅｒＷｉｌｌｉａｍｓ（英国）。