真实世界数据和上市后药品安全监测
真实世界研究方法在中药临床评价中的应用
真实世界研究方法在中药临床评价中的应用一、引言随着生物技术和数据科学的快速发展，真实世界研究（Real-World Research，RWR）方法在医药领域中的应用日益广泛。
特别是在中药临床评价中，RWR方法能够提供丰富的真实世界数据，对药物的疗效、安全性、经济性等进行全面评估。
本文将探讨RWR方法在中药临床评价中的应用，以期为中药的研发和使用提供新的视角和方法。
二、真实世界研究概述真实世界研究是一种以实际临床环境为基础的研究方法，它的是在现实条件下，对患者的实际病情、治疗方案、治疗效果等进行的研究。
这种研究方法不仅疾病的生物学特性，还考虑到了患者的社会学、心理学、经济学等因素，因此能够更全面地评估药物的疗效和安全性。
三、真实世界研究在中药临床评价中的应用1、疗效评估：在中药临床评价中，RWR方法可以提供对药物疗效的全面评估。
在传统的临床试验中，往往只药物的生物学效应，而忽视了患者的个体差异和疾病的多因素性。
而RWR方法则能够从患者的实际病情出发，综合考虑药物的疗效、副作用、生活质量等多方面因素，从而更准确地评估药物的疗效。
2、安全性评估：RWR方法能够通过收集和分析大量真实世界数据，发现传统临床试验中可能忽略的药物安全性问题。
例如，某些中药可能存在潜在的肝肾毒性或过敏反应，而这些问题可能在传统的短期临床试验中无法被发现。
通过RWR方法，可以更全面地了解中药的安全性，为医生和患者提供更准确的药物使用信息。
3、经济性评估：RWR方法还可以用于中药的经济性评估。
传统的药物经济学研究往往依赖于模型和假设，而RWR方法则可以通过对真实世界中的治疗费用、医疗资源消耗等数据的分析，更准确地评估中药的治疗成本和经济效益。
这有助于为决策者提供更全面的药物经济学证据，以支持药物的选择和使用。
四、挑战与展望虽然RWR方法在中药临床评价中具有广泛的应用前景，但也面临着一些挑战。
真实世界中的数据质量可能受到多种因素的影响，如数据收集的完整性、准确性、一致性等。
真实世界研究在中医药临床评价方面应用进展及数据质控
真实世界研究在中医药临床评价方面应用进展及数据质控邢永发;王保和;黄宇虹【摘要】随机对照试验是经典的药物安全性及疗效评价方法,但自身也存在一定的局限性.真实世界研究在世界范围内越来越受到研究者的重视,真实世界研究源于真实临床医疗环境的证据,研究结果临床适用性高.中医药强调以人为本,个性化治疗,这与真实世界研究更注重临床实际应用的特点不谋而合.真实世界研究应用于中医药临床评价尚处于起步阶段,当前其主要应用于中成药上市后再评价、中医临床治疗的证候特点分析、中医诊疗指南适用性评价及名老中医经验传承方面.本文就真实世界研究在中医药领域最新应用情况及数据质控策略做一综述.【期刊名称】《环球中医药》【年(卷),期】2018(011)004【总页数】6页(P625-630)【关键词】真实世界研究;中医药;临床评价【作者】邢永发;王保和;黄宇虹【作者单位】300250 天津中医药大学第二附属医院临床药理科;300250 天津中医药大学第二附属医院临床药理科;300250 天津中医药大学第二附属医院临床药理科【正文语种】中文【中图分类】R24在临床评价领域，评价药物或治疗方法效果的经典方法是随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)。
在过去的几十年中，随机对照试验曾重塑了现代医学知识体系和实践策略，具有深远的意义。
其优点是可以很大程度的减少临床试验中的偏倚。
由于自身特点，RCT也存在一定局限性，其临床试验的环境与真实的医疗实践环境有较大距离，试验结果外推至更广大人群或在真实的医疗环境中应用时的效力不足。
出于以上RCT存在的局限性角度考虑，另一种临床评价思路——真实世界研究在世界范围内越来越受到研究者的重视[1]。
真实世界研究可理解为数据源自真实世界证据(real-world evidence，RWE)的临床研究。
其所提倡的理念与中医药理念不谋而合，真实世界研究基于真实世界的、常规的医疗环境，在这一过程中，医务人员以改善和保障患者健康状态为目标，采用恰当的方法，以患者为核心进行医疗活动，这与中医医疗实践的特点高度一致，中医辨证论治、综合调节、以人为本的优势特色在真实世界的条件下可得以充分发挥[2-3]。
用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则
用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（征求意见稿）2020年7月目录一、概述......................................................................................... 错误!未定义书签。
二、真实世界数据来源及现状.................................................... 错误!未定义书签。
(一)真实世界数据常见的主要来源 ....................................... 错误!未定义书签。
1.医院信息系统数据 ......................................................... 错误!未定义书签。
2.医保支付数据 ................................................................. 错误!未定义书签。
3.登记研究数据 ................................................................. 错误!未定义书签。
4.药品安全性主动监测数据 ............................................. 错误!未定义书签。
5.自然人群队列数据 ......................................................... 错误!未定义书签。
6.组学数据 ......................................................................... 错误!未定义书签。
7.死亡登记数据 ................................................................. 错误!未定义书签。
药品上市后安全性评价的真实世界研究
药品安全性研究
临床试验
观察性研究
被动监测
主动监测 产品注册登记研究
被动监测 vs 主动监测
举例
发生率 数据特点 报告偏倚
数据质量 花费&收集 难易程度
被动监测
WHO 不良反应监测体系 FDA FEARS 我国不良反应监测体系
缺乏分母（即暴露或受治疗的人 群），无法确定发生率
真实世界研究（Real World Study，RWS）
真实世界研究最早在1993年由美国学者Kaplan首次在论文 中使用
运用观察流行病学研究方法，在日常医疗实践中的真实无 偏倚或偏倚较少的人群中，研究某种或某些干预措施（如 预防、诊断、治疗、预后等）的实际应用情况，包括但不 局限于可及性、有效性、安全性、公平性、经济性等。
Clin Ther, 1993, 15(5):810-818
解释性随机对照试验
实用性随机对照试验
真实世界研究
（ERCT）
（PRCT）
（RWS）
研究目的 适用范围 纳入排除标准
理想的效力
实际的效果
上市前后临床研究
上市前后临床研究
严格，排除特殊人群、复杂病例， 较宽泛，通常不作严格限制
导致代表性局限
实际的效果 上市后临床研究 宽泛，覆盖较全面人群，外部真实性 较好
注册登记研究的目的
描述疾病的自然史 确定临床实践效果 测量或监测安全性 评估医疗服务质量
注册登记研究分类
主动监测
产品注册登记（product registry）
药品
药品
医疗器械
产品注册登记
医疗服务注册登记（health service registry）
制药企业上市后安全性监测
03
监测还可以帮助制药企业及时发现和控制药品的质量问题，保障公众用药安全和信誉。
监测的重要性和意义
01
通过监测可以及时发现和收集药品在实际使用过程中可能出现的不良反应、副作用和毒性表现。
02
监测可以评估药品的疗效和安全性，为医生提供参考依据，同时为药品的研发和改良提供重要数据支持。
01
中国《药品管理法》规定，药品上市后应当进行安全性监测，并按照规定报送药品不良反应等信息。
监测的案例三
以某大型制药企业为例，该企业针对其生产的某新型抗肿瘤药物建立了完善的安全性监测体系，从多个方面对该药品的安全性进行全面评估。
05
结论
促进药品研发
上市后安全性监测为药品研发提供了宝贵的数据支持，有利于提高药品研发水平和效率。
监测的意义和价值
确保药品安全
通过上市后安全性监测，制药企业可以及时发现和解决潜在的安全问题，确保药品的安全性和有效性。
风险效益评估
调整监测计划
建立药品不良反应事件报告系统，收集和分析药品的不良反应事件数据。
对药品的风险和效益进行评估，以确保药品的安全性和有效性。
根据药品的安全性风险评估结果，调整监测计划，以更好地监测药品的安全性。
03
监测的内容和重点
监测的内容
对患者使用药物后产生的任何有害反应进行监测，包括严重、罕见和新的不良反应。
监测的法律法规要求
02
《药品注册管理办法》规定，药品上市后应当进行长期安全性监测，建立健全药品安全档案。
03
《药品生产质量管理规范》要求，制药企业应当建立药品不良反应报告和监测制度，及时发现、评估和控制药品的安全风险。
02
监测的方法和流程
真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则
真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则药物研发与审评的指导原则是确保药物的安全性、有效性和质量，并采取科学方法进行药物研发和审评的基本原则。
以下是一些真实世界的证据支持这些指导原则的例子。
1.临床试验的重要性：临床试验是评估新药安全性和有效性的关键步骤。
研究表明，药物在动物模型中可能表现出良好的成果，但在人类身上可能产生不同的反应。
临床试验能够提供确凿的证据，评估新药在真实患者中的表现。
2.临床试验的随机对照试验设计：随机对照试验设计是评估药物疗效的金标准。
这种设计可减小由干预措施外界因素引起的影响，使药物疗效的评估结果更可靠。
大规模的随机对照试验已经证实了许多药物的安全性和有效性。
3.药物副作用通报系统：药物副作用通报系统能够及时收集和汇总药物使用者的不良反应报告。
这些系统可以有效监测药物的安全性，并进行风险评估和管理。
例如，药物审评机构通过对不良反应的收集和分析，及时发现并通报药物的潜在安全问题，保护广大患者的利益。
4.多中心合作研发模式：多中心合作研发模式能够提高药物研发效率和质量。
通过在不同地区、不同机构之间的合作，可以扩大样本规模，增加数据可靠性，提高药物的外推性和适用性。
大量的案例证明，多中心合作研发模式能够加速新药上市的过程。
5.药物生产质量管理：药品的质量和安全性直接关系到患者的生命健康。
采用国际质量管理体系和药品监管要求，能够确保药物生产过程的合规性和质量可靠性。
同时，对药品生产企业进行监督和检查，有助于发现和纠正不合规行为，保障患者的用药安全。
除了以上的证据，还有许多其他的研究和案例支持药物研发与审评的指导原则。
合理和科学的药物研发与审评过程是保障患者用药安全和有效性的基石，其重要性在医药领域中得到了广泛认可。
RWE数据对决策的支持与应用
真实世界数据对决策的支持及应用2016年12月25日，美国国会在官方网站上公布了《21世纪治愈法案（21st Century Cures Act）》（以下简称法案）最终版本，该法案从提出到一次次修改，再到这次最终版推出，历经两年多时间，终于让这一推动美国未来10年或更长时间内生物医学创新研发、疾病治疗及大健康领域发展的法案落地生根。
而法案中关于利用“真实世界证据”取代传统临床试验进行扩大适应症的批准，更是牵动了业界的神经。
为此，FDA在《新英格兰医学》上发表了一篇文章《真实世界证据——它是什么以及它能告诉我们什么？》（Real-World Evidence — What Is It and What Can It Tell Us?），呼应法案的同时向外界展示FDA自己的考量。
而此次FDA在《新英格兰医学》发文也意在澄清两个问题：一是真实世界证据（Real-World Evidence，以下简称RWE）并不等于不采用干预性试验和随机化的试验设计；二是RWE用于审批仍要遵循严格的科学基础。
在循证医学时代，以RCT为主的研究方式解决了新药的有效性与安全性问题。
但是研究观察时间短，样本量一般较小，真实世界代表性小，人们也正为其严苛的入选标准而感到苦恼。
因为在真实世界中，患者不可能千篇一律（还有老年人、儿童、孕妇，复杂病例）所以研究得出的疗效判断不能代表事实的全貌。
这也是近来真实世界研究受到推崇的重要原因，其较为宽泛的入选标准减少了选择性的偏倚。
真实世界研究数据对决策的支持所谓真实世界，是实际效果研究，指日常的医疗实践。
属于非干预性、观察性或者流行病学研究，提供关于治疗安全性和疗效，效果（临床和成本、比较效果）以及治疗模式评估等有效证据。
真实世界研究对重大医疗决策意义重大。
例如当前医改已成为政府和卫生管理部门所面临的共同难题，面对日益增长的医疗支出和公众对医疗服务的巨大需求，医保支付标准也将引入同类药品比较，其他地区价格参考以及药物经济学评价等因素。
药品不良反应监测与上市后再评价
供依据。
促进药品研发改进
上市后再评价的结果可以为药品 研发机构提供反馈，促进新药设 计和改进，降低潜在的不良反应
风险。
药品不良反应监测与上市后再评价的协同发展
建立信息共享机制
加强药品不良反应监测与上市后再评价的信息共享，促进数据互通 和资源整合，提高整体工作效能。
药品上市后再评价的实践与案例
实践
药品上市后再评价在我国已经得到了广 泛的重视和应用。国家药品监管部门制 定了一系列相关法规和指导原则，建立 了药品不良反应监测和报告制度，并开 展了一系列药品上市后再评价工作。
VS
案例
例如，针对某新药上市后的安全性问题， 通过开展流行病学调查和临床研究，对其 安全性进行了再评价，为该药品的风险管 理提供了科学依据。此外，针对某些已上 市多年的老药，通过数据挖掘等方法对其 疗效和安全性进行了再评价，为临床用药 提供了更有针对性的选择。
我国药品不良反应监测与上市后再评价的法律法规与政策
法律法规
我国已建立药品不良反应监测和上市后再评价的法律体系， 包括《药品管理法》、《药品不良反应报告和监测管理办法 》等。
政策指导
国家药品监督管理部门发布了一系列政策文件，指导药品不 良反应监测和上市后再评价工作的开展。
我国药品不良反应监测与上市后再评价的实践现状
及时发现风险
药品不良反应监测能够及时发现上市 后药品的风险，警示相关医疗机构和 患者，避免或减少药品安全事件的发 生。
上市后再评价对药品不良反应监测的指导作用
优化监测方法
上市后再评价过程中，可以根据 监测结果评估药品不良反应的严 重程度、发生频率和分布特征， 指导监测方法优化，提高监测效
生产企业药品重点监测工作指南
生产企业药品重点监测工作指南为加强上市后药品安全性监测与评价工作,指导企业开展药品重点监测工作，保障重点监测制度的顺利实施，根据《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部部令第81号)，制定本指南。
本指南适用于在中华人民共和国境内开展药品重点监测的药品生产企业(包括境外药品生产企业）及相关单位.一、重点监测的概念和内容药品重点监测，是指为进一步了解药品的临床使用和不良反应发生情况,研究不良反应的发生特征、严重程度、发生率等，开展的药品安全性监测活动.药品重点监测主要是观察上市后药品在广泛人群使用情况下的不良反应，具体内容包括：1。
研究已知不良反应的发生率。
2。
观察新的不良反应的发生情况。
3。
研究靶向不良反应/事件的关联性、发生率、严重程度、风险因素等。
靶向不良反应/事件包括：a）临床前研究、临床研究、常规监测中发现的药品安全性信号；b)严重不良反应,其严重程度、发生率、风险因素等仍不明确的；c）同类产品（相同活性成份/组方、相同作用机理）存在的严重类反应，且重点监测药品也可能存在的；d)省以上药监部门或药品生产企业关注的其他不良反应/事件。
4.特殊人群用药的不良反应发生情况.特殊人群包括孕妇、儿童、老年人、肝肾功能损害患者、特殊种族/有基因倾向或某种合并症的患者，以及上市前临床试验缺乏安全性数据的其他人群。
5。
观察到的可能与药品使用、包装、质量等相关的其他安全性问题。
6.对于药品监督管理部门要求开展的重点监测,药品生产企业应针对管理部门提出的要求来确定重点监测的具体内容。
二、重点监测的技术要求重点监测主要采用主动监测的方法，即通过制定系统的监测方案和信息收集计划，主动收集与重点监测药品的使用相关的安全性信息，并对收集的信息进行统计分析和评述的方法.重点监测一般在不干预诊疗的情况下进行。
1.监测人群重点监测应建立在收集中国境内人群使用药品数据的基础上。
根据监测对像的不同，又可分为：（1）普遍人群监测:监测对象为使用重点监测药品的患者,对患者基本无筛选条件。
药物警戒与药品不良反应管理
药物警戒与药品不良反应管理第一部分概述一、药物警戒概述（一）药物警戒的定义与范围二十世纪六十年代，“药物警戒＂（Pharmacovigilance）一词首次出现在法语中，当时被用于“集中的药物警戒”和“自愿的药物警戒”词义的对比。
1973年，法国建立药物警戒系统，包括31个区域药物警戒中心。
1994年，法国药物流行病学家B.Bégaud认为药物警戒代表了用于检测、评价、通知和预防药品不良反应的所有活动和方法，主要涉及药品上市后阶段。
1996年，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）在日内瓦召开“药物警戒中心的设置与运行专题研讨会”，药物警戒概念在全球开始推广。
2002年，WHO将药物警戒定义为发现、评价、认识和预防药品不良反应或其他任何与药物相关问题的科学和活动。
同时，将药物警戒的关注范围扩大到草药、传统药品和辅助用药、血液制品、生物制品、医疗器械和疫苗。
与药物警戒相关问题不仅涉及药品的不良反应或事件，还包括不合格药品、用药错误、缺乏药效、使用没有充分科学依据或未被批准适应证的药品、急慢性中毒的病例报告、与药品相关的病死率的评价、药品的滥用和错用以及药品与化学药品、其他药品和食品的不良相互作用。
药物警戒的特定目的一般包括六个方面：①改进因使用药品和进行所有的医疗与辅助治疗相关的患者服务与安全性；②提高与用药有关的公众健康和安全；③发现与用药相关的问题并及时公布结果；④致力于药品的效益、危害、有效性和风险的评估，从而预防危害和最大化收益；⑤鼓励安全、合理和更有效（包括具有成本效益）地用药；⑥促进对药物警戒的认识、教育和临床训练以及与公众有效的交流。
（二）国际药物警戒体系1.美国的药物警戒体系美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）下属的药物评价与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）设有监测和流行病学办公室（Office of Surveillance and Epidemiology，OSE）。
【指导原则】真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则(试行)(2020第77号)
附件真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）目录一、概述 (2)（一）真实世界数据与证据 (2)（二）真实世界研究的优势与局限性 (3)二、常见真实世界数据来源 (3)三、真实世界数据质量评价 (4)（一）代表性 (4)（二）完整性 (4)（三）准确性 (4)（四）真实性 (5)（五）一致性 (5)（六）可重复性 (5)四、真实世界研究设计常见类型及统计分析方法 (5)（一）真实世界研究设计常见类型 (6)1.试验性研究 (6)2.观察性研究 (6)3.其他 (6)（二）统计学分析方法 (7)五、可考虑将真实世界证据用于医疗器械临床评价的常见情形 (7)（一）在同品种临床评价路径中提供临床证据 (7)（二）用于支持产品注册，作为已有证据的补充 (8)（三）临床急需进口器械在国内特许使用中产生的真实世界数据，可用于支持产品注册，作为已有证据的补充 (8)（四）作为单组试验的外部对照 (9)（五）为单组目标值的构建提供临床数据 (9)（七）支持在说明书中修改产品的临床价值 (9)（八）支持附带条件批准产品的上市后研究 (10)（九）用于高风险植入物等医疗器械的远期安全性和/或有效性评估 (10)（十）用于治疗罕见病的医疗器械全生命周期临床评价，加快其上市进程，满足患者需求10 （十一）上市后监测 (10)附 (12)医疗器械真实世界研究常见统计分析方法 (12)一、实效性随机对照试验的统计方法 (12)二、观察性研究常用的统计分析方法 (13)—1 —本指导原则旨在初步规范和合理引导真实世界数据在医疗器械临床评价中的应用，为申请人使用医疗器械真实世界数据申报注册以及监管部门对该类临床数据的技术审评提供技术指导。
本指导原则中提及的医疗器械包括体外诊断试剂。
本指导原则是供申请人和审查人员使用的技术指导文件，不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
真实世界数据和真实世界研究处于快速发展阶段，本指导原则基于现有认知水平制定，需根据科学发展不断完善和修订。
国家卫生健康委关于开展药品使用监测和临床综合评价工作的通知
国家卫⽣健康委关于开展药品使⽤监测和临床综合评价⼯作的通知⽂号：国卫药政函[2019]80号颁布⽇期：2019-04-03执⾏⽇期：2019-04-03时效性：现⾏有效效⼒级别：部门规章各省、⾃治区、直辖市及新疆⽣产建设兵团卫⽣健康委，药具管理中⼼、统计信息中⼼、卫⽣发展中⼼（国家药物和卫⽣技术综合评估中⼼）、⼼⾎管中⼼、癌症中⼼：为贯彻落实党中央、国务院关于健全药品供应保障制度的决策部署，及时准确掌握药品使⽤情况，不断提⾼药品规范科学使⽤管理⽔平，更⾼质量保障⼈民健康，现就开展药品使⽤监测和临床综合评价有关事项通知如下：⼀、充分认识药品使⽤监测和临床综合评价的重要性药品使⽤监测和临床综合评价是促进药品回归临床价值的基础性⼯作，是巩固完善基本药物制度的重要措施，是健全药品供应保障制度的具体要求。
《“健康中国2030”规划纲要》《“⼗三五”卫⽣与健康规划》《“⼗三五”深化医药卫⽣体制改⾰规划》等⽂件对药品使⽤监测和临床综合评价提出了明确要求，新⼀轮党和国家机构改⾰将开展药品使⽤监测和临床综合评价确定为卫⽣健康部门的法定职责。
各级卫⽣健康⾏政部门要坚持以⼈民健康为中⼼，坚持新发展理念，以药品临床价值为导向，不断增强药政管理领域补短板、强弱项的紧迫感和责任感，加快建⽴健全药品使⽤监测与临床综合评价标准规范和⼯作机制，不断完善国家药物政策，提升药品供应保障能⼒，促进科学、合理、安全⽤药。
⼆、全⾯开展药品使⽤监测（⼀）建⽴健全药品使⽤监测系统。
依托全民健康保障信息化⼯程和区域全民健康信息平台，建⽴国家、省两级药品使⽤监测平台和国家、省、地市、县四级药品使⽤监测⽹络，实现药品使⽤信息采集、统计分析、信息共享等功能，覆盖各级公⽴医疗卫⽣机构。
国家组织制订药品使⽤监测指南及相关技术规范，指导各地有序开展⼯作。
省级卫⽣健康⾏政部门要加强区域全民健康信息平台建设，实现与医疗卫⽣机构信息系统和药品集中采购平台等对接。
真实世界研究的方法学进展
【摘要】近年来，如何利用真实世界数据辅助临床试验评价药物的有效性和安全性，已经成为全球相关 监管机构、制药工业界和学术界共同关注且具挑战性的热点问题。本文简要介绍了国际主要监管机构发 布的指南，并结合实例讨论该领域的难点和关注点。从统计学和流行病学角度，介绍了国内外监管机构、 工业界和学术界成立的各项真实世界数据研究工作组及其在方法学研究的最新进展，以及真实世界数据 / 证据使用现况和存在的难点，为真实世界数据工作者提供启发和讨论的基础，以期更加科学、客观地使 用合适的真实世界数据。
RWD 数据源和特定要素的相关性和可靠 分的申请人以简单、统一的格式提供他们
性，以确定 RWD 支持监管决策的适用性。 使 用 RWE 的 信 息， 包 括 使 用 RWE 的
该指南还提供了 RWD 数据来源和潜在 目的、使用 RWE 的临床研究设计、用于
应用的示例 [2]。
生成 RWE 的 RWD 数据来源 [5]。
来评价药物的有效性和安全性，已成为全 RWE 收集和分析的适当标准和方法的指
球相关监管机构、制药工业界和学术界共 南草案 [1]。
同关注且具挑战性的热点问题。本文从
2017 年 8 月，FDA 发 布 了《 使 用
统计学和流行病学角度，对国内外有关 真实世界证据以支持医疗器械监管决策》
RWE 和真实世界研究的方法学进展作简 （Use of Real-World Evidence to Support
2018 年 7 月发布的《临床研究中使用
2. 欧洲药品管理局（European
电子健康档案数据指南》（Use of Electronic Medicines Agency，EMA）
真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)
一、引言（一）背景与目的随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）一般被认为是评价药物安全性和有效性的金标准，并为药物临床研究普遍采用。
RCT严格控制试验入组、排除标准和其它条件，并进行随机化分组，因此能够最大限度地减少其它因素对疗效估计的影响，使得研究结论较为确定，所形成的证据可靠性较高。
但RCT有其局限性：一是RCT的研究结论外推于临床实际应用时面临挑战，如严苛的入排标准使得试验人群不能充分代表目标人群，所采用的标准干预与临床实践不完全一致，有限的样本量和较短的随访时间导致对罕见不良事件探测不足等；二是对于某些疾病领域，传统RCT难以实施，如某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病；三是传统RCT或需高昂的时间成本。
因此，在药物研发和监管领域如何利用真实世界证据（Real World Evidence，RWE）评价药物的有效性和安全性，已成为全球相关监管机构、制药工业界和学术界共同关注且具有挑战性的问题。
一是需要从概念上厘清真实世界证据的定义、范畴和内涵。
二是真实世界数据（Real World Data，RWD）是否适用于回答临床所关注的科学问题，所生成的真实世界证据能否或如何起到充分的支撑作用，涉及诸多亟待商榷和解决的问题，包括数据来源、数据标准、数据质量、数据共享、数据的基础建设等，也对指南的制定提出了迫切需求。
三是利用真实世界数据的方法学有待规范。
真实世界证据源于对真实世界数据的正确和充分分析，所采用的分析方法主要是因果推断方法，涉及较复杂的模型、假设甚至人工智能和机器学习方法的应用等，对相关人员提出了更高的要求。
四是真实世界证据的适用范围有待明确。
真实世界证据与传统RCT提供的证据均可以是药物监管决策证据的组成部分，支持监管决策形成综合、完整而严谨的证据链，从而提高药物研发和监管的科学性和效率。
因此，需要根据药物研发和监管的现实情况明确真实世界证据的适用范围，并能够随现实情况变化进行调整。
药品上市后安全性评价的真实世界研究ppt课件
多种注册登记结合
Gliklich R, Dreyer N, Leavy M, eds. Outcomes: A User’s Guide. Third
Registries for Evaluating edition. Two volumes.
Patie5nt
注册登记研究的策划与实施
研究策划
研究实施 ①明确注册登记的目的；②
2006 • FDA再次批准沙利度胺用于多发性骨髓瘤的治疗药物
8
药品安全性研究
临床试验
观察性研究
被动监测
主动监测 产品注册登记研究
9
被动监测 vs 主动监测
举例
发生率 数据特点 报告偏倚
数据质量 花费&收集 难易程度
被动监测
WHO 不良反应监测体系 FDA FEARS 我国不良反应监测体系
缺乏分母（即暴露或受治疗的人 群），无法确定发生率
报告积极性较高
数据质量一致，数据标准化程度 较好 花费较高
Heart, Lung and Circulation (201150)xx,1–4
药品注册登记研究特点
研究对象：已经接受或暴露于某一种药品的患者。
短期暴露，如接受单次剂量；长期暴露，如长期使用某种药品
企业或政府牵头开展，有时政府部门会强制要求开展此类注册登记研究 以确保药物或产品的安全使用，如针对沙利度胺、氯氮平和异维甲酸等 进行的注册登记
内部效度与外部效度 ①潜在偏倚评估（选择偏倚、通道偏倚、混杂偏倚） ②结果外推需考虑问题（患者的来源、失访等）
13
14
2010
2009
• 随访结束
真实世界研究、GCP和风险最小化
真实世界研究、GCP和风险最小化药物安全性研究分为3个阶段：实验室毒性试验（toxicity tools in laboratory）、临床试验（clinical trial）和上市后临床研究（clinical study）。
药物实验室毒性试验实质是对人体安全性风险的预测。
1969年世界卫生组织颁布急毒、长毒和三致试验规范，不久又提出GCP要求，此后30年中从肝、肾毒性到眼睛、皮肤毒性，从心血管研究毒性到神经、呼吸、内分泌系统毒性以及免疫毒性、遗传毒性等，形成了整套毒性试验方法、技术和规范。
近10年来又从整体动物试验向体外试验转化，从器官组织水平向分子基因水平深化。
实验室毒性试验日臻优化，全面。
大量化学物质在毒性试验中被淘汰，避免了许多不安全新物质上人体临床试验的盲目性。
现平均每100个有生物活性意义的新物质，只有一个能通过系列毒性试验达到可申报人体临床试验。
但是，虽然诸多规范成熟毒性试验结果与人体不良反应相关性强，可也有不少相关性弱。
如过敏反应，动物不过敏却常常人体会过敏。
目前药审中心受理1个生物技术药物，在一期临床试验时明确呈现剂量依赖性室性心律失常。
而在动物试验中，特别是之后进行的3个月猕猴试验中都找不出相关异常，说明室性心律不齐，即使是灵长类动物毒性试验结果与人体临床相关性仍差。
这是以动物体毒性作为人体不良反应风险预测，先天存在的局限性。
毕竟动物是动物，人是人。
更有许多人体不良反应如头晕、忧郁、恶心、夜尿、失眠等尚无法进行动物试验预测。
总之，一个药物的人体不良反应归根结底还得由人体临床揭示确认。
人体临床试验为了科学揭示药物有效性，必须按规范标准进行。
正是这种标准状态临床决定了临床试验揭示药物安全性风险的局限性，主要以发现与药物剂量相关的A类不良反应为主。
这类不良反应率高，但少有死亡风险。
临床试验对受试者有纳入标准。
一般选择成年人，且只患对应有效性验证单一疾病。
儿童、老人、孕妇、哺乳期妇女以及体弱多病者，病情危重和有并发症者等，都排除在外。
基于真实世界的药品不良反应监测与风险管理研究
基于真实世界的药品不良反应监测与风险管理研究研究方案：基于真实世界的药品不良反应监测与风险管理研究一、研究背景和目的药品不良反应是临床使用药品后产生的不良反应，严重影响患者的治疗效果和生活质量。
针对这一问题，本研究旨在基于真实世界数据，研究药品不良反应的监测与风险管理，提出新的观点和方法，为解决实际问题提供有价值的参考。
二、研究方法1. 数据源和收集本研究将基于真实世界数据进行分析，数据源包括医疗保险数据、电子病历数据、患者报告数据等。
数据的收集需要得到医疗机构和个人患者的合法授权，保护隐私和数据安全。
2. 实验设计(1) 药物选择和分组：依据已有文献研究和临床经验，选择一种具有一定不良反应风险的药物作为研究对象，将患者分为用药组和对照组。
(2) 随访期和观察指标：在用药期间，进行周期性的随访和观察，记录患者的用药情况、不良反应发生情况和其他相关指标。
(3) 干预措施：在用药期间，针对不同不良反应的干预措施进行设计和实施，并收集干预效果的数据。
3. 数据采集与管理(1) 建立数据库：根据实验设计，建立数据库，规范数据采集方式和数据录入格式。
(2) 数据采集：实验组和对照组的患者在用药期间，定期进行数据采集，包括病历记录、生理和临床指标、不良反应的描述等。
(3) 数据管理：采用专业的数据管理软件对采集到的数据进行整理和管理，确保数据的准确性和完整性。
4. 数据分析(1) 描述性分析：对采集到的数据进行描述性统计分析，包括患者基本信息、用药情况、不良反应的发生率和严重程度等指标。
(2) 比较分析：比较实验组和对照组的不良反应发生率和严重程度，使用t检验或非参数检验进行统计分析。
(3) 预测和风险评估：基于收集到的数据，建立预测模型和风险评估模型，用于预测不良反应的发生概率和风险等级。
(4) 创新方法提出：基于分析结果和已有研究成果，提出新的观点和方法，如基于机器学习的药品不良反应预测模型等。
三、研究进展和创新本研究将在已有研究成果的基础上，通过使用真实世界数据和新的分析方法，对药品不良反应的监测与风险管理进行深入研究，提出新的观点和方法。
《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则(试行)》
2021年4月一、概述 (1)二、真实世界数据来源及现状 (2)(一) 真实世界数据常见的主要来源 (2)(二) 真实世界数据应用面临的主要挑战 (7)三、真实世界数据适用性评价 (9)(一) 真实世界数据的数据治理和数据管理 (9)(二) 源数据的适用性评价 (10)(三) 经治理数据的适用性评价 (11)四、真实世界数据治理 (15)(一) 个人信息保护和数据安全性处理 (16)(二) 数据提取 (16)(三) 数据清洗 (17)(四) 数据转化 (18)(五) 数据传输和存储 (18)(六) 数据质量控制 (18)(七) 通用数据模型 (19)(八) 真实世界数据治理计划书 (21)五、真实世界数据的合规性、安全性与质量管理体系 (22)(一) 数据合规性 (22)(二) 数据安全管理 (22)(三) 质量管理体系 (23)六、与监管机构的沟通 (23)参考文献 (25)附录1 词汇表 (27)附录2 中英文词汇对照表 (30)一、概述真实世界证据是药物有效性和安全性评价证据链的重要组成部分，其相关概念和应用参见《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》。
而真实世界数据则是产生真实世界证据的基础，没有高质量的适用的真实世界数据支持，真实世界证据亦无从谈起。
真实世界数据是指来源于日常所收集的各种与患者健康状况和/或诊疗及保健有关的数据。
并非所有的真实世界数据经分析后就能产生真实世界证据，只有满足适用性的真实世界数据经恰当和充分地分析后才有可能形成真实世界证据。
目前真实世界数据的数据记录、采集、存储等流程缺乏严格的质量控制，可能存在数据不完整，数据标准、数据模型和描述方法不统一等问题，对真实世界数据的有效使用形成了障碍。
因此，如何使收集的真实世界数据能够成为或经治理后能够成为满足临床研究目的所需的分析数据，以及如何评估真实世界数据是否适用于产生真实世界证据，是使用真实世界数据形成真实世界证据支持药物监管决策的关键问题。
药品上市后安全性监测方法概述
药品上市后安全性监测方法概述
宇文亚;谢雁鸣;王永炎
【期刊名称】《世界科学技术-中医药现代化》
【年(卷),期】2009(011)001
【摘要】药品上市后的安全性监测主要是对药品的不良反应进行继续观察.本文就分析药品不良反应的监测方法进行了述评..
【总页数】4页(P92-95)
【作者】宇文亚;谢雁鸣;王永炎
【作者单位】中国中医科学院中医临床基础医学研究所,北京,100700;中国中医科学院中医临床基础医学研究所,北京,100700;中国中医科学院中医临床基础医学研究所,北京,100700
【正文语种】中文
【中图分类】R2
【相关文献】
1.概述药品上市后的安全性监测 [J], 武煜;许杰;胡勇;凌晓霖
2.真实世界数据在上市后药品安全性监测和评价中的适用范围 [J], 乔瑞;刘玉强;卓琳;孟若谷;孙凤;詹思延
3.真实世界证据在上市后药品安全性监测与评价中的应用价值 [J], 孟若谷;卓琳;乔瑞;刘玉强;孙凤;詹思延
4.真实世界数据在上市后药品安全性研究中的伦理风险 [J], 刘玉强;乔瑞;卓琳;孟若谷;孙凤;詹思延
5.真实世界研究设计在上市后药品安全性评价的应用 [J], 薛雪;金信妍;鲁春丽;戴宁;刘建平
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
真实世界研究
真实世界研究将成为药品临床应用、医保制定、决策制定等各方参考的重要依据。
（1）为新药注册上市提供有效性和安全性的证据； （2）为已上市药物的说明书变更提供证据； （3）为药物上市后要求或再评价提供证据； （4）名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发。
真实世界研究可应用于创新技术、器械及药品全生命周期的各个阶段，尤其是 涉及到罕见病及中医药等方面，其最终目的是使患者和药企等各个利益相关方都能 受益。
电子病历 医保数据
电子健康档案 出生死亡登记
移动设备终端
真实世界数据
真实世界数据数量非常庞大，数据质量的优劣直接决定了后续研究中产 生的真实世界证据的真实性，因此如何获得高质量的真实世界数据是真实世 界研究的一个最核心的问题。
可及性
各政府部门、医疗场所、社会机构掌握 去隐私后பைடு நூலகம்享
异质性 完整性 准确性
赔数据库（Claim）；公共卫 生调查（糖尿病患病率）； 公共健康监测（药品安全监
RWE. Research studies are either interventional or
测）；出生/死亡登记
noninterventional (observational).
Jarow JP, et al. JAMA. 2017. 318 (8): 703-4.
真实世界数据和上市后药品安全监测
林厚文 上海交通大学医学院附属仁济医院
真实世界数据来源于真实医疗环境
真实世界数据（ RWD, real world data ）即从传统临床试验之外的 来源收集的数据。是通过多种途径获得的，与患者健康状态和医疗行为 相关的数据。包括电子病历、电子健康档案、医保数据、出生死亡登记 以及医疗保健系统之外的数据，如通过移动技术等收集到的数据等。
真实世界研究
1 医疗器械及药品新适应证开发：新的适用人群，适用剂量、使用周期 罕见病“治疗困境”有望打破 罕见病单病种患者人数少，药物研发难度高、可负担人群少，少有药企愿意涉 足。真实世界数据助力老药新用，获批新增适应症，大大降低成本。 中医药评价将“有法可循” 针对我国特有的名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研 发，提出了采用真实世界研究与随机临床试验相结合的研发策略，为此类中药 的评价提供了参考。
真实世界数据的十大来源
• 卫生信息系统 • 医保系统 • 疾病登记系统 • 国家药品不良反应监测哨点联盟 • 自然人群队列和专病队列数据库 • 组学相关数据库 • 死亡登记数据库 • 患者报告结局数据 • 来自移动设备端的数据 • 其他特殊数据源
可穿戴设备
主要来源 新来源
真实世界证据首次用于FDA用药批准，能否成为医药信息化的新浪潮？
真实世界研究与RCT的区别
特点
随机对照临床试验
研究目的
以效力研究为主
研究人群
理想世界人群，
严格的入排标准
样本量
根据统计学公式推算获得，
样本量较少
研究时间啊 较短
（多以评估结局指标为终点）
研究结果
内部有效性高
研究设计
随机对照；
前瞻性研究
研究实施场景 理想世界；
高度标准化的环境
数据
标准化，收集过程较严格规范
2019年4月4日，基于真实世界数据，FDA批准了辉瑞的爱博新（Ibrance） 的一项新适应症：与芳香化酶抑制剂或氟维司群（fulvestrant）联合，可 用于治疗患有HR +、HER2- 转移性乳腺癌的男性患者。
FDA 批准依据
美国电子健康记录数据 IQVIA保险数据库
Flatiron的乳腺癌数据库 辉瑞全球安全性数据库
真实世界的男性 患者的用药数据
真实世界研究
真实世界研究（RWS, real world study）是指针对预设的临床问题，在 真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据（真实世界数据）或基 于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用情况及潜在获 益-风险的临床证据（真实世界证据）的研究过程。
数据收集
果解读，才能产生真实世界证据。
真实世界数据
真实世界证据得到FDA, NMPA的政策支持
• 2016年，美国国会通过了《21世纪治愈法案》，法案明确了FDA可以在合 适情况下使用真实世界数据，作为医疗器械及药品上市后研究及新适应证 开发的审批证据。
• 国家药监局 (NMPA)2020年的1号文件：1月7日，国家药监局发布《真实 世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》真实世界证据可用于 支持药物监管决策，包括为新药注册上市提供有效性和安全性证据，为已 上市药物的说明书变更提供证据，为药物上市后要求或再评价提供证据等。
真实世界研究
研究目的多样，包括效果研究
真实世界人群， 较为宽松的入排标准 根据真实数据环境或统计学公式推算获得， 样本量可大可小 短期或者长期 （以获得所有治疗以及长期临床结局为终点） 外部可推性强 随机或非随机抽样，也可观察 可前瞻，也可回顾 真实世界；医疗机构、社区、家庭
来源多样，异质性高
RWS 与随机对照临床试验（RCT）是互补的关系，并不对立
真 实 世 界 研 究 路 径
真实世界研究不等同于观察性研究
• 干预性研究数据：实用性随 机临床研究（pRCT）
• 观察性研究数据：前瞻性注 册登记研究（Registry）
• Real-world evidence can be generated from any study design • 非研究数据：医院电子病历
数据的采集目的不同 数据分散，异质性高 完整性、准确性欠缺
评估&处理
真实世界证据
真实世界证据（RWE, real world
真实世界证据
evidence）是基于真实世界数据分析形成的 与医疗产品使用、获益及风险相关的临床证 据。
多维解读 统计分析
真实世界数据≠真实世界证据。
数据处理
真实世界数据通过严格的数据收集、系 统的处理、正确的统计分析以及多维度的结
as long as the data source is from routine care and the design
(electric medical record)；理
is highly pragmatic, meaning the trial design and conduct closely approximate the eventual use of the product in clinical practice. Therefore, RCTs performed within the health care system, such as the TASTE trial, are considered a source of