化学制药工艺学课件--奥美拉唑的生产工艺原理
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奥美拉唑的合成ppt课件
（3)、4-甲氧基- 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物（4） 将化合物(3) (49.2 g, 0.27 mol)和105 mL 28%的工业甲醇钠溶液加到500 mL无水 甲醇中,搅拌加热至回流，反应3h，减压蒸馏回收溶剂至干，冷却至室温，加入5%碳酸 钠水溶液，调节PH至8，用100ml×2的二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥， 浓缩回收溶剂至干，得43g黄色油状物（4），无需精制可直接用于下一步反应。
H3CO CH3
NaOH/C2H5OH
N H
6
N
HCl
CH2Cl
7
H3CO
N
H3C
S
N H
8
N
MCPBA
OCH3 CH3
N
O H3C
S
N H
1
N
OCH3 CH3
此路线具有合成路线短，收率高的特点，是国内厂家生产奥美拉唑（1） 采用的路线。
H3CO
二
N
H3C
Cl +
N H
21
OCH3
H3CO CH3
(4)、甲磺酸(4-甲氧基-3，5二甲基-2-吡啶基)-甲酯(5) 将上一步反应粗品(4)(43g，0.26mol)，400mL氯仿和甲磺酸酐67g(0.39mol)混合，搅 拌加热至回流，反应5h,回收氯仿，加入100mL异丙醇，浓缩至干，再加入100mL异丙醇， 冷冻，抽滤得48g白色固体甲磺酸酯(5)，HPLC(99.1%)，两步收率为71.8%，mp:111～ 112℃ (5)、5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-亚甲硫基]-1H-苯并咪唑(6)
OCH3 CH3
NI OCH3
26
不使用制备困难的2-卤代吡啶，但是碱金属盐（25）要求在低温下进行 制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解，反应条件要求苛刻。
H3CO CH3
NaOH/C2H5OH
N H
6
N
HCl
CH2Cl
7
H3CO
N
H3C
S
N H
8
N
MCPBA
OCH3 CH3
N
O H3C
S
N H
1
N
OCH3 CH3
此路线具有合成路线短，收率高的特点，是国内厂家生产奥美拉唑（1） 采用的路线。
H3CO
二
N
H3C
Cl +
N H
21
OCH3
H3CO CH3
(4)、甲磺酸(4-甲氧基-3，5二甲基-2-吡啶基)-甲酯(5) 将上一步反应粗品(4)(43g，0.26mol)，400mL氯仿和甲磺酸酐67g(0.39mol)混合，搅 拌加热至回流，反应5h,回收氯仿，加入100mL异丙醇，浓缩至干，再加入100mL异丙醇， 冷冻，抽滤得48g白色固体甲磺酸酯(5)，HPLC(99.1%)，两步收率为71.8%，mp:111～ 112℃ (5)、5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-亚甲硫基]-1H-苯并咪唑(6)
OCH3 CH3
NI OCH3
26
不使用制备困难的2-卤代吡啶，但是碱金属盐（25）要求在低温下进行 制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解，反应条件要求苛刻。
化学制药工艺学课件--奥美拉唑的生产工艺原理-PPT课件
重排反应收率低， 仅为40%。 被路线1已取代！
(二) 奥美拉唑的合成
所得产物为R和S异构体的混合物。 由7-8氧化到7-1，氧化剂可以是：间氯过氧苯甲酸（MCPBA）和高碘酸钠， 将硫醚氧化成亚砜。这个氧化反应的机理是怎样的？
氧化反应的机理： 过渡态
断开b处
二、2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基
3 工艺过程
将7-6、甲醇、氢氧化钠和水混合，搅拌溶解后，加入 7-7，回流状态下，滴加碱液(NaOH:H2O=1:4)，再回流 反应6h。减压蒸除甲醇，用乙酸乙酯萃取残留液三次， 用饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤有机相，无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得棕红色产物。丙酮和水为溶剂重结晶，得到白色固体硫醚7-8 收率为80.5%。
其它PPI抗溃疡药物
学习内容
1
概述
20308
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
第二节 合成路线及其选择
奥美拉唑合成线路分析：
断开a键
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲
基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应
(二)、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐
的制备
1、 3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的制备
(1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 反应中醋酸酐的作用？ ② 重排反应要求无水操作，温度为110℃.
(3)工艺过程
将7-18和乙酸酐混合，搅拌下于110反应3h。减压浓缩回收乙酸酐。将残留液、 甲醇、氢氧化钠和水混合，加热回流3h。减压回收甲醇后，加水稀释，用氯仿 萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿，得棕黄色产品 7-19，收率84.4%。
(二) 奥美拉唑的合成
所得产物为R和S异构体的混合物。 由7-8氧化到7-1，氧化剂可以是：间氯过氧苯甲酸（MCPBA）和高碘酸钠， 将硫醚氧化成亚砜。这个氧化反应的机理是怎样的？
氧化反应的机理： 过渡态
断开b处
二、2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基
3 工艺过程
将7-6、甲醇、氢氧化钠和水混合，搅拌溶解后，加入 7-7，回流状态下，滴加碱液(NaOH:H2O=1:4)，再回流 反应6h。减压蒸除甲醇，用乙酸乙酯萃取残留液三次， 用饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤有机相，无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得棕红色产物。丙酮和水为溶剂重结晶，得到白色固体硫醚7-8 收率为80.5%。
其它PPI抗溃疡药物
学习内容
1
概述
20308
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
第二节 合成路线及其选择
奥美拉唑合成线路分析：
断开a键
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲
基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应
(二)、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐
的制备
1、 3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的制备
(1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 反应中醋酸酐的作用？ ② 重排反应要求无水操作，温度为110℃.
(3)工艺过程
将7-18和乙酸酐混合，搅拌下于110反应3h。减压浓缩回收乙酸酐。将残留液、 甲醇、氢氧化钠和水混合，加热回流3h。减压回收甲醇后，加水稀释，用氯仿 萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿，得棕黄色产品 7-19，收率84.4%。
《奥美拉唑的合成》课件
，缓解胃酸过多引起的症状。
奥美拉唑的临床应用
总结词
奥美拉唑在临床上主要用于治疗胃酸过 多相关性疾病，如胃溃疡、反流性食管 炎、胃泌素瘤等。
VS
详细描述
奥美拉唑是一种广泛使用的药物，在临床 上主要用于治疗胃酸过多相关性疾病，如 胃溃疡、反流性食管炎、胃泌素瘤等。它 能够有效地抑制胃酸分泌，缓解患者疼痛 、反酸、烧心等症状，提高患者的生活质 量。此外，奥美拉唑还可用于治疗消化道 出血、卓-艾综合征等疾病。
2023
PART 02
奥美拉唑的合成路线
REPORTING
原料与试剂
原料
苯并咪唑、氯甲基苯甲醚、三氟化硼乙醚络合物、甲氧基苯甲醛、乙醇钠、盐酸等。
试剂
氢氧化钠、硫酸、盐酸、甲醇等。
合成步骤
步骤1
将苯并咪唑与氯甲基苯 甲醚反应，得到中间体
A。
步骤2
将三氟化硼乙醚络合物 与甲氧基苯甲醛反应，
得到中间体B。
实验操作人员需要具备基本的化 学实验技能和安全意识，了解实 验操作流程和注意事项。
实验操作步骤
步骤一
将准备好的苯酚和氯化氢气体混合，加入乙 醇，加热至回流状态。
步骤二
在反应过程中，需要控制温度和反应时间， 观察反应是否进行完全。
步骤三
反应结束后，进行冷却、结晶和过滤，得到 奥美拉唑粗品。
步骤四
对奥美拉唑粗品进行重结晶和纯化，得到高 纯度的奥美拉唑。
操作规范
实验操作必须规范，避免引入杂质或造成安全事故。
2023
PART 03
奥美拉唑的合成实验操作
REPORTING
实验前的准备
01
实验材料
需要准备奥美拉唑的合成所需的 各种试剂和材料，如苯酚、氯化 氢气体、乙醇等。
奥美拉唑的临床应用
总结词
奥美拉唑在临床上主要用于治疗胃酸过 多相关性疾病，如胃溃疡、反流性食管 炎、胃泌素瘤等。
VS
详细描述
奥美拉唑是一种广泛使用的药物，在临床 上主要用于治疗胃酸过多相关性疾病，如 胃溃疡、反流性食管炎、胃泌素瘤等。它 能够有效地抑制胃酸分泌，缓解患者疼痛 、反酸、烧心等症状，提高患者的生活质 量。此外，奥美拉唑还可用于治疗消化道 出血、卓-艾综合征等疾病。
2023
PART 02
奥美拉唑的合成路线
REPORTING
原料与试剂
原料
苯并咪唑、氯甲基苯甲醚、三氟化硼乙醚络合物、甲氧基苯甲醛、乙醇钠、盐酸等。
试剂
氢氧化钠、硫酸、盐酸、甲醇等。
合成步骤
步骤1
将苯并咪唑与氯甲基苯 甲醚反应，得到中间体
A。
步骤2
将三氟化硼乙醚络合物 与甲氧基苯甲醛反应，
得到中间体B。
实验操作人员需要具备基本的化 学实验技能和安全意识，了解实 验操作流程和注意事项。
实验操作步骤
步骤一
将准备好的苯酚和氯化氢气体混合，加入乙 醇，加热至回流状态。
步骤二
在反应过程中，需要控制温度和反应时间， 观察反应是否进行完全。
步骤三
反应结束后，进行冷却、结晶和过滤，得到 奥美拉唑粗品。
步骤四
对奥美拉唑粗品进行重结晶和纯化，得到高 纯度的奥美拉唑。
操作规范
实验操作必须规范，避免引入杂质或造成安全事故。
2023
PART 03
奥美拉唑的合成实验操作
REPORTING
实验前的准备
01
实验材料
需要准备奥美拉唑的合成所需的 各种试剂和材料，如苯酚、氯化 氢气体、乙醇等。
制药工艺-奥美拉唑的生产工艺原理PPT课件
二、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备
O
O
NO2
SnCl2/HCl
NH2
NH2 NH2
O
CS2/KOH/C2H5OH
N SH N H
(一) 4-甲氧基邻苯二胺的制备
1、工艺原理
Ar-NO2
Ar-NH2
金属Zn、Sn和Fe (酸性条件下) 催化氢化 水合肼 硫化钠
机理
+O Ar N
O-
具有迅速缓解疼痛、疗程短、病变愈合率高的优点
该药无严重的副作用, 耐受性良好,适用于治疗胃 及十二指肠溃疡、返流性食管炎等等，是目前已发 现的胃酸抑制剂中疗效最强者之一
奥美拉唑是由瑞典Astra 公司研究开发的, 于 1988 年上市
到1992 年已有65个国家批准使用。1998-2000 年, 按单一药品销售额计连续三年列全球畅销药 物的第一名
㈡ 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的 制备
1、工艺原理
CS2 + KOH + C2H5OH
O
NH2
NH2
回流
S
H3C
O
S-K+
+
乙氧基黄原酸钾
O
N SH
N H
2、反应条件与影响因素
原料摩尔比 乙醇原料又为溶剂
生成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇钠盐，加酸游离析出
产生硫化氢，需要碱性水溶液吸收尾气
3、工艺过程
① 配料比：重量配料比为4-甲氧基-2-硝基 乙酰苯胺：碱液：水=1:1.86:1.56.
② 操作方法：将7-10加到已经配制好的碱 液中，回流15min后，加水，再回流15min, 冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红 色固体的4-甲氧基-2-硝基苯胺(7-11)， mp122-123℃ ，收率88%。
奥美拉唑的生产工艺原理
芳环上的硝基取代反应时药物合成中常见的反应 硝化剂有硝酸、硝酸与硫酸混合液（混酸）、硝 酸盐-硫酸以及硝酸-乙酸酐 硝酸作硝化剂，反应中产生水而使硝酸稀释，减 弱至失去硝化能力，硝酸只适用高活性芳香族化合 物的硝化
反应机理
H3CO NH2
H3CO NO2 O N H CH3
H3CO NO O N H CH3
Ac2O
CH3
OCH3 H3C CH3 N _ CH2Cl H Cl
+
SOCl2
一、4-甲氧基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 ㈠ 2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备
CH3COOH
+
H2O2
CH3COOOH
+
H2O
H3C
CH3
H3C
O
CH3 N O CH3
+
N CH3
CH3
O
O H
O
OCH3
N SH N H
+
N+ - CH2Cl HCl
O
N N N H S O
NaOH/C2H5OH
O S
O
N O
m-Cl-C6H4-COOOH
N N H
(R，S) (Omeprazole) 收率70%以上
b切断
O
b
N S O
N N H
O
N Cl N H
HS
N O
二、2-氯5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3，5-二甲基4-甲氧基吡啶甲硫醇反应
高
三个甲基供电子
很少
2、反应条件与影响因素
温度 温度高，硝化加快 副反应增多(氧化、断键、多硝化、硝基置换) 为放热反应 使用混酸为硝化剂
奥美拉唑合成、药理ppt(1)
(2)2,3,5-三甲基- 硝基吡啶- 氧化物(3) (2)2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(3) 将化合物(2) mol)加到 加到500 mL三口瓶 将化合物(2) (54.8 g, 0.4 mol)加到500 mL三口瓶 缓慢倒入48 mL浓硫酸 搅拌加热至90℃,滴加70 浓硫酸, 90℃,滴加 中,缓慢倒入48 mL浓硫酸,搅拌加热至90℃,滴加70 mL 浓硫酸与82.6 65%浓硝酸的混合液 浓硝酸的混合液,1.5 h滴加完毕 浓硫酸与82.6 mL 65%浓硝酸的混合液,1.5 h滴加完毕 保温反应5 h,反应完毕 冷却至0℃, 反应完毕, 0℃,分出下层混酸层 ,保温反应5 h,反应完毕,冷却至0℃,分出下层混酸层 回用,上层物倒入冰水中, 5%碳酸钠水溶液中和 碳酸钠水溶液中和, 回用,上层物倒入冰水中,用5%碳酸钠水溶液中和,并用 乙酸乙酯萃取,分出有机相,无水硫酸镁干燥, 乙酸乙酯萃取,分出有机相,无水硫酸镁干燥,溶剂浓缩 至干, g淡黄色固体(3),收率 淡黄色固体(3),收率94.1%,mp: 69～ 至干,得68.5 g淡黄色固体(3),收率94.1%,mp: 69～ 71℃ 、4-甲氧基- 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物（4） 3)、 甲氧基- 2,3,5-三甲基吡啶- 氧化物（ （3) 将化合物(3) mol)和 28%的工 将化合物(3) (49.2 g, 0.27 mol)和105 mL 28%的工 业甲醇钠溶液加到500 mL无水甲醇中 搅拌加热至回流， 无水甲醇中, 业甲醇钠溶液加到500 mL无水甲醇中,搅拌加热至回流， 反应3h 减压蒸馏回收溶剂至干，冷却至室温，加入5% 3h， 反应3h，减压蒸馏回收溶剂至干，冷却至室温，加入5% 碳酸钠水溶液，调节PH PH至 100ml× 的二氯甲烷萃取， 碳酸钠水溶液，调节PH至8，用100ml×2的二氯甲烷萃取， 合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩回收溶剂至干， 合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩回收溶剂至干，得 43g黄色油状物（4），无需精制可直接用于下一步反应。 43g黄色油状物（ ），无需精制可直接用于下一步反应。 黄色油状物 无需精制可直接用于下一步反应
奥美拉唑808课件
奥美拉唑808课件xx年xx月xx日•奥美拉唑简介•奥美拉唑的生产工艺•奥美拉唑的质量标准•奥美拉唑的市场情况目•奥美拉唑的未来发展录01奥美拉唑简介1977年发现胃酸分泌的质子泵抑制剂1980年代奥美拉唑成为第一个上市的PPI1990年代PPI类药物在临床广泛应用奥美拉唑发展历程抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌的机制抑制胃壁细胞向胃粘膜腔泵出H⁺胃食管反流病消化性溃疡十二指肠溃疡胃溃疡02奥美拉唑的生产工艺起始原料苯并咪唑、三氯氧磷、乙醇合成步骤苯并咪唑与三氯氧磷反应得到苯并咪唑氯衍生物，再与乙醇反应得到奥美拉唑奥美拉唑生产工艺流程1奥美拉唑生产工艺控制23反应温度保持在0-5℃，以控制产品质量温度控制各反应阶段控制适当的时间，以确保反应充分时间控制反应中加入适量的酸碱，以调节反应物的酸碱度酸碱度控制优化反应温度、压力、时间等条件，以提高产品收率和纯度改进反应条件选用高效的催化剂，缩短反应时间，提高产品性能引入新型催化剂实现奥美拉唑生产的连续化，提高生产效率和产品质量连续化生产奥美拉唑生产工艺优化03奥美拉唑的质量标准根据国内外相关指导原则，结合奥美拉唑的理化性质、药理作用和临床应用情况，制定详细的奥美拉唑原料药质量标准。
确定制剂质量标准根据奥美拉唑制剂的特性和应用领域，制定相应的制剂质量标准，包括性状、鉴别、检查、含量测定等项目。
03不合格产品处理对于不符合质量标准的产品，按照相关规定进行处理，防止不合格产品流入市场。
01生产过程控制在奥美拉唑生产过程中，对关键工艺参数进行监控和调整，确保生产条件的稳定性和一致性，从而保证产品质量。
02产品质量检验根据制定的质量标准，对奥美拉唑原料药和制剂产品进行质量检验，确保产品符合规定要求。
持续改进工艺根据实际生产情况，不断优化和改进奥美拉唑生产工艺，提高产品质量和生产效率。
提高质量标准结合国内外相关指导原则和最新研究成果，不断提高奥美拉唑原料药和制剂的质量标准，确保产品的安全性和有效性。
6. 第六章 奥美拉唑的生产工艺原理
② 反应溶剂为氯仿或者乙酸乙酯
③ 产物容易氧化分解，应避光于干燥阴凉处。
第四节 原辅材料的制备和污染治理
一、2,3,5-三甲基吡啶的制备方法 1、Chichibabin吡啶类化合物合成法
产物中7-14占27.6%，副产物较多，目标产物收率低。
2、Hantzsch吡啶类化合物合成法
7-31与7-32原料来源困难 成本高。
MCPBA的氯仿溶液(MCPBA:氯仿=1:15.11)，室温搅 拌15min。 用饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤反应液，无水硫 酸镁干燥。减压浓缩至干，得棕黑色产物。用已腈处理 粗品，得白色或几乎白色粉末奥美拉唑（7-1），收率 67.4%。
奥美拉唑（7-1）纯化不能采用加热重结晶的方法！
（3）反应条件与影响因素 ① MCPBA与7-8的摩尔比为1:1.
(3)反应条件与影响因素
① 如何控制反应的温度？ ② 硫酸脱水值(DVS,dehydrating value of sulfuric acid)越高，硝化能力越强。 DVS = 混酸中硫酸的含量/ （混酸中含水量+硝化后生成水量）
3、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 (1)工艺原理
② 操作方法： 将（7-10）加到已经配制好的碱液中，回流15min后， 加水，再回流15min 冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的4甲氧基-2-硝基苯胺(7-11)，收率88%。
(3)反应条件与影响因素 ① 反应碱液配制的比例： 氢氧化钾：水：乙醇= 176g:126mL:374mL ② 反应中加水稀释的目的是使水解反应完全
三、奥美拉唑的生产工艺原理及其过程
(一)、5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基 )甲硫基]-1H-苯并咪唑的制备（7-8） （1）工艺原理
化学制药工艺学课件-奥美拉唑的生产工艺原理
封口技术
奥美拉唑的封口技术主要有热封、冷封和超 声波封口等。热封是利用高温使包装材料熔 融并粘合在一起；冷封则是利用特定的粘合 剂将包装材料粘合在一起；超声波封口则是 利用超声波振动使包装材料产生局部高温并 粘合在一起。在选择封口技术时，需要考虑 包装材料的特性、生产效率以及封口效果等
因素。
06
生产设备选型与布局规划
催化剂优化
尝试不同的催化剂和催化体系，提高关键反应的效率 和选择性。
实验验证与数据分析
进行多组实验验证，收集并分析实验数据，评估优化 条件的实际效果。
04
中间体质量控制与纯化方法
中间体质量标准制定
纯度要求
奥美拉唑中间体的纯度应达到98%以上，以确保最终产品的质量和 稳定性。
杂质限度
制定严格的杂质限度标准，控制中间体中的有机杂质、无机杂质以 及残留溶剂等，保证产品质量及安全性。
根据风险评估结果，制定相应的 风险控制措施，如采用替代原料、 改进工艺、加强设备维护等。
废弃物处理及资源回收利用方案
废弃物分类收集
对奥美拉唑生产工艺中产生的废弃物进行分类收集，避免不同性质 废弃物的混放。
无害化处理
针对不同类型的废弃物，采用相应的无害化处理方法，如焚烧、物 化处理、生物处理等，确保废弃物不会对环境和人体健康造成影响。
结晶条件
奥美拉唑的结晶条件包括温度、溶剂种类、溶液浓度、搅拌速度等。其中，温度是影响结晶过程的重 要因素，需要根据奥美拉唑的性质和溶剂的特性选择合适的结晶温度。
干燥设备类型及操作要点
干燥设备类型
奥美拉唑的干燥设备主要有气流干燥器 、喷雾干燥器、真空干燥器等。气流干 燥器适用于小颗粒物料，喷雾干燥器适 用于液体物料，真空干燥器则适用于热 敏性物料。
奥美拉唑生产工艺原理
雷贝拉唑 (Rabeprazole) 日本卫才公司
依索拉唑 (Esomeprazole) 瑞典Astra 公司
改良：奥美拉唑镁盐（洛镁赛）
• 奥美拉唑有亚砜基，稳定性降低，对光、 湿、酸等条件十分敏感，应在避光、低温 条件下储存。奥美拉唑及其胶囊剂稳定性 差，生产工艺较复杂，保存条件苛刻。
• 改良：洛镁赛不溶于水，颗粒状结晶，性 质稳定，室温放置5年以上，不变色，含量 稳定，可制成片剂。
条件下的 Williams反应。 • 2. 亚砜的形成：Oxidation Agents • MCPBA：Meta-Chloroperoxybenzoic acid
间氯过氧苯甲酸，Yield > 70％，无选择性。 • NaIO4 ：高碘酸钠，无立体选择性。 • Note: Esomeprazole: S-isomer
点评：条件温和，收率高: Yield = 94％，实用价值高。
成咪唑环方法之三
• 2-氨基4甲氧基乙酰苯胺与异硫氰酸烯丙酯或异硫 氰酸苯酯反应，然后加热回流环合，生成 5-甲氧 基-1H-苯并咪唑-2-硫醇，两步反应总收率 65％。
RNCS: R = phenyl, ally, from amine and CS2, etc.
• 【化学名称】(R,S)-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基 -2-吡啶-2-基-甲基氧硫基)-1H-苯并咪唑，
• 【英文名称】(R,S)-5-methoxy-2-(4-methoxy-3,5dimethyI-2-pyridylmethylsulfinyl))-1H-benzimidazole
第七章 奥美拉唑生产工 艺原理
Chapter 7 Manufacture Routing Principle of Omeprazole
化学制药工艺学课件--第7章 奥美拉唑的生产工艺原理
2013-8-7
化学制药工艺
(3)工艺过程
① 配料比： 对氨基苯甲醚：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水=1:2.56:0.9:1.15:4.2 ② 操作方法： 将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加入碎冰，0-5℃ 加入乙酸酐，搅拌下结晶析出。冰浴冷却下，加入浓硝酸，60-65 ℃ 保温10min。冷却至25 ℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中性， 干燥，得黄色结晶4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺，mp114-116℃，收率84%
① 经过氧化反应，吡啶环以及吡啶环上的甲基没有被氧化，产物为N 的氧化物，为什么？
② 产品7-16如何分离纯化？
(3)工艺过程
2013-8-7
化学制药工艺
2、 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 (1)工艺原理
2013-8-7
化学制药工艺
(2)反应条件与影响因素
① 如何控制反应的温度？ ② 硫酸脱水值(DVS)越高，硝化能力越强。 DVS = 混酸中硫酸的含量/（混酸中含水量+硝化后生成水量）
2013-8-7 化学制药工艺
2、合成路线2
优点：一勺烩，反应条件温和，收率高，有很高的实用价值！
2013-8-7
化学制药工艺
反应机理：
2013-8-7
化学制药工艺
3、合成路线3
两步反应总收率可达65%，由于异硫氰酸烯丙酯或者异硫氰酸苯 酯来源困难，大量制备收到限制！
2013-8-7
化学制药工艺
2013-8-7
化学制药工艺
(二)、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备
1、4-甲氧基邻苯二胺的制备
(1)工艺原理
常用到的还原剂有：金属的酸溶液、催化氢化、水合肼和硫化钠等 方法。
化学制药工艺学课件--第7章 奥美拉唑的分娩工艺道理
① 经过氧化反应，吡啶环以及吡啶环上的甲基没有被氧化，产物为N 的氧化物，为什么？
② 产品7-16如何分离纯化？
(3)工艺过程
2019/2/18
化学制药工艺
2、 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 (1)工艺原理
2019/2/18
化学制药工艺
(2)反应条件与影响因素
① 如何控制反应的温度？ ② 硫酸脱水值(DVS)越高，硝化能力越强。 DVS = 混酸中硫酸的含量/（混酸中含水量+硝化后生成水量）
2019/2/18
化学制药工艺
(二)、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐 的制备
1、 3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的制备
(1)工艺原理
2019/2/18
化学制药工艺
(2)反应条件与影响因素 ① 反应中醋酸酐的作用？
② 重排反应要求无水操作，温度为110℃.
(3)工艺过程
2019/2/18
化学制药工艺
(二)、奥美拉唑的制备 1 工艺原理
常用的氧化剂有：30%H2O2、NaIO4或叔丁基氯酸酯(t-BuOCl)
2019/2/18
化学制药工艺
2 反应条件与影响因素 ① MCPBA与7-8的摩尔比为1:1.
② 反应溶剂为氯仿或者乙酸乙酯
2019/2/18
化学制药工艺
③ 产物容易氧化分解，应避光于干燥阴凉处。
(3)工艺过程
搅拌下，温度控制在90℃以下，将浓硫酸滴加到7-16中，再缓慢滴加混酸。然后于 90℃保温反应20h。冰浴冷却下，缓慢滴加40%NaOH至pH为3-4，用氯仿萃取三次， 合并有机相，干燥。减压浓缩回收氯仿，残留液为黄色液体，冷却后固化，得产品717。收率82.1%。
② 产品7-16如何分离纯化？
(3)工艺过程
2019/2/18
化学制药工艺
2、 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 (1)工艺原理
2019/2/18
化学制药工艺
(2)反应条件与影响因素
① 如何控制反应的温度？ ② 硫酸脱水值(DVS)越高，硝化能力越强。 DVS = 混酸中硫酸的含量/（混酸中含水量+硝化后生成水量）
2019/2/18
化学制药工艺
(二)、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐 的制备
1、 3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的制备
(1)工艺原理
2019/2/18
化学制药工艺
(2)反应条件与影响因素 ① 反应中醋酸酐的作用？
② 重排反应要求无水操作，温度为110℃.
(3)工艺过程
2019/2/18
化学制药工艺
(二)、奥美拉唑的制备 1 工艺原理
常用的氧化剂有：30%H2O2、NaIO4或叔丁基氯酸酯(t-BuOCl)
2019/2/18
化学制药工艺
2 反应条件与影响因素 ① MCPBA与7-8的摩尔比为1:1.
② 反应溶剂为氯仿或者乙酸乙酯
2019/2/18
化学制药工艺
③ 产物容易氧化分解，应避光于干燥阴凉处。
(3)工艺过程
搅拌下，温度控制在90℃以下，将浓硫酸滴加到7-16中，再缓慢滴加混酸。然后于 90℃保温反应20h。冰浴冷却下，缓慢滴加40%NaOH至pH为3-4，用氯仿萃取三次， 合并有机相，干燥。减压浓缩回收氯仿，残留液为黄色液体，冷却后固化，得产品717。收率82.1%。
第十章-奥美拉唑生产工艺 第三节 奥美拉唑的生产工艺原理及其过程
4
1. 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备 4）工艺条件及影响因素
➢ 芳伯胺的乙酰化反应很快，要严格控制反应温度为0 ℃ ~ 5 ℃。若温度过高，反应容易产生二乙酰化物。
➢ 乙酰化产物在乙酸和水的混合液中的溶解度较低，因 此会从反应液中析出。本步采用了“一锅法”方式，可 通过加热使析出的乙酰化物溶于反应液，再自然冷却析 出细小结晶，从而有利于硝化反应的进行。
28
4. 3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的制备 4）工艺条件及影响因素
➢ 重排反应温度为110 ℃，低于乙酸酐的沸点，其目 的在于防止乙酸酐水解。 ➢ 重排反应为无水操作，微量的水对脱质子反应不利， 可阻断重排反应的进行。 ➢ 重排反应中乙酸酐具有反应物和反应溶剂双重作用， 将过量的乙酸酐回收套用可降低成本。
➢后处理时，用40%氢氧化钠调节反应体系的pH值至 14，可将残余的乙酸转化为盐，从而与氧化的N-氧化 物分离。
18
2. 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 1）工艺原理 2）工艺流程框图
19
2. 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备
3）工艺过程
搅拌条件下，将反应罐温度控制在90 ℃以下，将 浓硫酸滴加到2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物中，再缓慢滴 加混酸。滴加完毕后，于90 ℃下保温反应20小时。冰 浴冷却下，缓慢滴加40%氢氧化钠水溶液至反应体系 的pH值为3 ~ 4，然后用氯仿萃取三次。所得有机相合 并后，用无水硫酸钠干燥，在减压浓缩回收氯仿。残 留物冷却后固化，得黄色固体。
3）工艺过程
将氯化亚锡和盐酸混合并搅拌溶解后，在20 ℃下加 入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌3小时。然后，滴加40% 的氢氧化钠溶液至pH值为14，并控制体系温度不超过 40 ℃。用乙酸乙酯萃取反应混合物两次，所得有机相 合并后水洗，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后， 减压浓缩，得黄色油状物，冷冻后可得结晶状产物。
1. 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备 4）工艺条件及影响因素
➢ 芳伯胺的乙酰化反应很快，要严格控制反应温度为0 ℃ ~ 5 ℃。若温度过高，反应容易产生二乙酰化物。
➢ 乙酰化产物在乙酸和水的混合液中的溶解度较低，因 此会从反应液中析出。本步采用了“一锅法”方式，可 通过加热使析出的乙酰化物溶于反应液，再自然冷却析 出细小结晶，从而有利于硝化反应的进行。
28
4. 3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的制备 4）工艺条件及影响因素
➢ 重排反应温度为110 ℃，低于乙酸酐的沸点，其目 的在于防止乙酸酐水解。 ➢ 重排反应为无水操作，微量的水对脱质子反应不利， 可阻断重排反应的进行。 ➢ 重排反应中乙酸酐具有反应物和反应溶剂双重作用， 将过量的乙酸酐回收套用可降低成本。
➢后处理时，用40%氢氧化钠调节反应体系的pH值至 14，可将残余的乙酸转化为盐，从而与氧化的N-氧化 物分离。
18
2. 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 1）工艺原理 2）工艺流程框图
19
2. 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备
3）工艺过程
搅拌条件下，将反应罐温度控制在90 ℃以下，将 浓硫酸滴加到2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物中，再缓慢滴 加混酸。滴加完毕后，于90 ℃下保温反应20小时。冰 浴冷却下，缓慢滴加40%氢氧化钠水溶液至反应体系 的pH值为3 ~ 4，然后用氯仿萃取三次。所得有机相合 并后，用无水硫酸钠干燥，在减压浓缩回收氯仿。残 留物冷却后固化，得黄色固体。
3）工艺过程
将氯化亚锡和盐酸混合并搅拌溶解后，在20 ℃下加 入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌3小时。然后，滴加40% 的氢氧化钠溶液至pH值为14，并控制体系温度不超过 40 ℃。用乙酸乙酯萃取反应混合物两次，所得有机相 合并后水洗，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后， 减压浓缩，得黄色油状物，冷冻后可得结晶状产物。
第2章 奥美拉唑生产工艺
21
2.3 奥美拉唑生产工艺原理及其过程
（一）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产 工艺原理及过程
（二）2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶 盐酸盐的生产工艺原理及过程
（三）奥美拉唑合成工艺原理及过程 （四）三废处理及综合利用
22
（一）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇 (1) 合成工艺路线
异丙醇等均可回收并返回系统套用。
51
➢ 重排反应为无水操作，微量水可阻断反应进行。 ➢ 乙酸酐具有反应物和反应溶剂的双重作用，过量的
乙酸酐回收套用，降低成本。
42
（二）2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐
(6)2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶 盐酸盐的合成工艺
氯代反应
43
（二）2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐
(4) 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 的合成工艺
SN2亲核取代反应
38
（二）2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐
(4) 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 的合成工艺
39
（二）2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐
(5) 3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的 合成工艺
能含有硫醚。 ➢ 若 mCPBA 过量，生成过氧化产物砜或吡啶-N-氧
化物。
50
（四）三废处理及综合利用
➢ 酸性、碱性废水较多，合并后中和至规定的pH， 静置、沉淀后排入总废水管道。
➢ 反应中生成的H2S气体，可用浓碱液吸收处理。 ➢ 回收溶剂的残渣量较少，集中一定量后焚烧处理。 ➢ 有机溶剂如氯仿、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、
7.1 奥美拉唑的生产工艺原理
第七章 化学制药工艺实例 第一节 奥美拉唑的生产工艺原理
1.1
H3CO
4 5 6 7
概述
O H3C S
2
N 3 N H
1 2
OCH3
3 4 5 1 6
CH3
N (7-1)
5-methoxy-2-((4-methoxy-3,5-dimethylpyridyl-2yl)methylsulfinyl)-1H-benzimidazole Omeprazole
NO2 H3C N O (7-17) CH3 CH3 CH3ONa H3CO H3C N O NO2 CH3 CH3 O (7-18) H3C -NO2 N CH3 OCH3 CH3
3、工艺过程
4-硝基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物与无水甲醇混合，加热 回流滴加甲醇钠：甲醇=1：3.85溶液，回流12h。冷却，加水 稀释，回收甲醇，氯仿萃取，干燥，浓缩，收率80.6%。 二、2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备
H3C
H3CO
N N H
O H3C S N (7-1)
OCH3 CH3
1.3
5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的
生产工艺原理及过程
H3CO NH2
1.Ac2O 2.HNO3
H3CO
NO2 O N (7-10) H CH3
KOH/H2O
H3CO
NO2 NH2
(7-9) SnCl2/HCl
(7-11) H3CO N SH N H (7-6)
白色或类白色固体；溶于二氯甲烷，微溶于水、乙醇及甲醇， 容易溶于NaOH和KOH稀水溶液。在276nm和305nm处有最 大吸收。
1988年首次在欧洲上市，由瑞典Astra创制，2000年销售46亿$
1.1
H3CO
4 5 6 7
概述
O H3C S
2
N 3 N H
1 2
OCH3
3 4 5 1 6
CH3
N (7-1)
5-methoxy-2-((4-methoxy-3,5-dimethylpyridyl-2yl)methylsulfinyl)-1H-benzimidazole Omeprazole
NO2 H3C N O (7-17) CH3 CH3 CH3ONa H3CO H3C N O NO2 CH3 CH3 O (7-18) H3C -NO2 N CH3 OCH3 CH3
3、工艺过程
4-硝基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物与无水甲醇混合，加热 回流滴加甲醇钠：甲醇=1：3.85溶液，回流12h。冷却，加水 稀释，回收甲醇，氯仿萃取，干燥，浓缩，收率80.6%。 二、2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备
H3C
H3CO
N N H
O H3C S N (7-1)
OCH3 CH3
1.3
5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的
生产工艺原理及过程
H3CO NH2
1.Ac2O 2.HNO3
H3CO
NO2 O N (7-10) H CH3
KOH/H2O
H3CO
NO2 NH2
(7-9) SnCl2/HCl
(7-11) H3CO N SH N H (7-6)
白色或类白色固体；溶于二氯甲烷，微溶于水、乙醇及甲醇， 容易溶于NaOH和KOH稀水溶液。在276nm和305nm处有最 大吸收。
1988年首次在欧洲上市，由瑞典Astra创制，2000年销售46亿$
制药工艺奥美拉唑的生产工艺原理
环境保护
加强环保意识宣传，提高员工的环保意识。同时，企业应 建立完善的环境保护制度，确保生产过程中的废气、废水 等达标排放。
06 总结与展望
本次项目成果回顾
01
成功研发出高效、稳定的奥美拉唑生产工艺，实现了工业化 生产。
02
通过优化反应条件和改进工艺流程，提高了产品质量和收率 ，降低了生产成本。
进一步提高产品的纯度和质量。
完善检测手段，如薄层色谱法、紫外可见分光光度法等
对产品进行全面质量控制，确保产品质量符合相关标准。
04 设备选型及操作要点
设备类型及特点分析
反应釜
01
用于奥美拉唑的合成反应，具有高温高压操作能力，良好的搅
拌效果和传热性能。
离心机
02
用于分离反应液中的固体和液体，具有高效分离、易操作、维
检测方法
采用高效液相色谱法（HPLC）、紫外可见分光光度法（UV）、红外光谱法 （IR）等方法对奥美拉唑进行定性定量分析，确保产品质量符合标准。
生产过程中安全保障措施
设备安全
选用符合GMP要求的设备，定期进行维护和保养，确保设备运行稳 定，减少故障率。
操作安全
制定详细的操作规程，对员工进行定期培训，提高员工的安全意识 和操作技能。
在离心前需对反应液进行预处理，如过滤去除大颗粒杂质 等。离心时应选择合适的转速和时间，确保固体和液体完 全分离。离心后应及时清洗离心机，防止残留物对下次操 作的影响。
干燥设备操作
在干燥前需对奥美拉唑湿品进行适当处理，如破碎成大颗 粒或喷雾成小液滴等。干燥时应控制好温度和真空度，避 免产品受热过度或氧化变质。干燥后应及时清理干燥设备 ，确保下次操作的顺利进行。
物料安全
对原料、辅料、包装材料等物料进行严格的质量控制，确保物料质量 符合标准，防止不合格物料进入生产环节。
加强环保意识宣传，提高员工的环保意识。同时，企业应 建立完善的环境保护制度，确保生产过程中的废气、废水 等达标排放。
06 总结与展望
本次项目成果回顾
01
成功研发出高效、稳定的奥美拉唑生产工艺，实现了工业化 生产。
02
通过优化反应条件和改进工艺流程，提高了产品质量和收率 ，降低了生产成本。
进一步提高产品的纯度和质量。
完善检测手段，如薄层色谱法、紫外可见分光光度法等
对产品进行全面质量控制，确保产品质量符合相关标准。
04 设备选型及操作要点
设备类型及特点分析
反应釜
01
用于奥美拉唑的合成反应，具有高温高压操作能力，良好的搅
拌效果和传热性能。
离心机
02
用于分离反应液中的固体和液体，具有高效分离、易操作、维
检测方法
采用高效液相色谱法（HPLC）、紫外可见分光光度法（UV）、红外光谱法 （IR）等方法对奥美拉唑进行定性定量分析，确保产品质量符合标准。
生产过程中安全保障措施
设备安全
选用符合GMP要求的设备，定期进行维护和保养，确保设备运行稳 定，减少故障率。
操作安全
制定详细的操作规程，对员工进行定期培训，提高员工的安全意识 和操作技能。
在离心前需对反应液进行预处理，如过滤去除大颗粒杂质 等。离心时应选择合适的转速和时间，确保固体和液体完 全分离。离心后应及时清洗离心机，防止残留物对下次操 作的影响。
干燥设备操作
在干燥前需对奥美拉唑湿品进行适当处理，如破碎成大颗 粒或喷雾成小液滴等。干燥时应控制好温度和真空度，避 免产品受热过度或氧化变质。干燥后应及时清理干燥设备 ，确保下次操作的顺利进行。
物料安全
对原料、辅料、包装材料等物料进行严格的质量控制，确保物料质量 符合标准，防止不合格物料进入生产环节。
第七章奥美拉唑的生产工艺原理最终
碱金属盐7-25要求在低温下制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解 反应条件苛刻。
学习内容
1
Hale Waihona Puke 概述2合成路线与及其选择
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
4
原辅材料的制备和污染治理
本节以国内采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产 工艺原理及其过程！
第三节 奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（7-6）的生产工艺及其过程
第七章 奥美拉唑的生产工艺原理
学习内容
1
概述
2
合成路线与及其选择
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
4
原辅材料的制备和污染治理
第一节 概 述
一、奥美拉唑简介
奥美拉唑是一类抗溃疡 质子泵抑制剂(PPI)， 主要用于治疗十二指肠 溃疡、良性胃溃疡、术 后溃疡、返流性食管炎 等。 自1997年，世界抗溃疡 药物市场销售额居首位。 一般作成肠溶胶囊。
2. 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 （1）工艺原理
（乙氧基黄原酸钾）
（2）反应条件与影响因素
① 原料的摩尔配比为4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳： 氢氧化钾：乙醇= 1:1.10:1.50:11.26。为什么？ ② 产品7-6如何分离纯化？ ③ 尾气如何处理？
（3）工艺过程
搅拌下，将CS2和4-甲氧基邻苯二胺加到95%乙醇和KOH的 混合液中，加热回流3h。加入活性碳，回流10min，趁热过 滤。滤液与70℃热水混合，搅拌下滴加乙酸至pH为4-5，结 晶析出，冷却至5-10 ℃结晶析出完全。抽滤，水洗至中性， 干燥，得土黄色结晶7-6，mp 254-256，收率为78%。
两种原料来源困难，合成难度大，文献 资料少，实用价值不大。
学习内容
1
Hale Waihona Puke 概述2合成路线与及其选择
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
4
原辅材料的制备和污染治理
本节以国内采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产 工艺原理及其过程！
第三节 奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（7-6）的生产工艺及其过程
第七章 奥美拉唑的生产工艺原理
学习内容
1
概述
2
合成路线与及其选择
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
4
原辅材料的制备和污染治理
第一节 概 述
一、奥美拉唑简介
奥美拉唑是一类抗溃疡 质子泵抑制剂(PPI)， 主要用于治疗十二指肠 溃疡、良性胃溃疡、术 后溃疡、返流性食管炎 等。 自1997年，世界抗溃疡 药物市场销售额居首位。 一般作成肠溶胶囊。
2. 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 （1）工艺原理
（乙氧基黄原酸钾）
（2）反应条件与影响因素
① 原料的摩尔配比为4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳： 氢氧化钾：乙醇= 1:1.10:1.50:11.26。为什么？ ② 产品7-6如何分离纯化？ ③ 尾气如何处理？
（3）工艺过程
搅拌下，将CS2和4-甲氧基邻苯二胺加到95%乙醇和KOH的 混合液中，加热回流3h。加入活性碳，回流10min，趁热过 滤。滤液与70℃热水混合，搅拌下滴加乙酸至pH为4-5，结 晶析出，冷却至5-10 ℃结晶析出完全。抽滤，水洗至中性， 干燥，得土黄色结晶7-6，mp 254-256，收率为78%。
两种原料来源困难，合成难度大，文献 资料少，实用价值不大。
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3 工艺过程
将7-6、甲醇、氢氧化钠和水混合，搅拌溶解后，加入 7-7，回流状态下，滴加碱液(NaOH:H2O=1:4)，再回流 反应6h。减压蒸除甲醇，用乙酸乙酯萃取残留液三次， 用饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤有机相，无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得棕红色产物。丙酮和水为溶剂重结晶，得到白色固体硫醚7-8 收率为80.5%。
学习内容
1
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
概述
203
2
合成路线与及其选择
204-208
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
第二节 合成路线及其选择
奥美拉唑合成线路分析：
断开a键
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲
基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应
4、甲醇、乙醇和异丙醇的回收方法： 分馏塔蒸馏，回收甲醇时，收集64-65℃馏分套用，回收乙 醇时，收集78-79℃馏分套用，回收异丙醇时，收集8183℃馏分套用。
丹麦语:Tak
二、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理 及其过程
(一)、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备
1、 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 经过氧化反应，吡啶环以及吡啶环上的甲基没有被氧化，产物为N 的氧化物，为什么？
(2)反应条件与影响因素
① 反应碱液配制的比例： 氢氧化钾：水：乙醇= 176g:126mL:374mL ② 反应中加水稀释的目的是什么?
(3)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水=1:1.86:1.56.
② 操作方法： 将7-10加到已经配制好的碱液中，回流15min后，加水，再回流15min, 冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的4-甲氧基-2-硝基 苯胺(7-11)，mp122-123℃ ，收率88%。
-2-吡啶甲硫醇反应
两种原料来源困难，合成难度大，文献 资料少，实用价值不大。
断开C处
三、4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2吡啶基)甲硫基]甲酸反应
7-23合成路线长，制备困难，使整个路线较长， 后处理麻烦，总收率低于路线1
断开d处
四、5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与
3、 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 反应物7-17与甲醇钠的摩尔配比为1:1.5，以提高它的转化率。 ②产物容易吸潮，干燥处放置。
(3)工艺过程
将7-17和无水甲醇混合，加热回流下，滴加甲醇钠的甲醇溶液(甲醇钠：甲醇 =1:3.85)回流12h。冷至室温，加水稀释反应液，减压回收甲醇，加水稀释残 留液，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿后， 得棕黄色固体7-18，回收率为80.6%。
重排反应收率低， 仅为40%。 被路线1已取代！
(二) 奥美拉唑的合成
所得产物为R和S异构体的混合物。 由7-8氧化到7-1，氧化剂可以是：间氯过氧苯甲酸（MCPBA）和高碘酸钠， 将硫醚氧化成亚砜。这个氧化反应的机理是怎样的？
氧化反应的机理： 过渡态
断开b处
二、2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基
奥美拉唑7-1纯化不能采用加热重结晶的方法！
学习内容
1
概述
203
2
合成路线与及其选择
204-208
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
第四节 原辅材料的制备和污染治理
一、2,3,5-三甲基吡啶的制备方法
1、Chichibabin吡啶类化合物合成法
② 操作方法： 将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加入碎冰，0-5℃ 加入乙酸酐，搅拌下结晶析出。冰浴冷却下，加入浓硝酸，60-65 ℃ 保温10min。冷却至25 ℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中性， 干燥，得黄色结晶4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺，mp114-116℃，收率84%
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1)工艺原理
产物中7-14占27.6%，副产物较多，目标产物收率低。
2、Hantzsch吡啶类化合物合成法
7-31与7-32原料来源困难 成本高。
3、甲基化或氰基化法
价格昂贵，性质活泼，遇水和氧分解。
4、脱甲基化
条件温和，收率较高，得率达到67%。
二、溶剂的回收和套用
1、酸碱性废水的处理
2、反应中硫化氢气体 3、氯仿、乙酸乙酯和乙腈的回收方法： 将氯仿或乙酸乙酯用水洗涤至中性，分去水层，然后常压蒸 馏。回收氯仿时，收集60-62℃馏分套用，回收乙酸乙酯时， 收集76-78℃馏分套用，回收已腈时，收集81-83馏分套用。
② 产品7-16如何分离纯化？
(3)工艺过程
2、 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 如何控制反应的温度？
② 硫酸脱水值(DVS)越高，硝化能力越强。
DVS = 混酸中硫酸的含量/（混酸中含水量+硝化后生成水量）
(3)工艺过程
搅拌下，温度控制在90℃以下，将浓硫酸滴加到7-16中，再缓慢滴加混酸。 然后于90℃保温反应20h。冰浴冷却下，缓慢滴加40%NaOH至pH为3-4， 用氯仿萃取三次，合并有机相，干燥。减压浓缩回收氯仿，残留液为黄色液 体，冷却后固化，得产品7-17。收率82.1%。
(二)、奥美拉唑的制备 1 工艺原理
常用的氧化剂有：30%H2O2、NaIO4或叔丁基氯酸酯(t-BuOCl)
2 反应条件与影响因素
① MCPBA与7-8的摩尔比为1:1.
② 反应溶剂为氯仿或者乙酸乙酯
③ 产物容易氧化分解，应避光于干燥阴凉处。
3 工艺过程
7-8溶于氯仿，将反应液冷却至-10℃以下，滴加MCPBA的氯仿 溶液(MCPBA:氯仿=1:15.11)，室温搅拌15min。用饱和碳酸氢 钠水溶液和水依次洗涤反应液，无水硫酸镁干燥。减压浓缩至干， 得棕黑色产物。用已腈处理粗品，得白色或几乎白色粉末奥美拉唑 7-1，mp:>154,收率67.4%。
2、 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 如何控制反应温度？ ② 反应要求无水操作。
(3)工艺过程
搅拌下，将7-19的氯仿溶液降温至-5℃，滴加二氯亚砜，温度控制在0℃以 下，滴毕，室温搅拌2h。减压浓缩至干，将残留物用异丙醇和无水乙醚的混 合溶剂提纯，得7-7白色结晶，mp:126-128，收率63.1%。
② 操作方法： 将SnCl2和浓HCl混合，搅拌溶解后，20℃加入4-甲氧基-2-硝基苯胺， 搅拌3h。滴加40%氢氧化钠溶液至pH为14，温度不超过40℃.用乙酸 乙酯萃取二次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸出有机溶 剂，得黄色油状物，冷冻后结晶为4-甲氧基邻苯二胺，收率为72%。
2、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备
(一) 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成
1、合成路线1
乙氧基黄原酸钾
优点：反应条件温和，工艺成熟，为国内厂家生产奥美拉唑采用的方法！
2、合成路线2 优点：一勺烩，反应条件温和，收率高，有很高的实用价值！
反应机理：
3、合成路线3
两步反应总收率可达65%，由于异硫氰酸烯丙酯或者异硫氰酸 苯酯来源困难，大量制备收到限制！
一勺烩反应
(2)反应条件与影响因素
① 乙酰化反应温度控制在0-5℃？ ② 4-甲氧基乙酰苯胺与对氨基苯甲醚如何分离？所得产品乙酰化物 如何处理以利于下一步硝化反应？ ③ 如何加快硝化反应的速率？
(3)工艺过程
① 配料比： 对氨基苯甲醚：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水=1:2.56:0.9:1.15:4.2
(二)、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备
1、4-甲氧基邻苯二胺的制备 (1)工艺原理
常用到的还原剂有：金属的酸溶液、催化氢化、水合肼和硫化钠等 方法。
(2)反应条件与影响因素
① 产品如何纯化？
② 产品如何保存？
(3)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基苯胺：SnCl2：浓HCl= 1:4.57:7.45.
(二)、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐
的制备
1、 3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的制备
(1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 反应中醋酸酐的作用？ ② 重排反应要求无水操作，温度为110℃.
(3)工艺过程
将7-18和乙酸酐混合，搅拌下于110反应3h。减压浓缩回收乙酸酐。将残留液、 甲醇、氢氧化钠和水混合，加热回流3h。减压回收甲醇后，加水稀释，用氯仿 萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿，得棕黄色产品 7-19，收率84.4%。
1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应
碱金属盐7-25要求在低温下制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解 反应条件苛刻。
学习内容
1
概述
203
2
合成路线与及其选择
204-208
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
本节以国内采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产
(二) 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7) 的合成
将7-6、甲醇、氢氧化钠和水混合，搅拌溶解后，加入 7-7，回流状态下，滴加碱液(NaOH:H2O=1:4)，再回流 反应6h。减压蒸除甲醇，用乙酸乙酯萃取残留液三次， 用饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤有机相，无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得棕红色产物。丙酮和水为溶剂重结晶，得到白色固体硫醚7-8 收率为80.5%。
学习内容
1
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
概述
203
2
合成路线与及其选择
204-208
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
第二节 合成路线及其选择
奥美拉唑合成线路分析：
断开a键
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲
基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应
4、甲醇、乙醇和异丙醇的回收方法： 分馏塔蒸馏，回收甲醇时，收集64-65℃馏分套用，回收乙 醇时，收集78-79℃馏分套用，回收异丙醇时，收集8183℃馏分套用。
丹麦语:Tak
二、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理 及其过程
(一)、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备
1、 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 经过氧化反应，吡啶环以及吡啶环上的甲基没有被氧化，产物为N 的氧化物，为什么？
(2)反应条件与影响因素
① 反应碱液配制的比例： 氢氧化钾：水：乙醇= 176g:126mL:374mL ② 反应中加水稀释的目的是什么?
(3)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水=1:1.86:1.56.
② 操作方法： 将7-10加到已经配制好的碱液中，回流15min后，加水，再回流15min, 冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的4-甲氧基-2-硝基 苯胺(7-11)，mp122-123℃ ，收率88%。
-2-吡啶甲硫醇反应
两种原料来源困难，合成难度大，文献 资料少，实用价值不大。
断开C处
三、4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2吡啶基)甲硫基]甲酸反应
7-23合成路线长，制备困难，使整个路线较长， 后处理麻烦，总收率低于路线1
断开d处
四、5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与
3、 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 反应物7-17与甲醇钠的摩尔配比为1:1.5，以提高它的转化率。 ②产物容易吸潮，干燥处放置。
(3)工艺过程
将7-17和无水甲醇混合，加热回流下，滴加甲醇钠的甲醇溶液(甲醇钠：甲醇 =1:3.85)回流12h。冷至室温，加水稀释反应液，减压回收甲醇，加水稀释残 留液，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿后， 得棕黄色固体7-18，回收率为80.6%。
重排反应收率低， 仅为40%。 被路线1已取代！
(二) 奥美拉唑的合成
所得产物为R和S异构体的混合物。 由7-8氧化到7-1，氧化剂可以是：间氯过氧苯甲酸（MCPBA）和高碘酸钠， 将硫醚氧化成亚砜。这个氧化反应的机理是怎样的？
氧化反应的机理： 过渡态
断开b处
二、2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基
奥美拉唑7-1纯化不能采用加热重结晶的方法！
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概述
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2
合成路线与及其选择
204-208
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
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4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
第四节 原辅材料的制备和污染治理
一、2,3,5-三甲基吡啶的制备方法
1、Chichibabin吡啶类化合物合成法
② 操作方法： 将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加入碎冰，0-5℃ 加入乙酸酐，搅拌下结晶析出。冰浴冷却下，加入浓硝酸，60-65 ℃ 保温10min。冷却至25 ℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中性， 干燥，得黄色结晶4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺，mp114-116℃，收率84%
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1)工艺原理
产物中7-14占27.6%，副产物较多，目标产物收率低。
2、Hantzsch吡啶类化合物合成法
7-31与7-32原料来源困难 成本高。
3、甲基化或氰基化法
价格昂贵，性质活泼，遇水和氧分解。
4、脱甲基化
条件温和，收率较高，得率达到67%。
二、溶剂的回收和套用
1、酸碱性废水的处理
2、反应中硫化氢气体 3、氯仿、乙酸乙酯和乙腈的回收方法： 将氯仿或乙酸乙酯用水洗涤至中性，分去水层，然后常压蒸 馏。回收氯仿时，收集60-62℃馏分套用，回收乙酸乙酯时， 收集76-78℃馏分套用，回收已腈时，收集81-83馏分套用。
② 产品7-16如何分离纯化？
(3)工艺过程
2、 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 如何控制反应的温度？
② 硫酸脱水值(DVS)越高，硝化能力越强。
DVS = 混酸中硫酸的含量/（混酸中含水量+硝化后生成水量）
(3)工艺过程
搅拌下，温度控制在90℃以下，将浓硫酸滴加到7-16中，再缓慢滴加混酸。 然后于90℃保温反应20h。冰浴冷却下，缓慢滴加40%NaOH至pH为3-4， 用氯仿萃取三次，合并有机相，干燥。减压浓缩回收氯仿，残留液为黄色液 体，冷却后固化，得产品7-17。收率82.1%。
(二)、奥美拉唑的制备 1 工艺原理
常用的氧化剂有：30%H2O2、NaIO4或叔丁基氯酸酯(t-BuOCl)
2 反应条件与影响因素
① MCPBA与7-8的摩尔比为1:1.
② 反应溶剂为氯仿或者乙酸乙酯
③ 产物容易氧化分解，应避光于干燥阴凉处。
3 工艺过程
7-8溶于氯仿，将反应液冷却至-10℃以下，滴加MCPBA的氯仿 溶液(MCPBA:氯仿=1:15.11)，室温搅拌15min。用饱和碳酸氢 钠水溶液和水依次洗涤反应液，无水硫酸镁干燥。减压浓缩至干， 得棕黑色产物。用已腈处理粗品，得白色或几乎白色粉末奥美拉唑 7-1，mp:>154,收率67.4%。
2、 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 如何控制反应温度？ ② 反应要求无水操作。
(3)工艺过程
搅拌下，将7-19的氯仿溶液降温至-5℃，滴加二氯亚砜，温度控制在0℃以 下，滴毕，室温搅拌2h。减压浓缩至干，将残留物用异丙醇和无水乙醚的混 合溶剂提纯，得7-7白色结晶，mp:126-128，收率63.1%。
② 操作方法： 将SnCl2和浓HCl混合，搅拌溶解后，20℃加入4-甲氧基-2-硝基苯胺， 搅拌3h。滴加40%氢氧化钠溶液至pH为14，温度不超过40℃.用乙酸 乙酯萃取二次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸出有机溶 剂，得黄色油状物，冷冻后结晶为4-甲氧基邻苯二胺，收率为72%。
2、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备
(一) 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成
1、合成路线1
乙氧基黄原酸钾
优点：反应条件温和，工艺成熟，为国内厂家生产奥美拉唑采用的方法！
2、合成路线2 优点：一勺烩，反应条件温和，收率高，有很高的实用价值！
反应机理：
3、合成路线3
两步反应总收率可达65%，由于异硫氰酸烯丙酯或者异硫氰酸 苯酯来源困难，大量制备收到限制！
一勺烩反应
(2)反应条件与影响因素
① 乙酰化反应温度控制在0-5℃？ ② 4-甲氧基乙酰苯胺与对氨基苯甲醚如何分离？所得产品乙酰化物 如何处理以利于下一步硝化反应？ ③ 如何加快硝化反应的速率？
(3)工艺过程
① 配料比： 对氨基苯甲醚：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水=1:2.56:0.9:1.15:4.2
(二)、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备
1、4-甲氧基邻苯二胺的制备 (1)工艺原理
常用到的还原剂有：金属的酸溶液、催化氢化、水合肼和硫化钠等 方法。
(2)反应条件与影响因素
① 产品如何纯化？
② 产品如何保存？
(3)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基苯胺：SnCl2：浓HCl= 1:4.57:7.45.
(二)、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐
的制备
1、 3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的制备
(1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 反应中醋酸酐的作用？ ② 重排反应要求无水操作，温度为110℃.
(3)工艺过程
将7-18和乙酸酐混合，搅拌下于110反应3h。减压浓缩回收乙酸酐。将残留液、 甲醇、氢氧化钠和水混合，加热回流3h。减压回收甲醇后，加水稀释，用氯仿 萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿，得棕黄色产品 7-19，收率84.4%。
1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应
碱金属盐7-25要求在低温下制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解 反应条件苛刻。
学习内容
1
概述
203
2
合成路线与及其选择
204-208
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
本节以国内采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产
(二) 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7) 的合成