化学制药工艺学课件--奥美拉唑的生产工艺原理
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(1)工艺原理
(乙氧基黄原酸钾)
(2)反应条件与影响因素
① 原料的摩尔配比为4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳：氢氧化钾：乙醇 = 1:1.10:1.50:11.26. 为什么？ ② 产品7-6如何分离纯化？ ③ 尾气如何处理？
(3)工艺过程
搅拌下，将CS2和4-甲氧基邻苯二胺加到95%乙醇和KOH的混合液中，加热回流3h。 加入活性碳，回流10min，趁热过滤。滤液与70℃热水混合，搅拌下滴加乙酸至 pH为4-5，结晶析出，冷却至5-10℃结晶析出完全。抽滤，水洗至中性，干燥，得 土黄色结晶7-6，mp为254-256，收率为78%。
3 工艺过程
将7-6、甲醇、氢氧化钠和水混合，搅拌溶解后，加入 7-7，回流状态下，滴加碱液(NaOH:H2O=1:4)，再回流 反应6h。减压蒸除甲醇，用乙酸乙酯萃取残留液三次， 用饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤有机相，无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得棕红色产物。丙酮和水为溶剂重结晶，得到白色固体硫醚7-8 收率为80.5%。
奥美拉唑7-1纯化不能采用加热重结晶的方法！
学习内容
1
概述
203
2
合成路线与及其选择
204-208
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
第四节 原辅材料的制备和污染治理
一、2,3,5-三甲基吡啶的制备方法
1、Chichibabin吡啶类化合物合成法
重排反应收率低， 仅为40%。 被路线1已取代！
(二) 奥美拉唑的合成
所得产物为R和S异构体的混合物。 由7-8氧化到7-1，氧化剂可以是：间氯过氧苯甲酸（MCPBA）和高碘酸钠， 将硫醚氧化成亚砜。这个氧化反应的机理是怎样的？
氧化反应的机理： 过渡态
断开b处
二、2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基
一勺烩反应
(2)反应条件与影响因素
① 乙酰化反应温度控制在0-5℃？ ② 4-甲氧基乙酰苯胺与对氨基苯甲醚如何分离？所得产品乙酰化物 如何处理以利于下一步硝化反应？ ③ 如何加快硝化反应的速率？
(3)工艺过程
① 配料比： 对氨基苯甲醚：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水=1:2.56:0.9:1.15:4.2
3、 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 反应物7-17与甲醇钠的摩尔配比为1:1.5，以提高它的转化率。 ②产物容易吸潮，干燥处放置。
(3)工艺过程
将7-17和无水甲醇混合，加热回流下，滴加甲醇钠的甲醇溶液(甲醇钠：甲醇 =1:3.85)回流12h。冷至室温，加水稀释反应液，减压回收甲醇，加水稀释残 留液，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿后， 得棕黄色固体7-18，回收率为80.6%。
三、奥美拉唑的生产工艺原理及其过程
(一)、5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑
的制备（7-8）
1 工艺原理
2 反应条件与影响因素
① 氢氧化钠：7-6:7-7 = 1.1:1:1. ② 甲醇和水为混合溶剂。 ③ 粗产品7-8可不经提纯，直接参加下一步反应。
-2-吡啶甲硫醇反应
两种原料来源困难，合成难度大，文献 资料少，实用价值不大。
断开C处
三、4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2吡啶基)甲硫基]甲酸反应
7-23合成路线长，制备困难，使整个路线较长， 后处理麻烦，总收率低于路线1
断开d处
四、5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与
二、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理 及其过程
(一)、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备
1、 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 经过氧化反应，吡啶环以及吡啶环上的甲基没有被氧化，产物为N 的氧化物，为什么？
(二)、奥美拉唑的制备 1 工艺原理
常用的氧化剂有：30%H2O2、NaIO4或叔丁基氯酸酯(t-BuOCl)
2 反应条件与影响因素
① MCPBA与7-8的摩尔比为1:1.
② 反应溶剂为氯仿或者乙酸乙酯
③ 产物容易氧化分解，应避光于干燥阴凉处。
3 工艺过程
7-8溶于氯仿，将反应液冷却至-10℃以下，滴加MCPBA的氯仿 溶液(MCPBA:氯仿=1:15.11)，室温搅拌15min。用饱和碳酸氢 钠水溶液和水依次洗涤反应液，无水硫酸镁干燥。减压浓缩至干， 得棕黑色产物。用已腈处理粗品，得白色或几乎白色粉末奥美拉唑 7-1，mp:>154,收率67.4%。
4、甲醇、乙醇和异丙醇的回收方法： 分馏塔蒸馏，回收甲醇时，收集64-65℃馏分套用，回收乙 醇时，收集78-79℃馏分套用，回收异丙醇时，收集8183℃馏分套用。
丹麦语:Tak
(一) 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成
1、合成路线1
乙氧基黄原酸钾
优点：反应条件温和，工艺成熟，为国内厂家生产奥美拉唑采用的方法！
2、合成路线2 优点：一勺烩，反应条件温和，收率高，有很高的实用价值！
反应机理：
3、合成路线3
两步反应总收率可达65%，由于异硫氰酸烯丙酯或者异硫氰酸 苯酯来源困难，大量制备收到限制！
工艺原理及其过程！
第三节 奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的生产工艺及其过程
(一)、4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备
1. 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备
(1)工艺原理
① 氨基乙酰化的方法有哪些？ ② 氨基进行乙酰化的原因？ ③ 硝酸进行硝化反应的机理？
② 操作方法： 将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加入碎冰，0-5℃ 加入乙酸酐，搅拌下结晶析出。冰浴冷却下，加入浓硝酸，60-65 ℃ 保温10min。冷却至25 ℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中性， 干燥，得黄色结晶4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺，mp114-116℃，收率84%
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1)工艺原理
产物中7-14占27.6%，副产物较多，目标产物收率低。
2、Hantzsch吡啶类化合物合成法
7-31与7-32原料来源困难 成本高。
3、甲基化或氰基化法
价格昂贵，性质活泼，遇水和氧分解。
4、脱甲基化
条件温和，收率较高，得率达到67%。
二、溶剂的回收和套用
1、酸碱性废水的处理
2、反应中硫化氢气体 3、氯仿、乙酸乙酯和乙腈的回收方法： 将氯仿或乙酸乙酯用水洗涤至中性，分去水层，然后常压蒸 馏。回收氯仿时，收集60-62℃馏分套用，回收乙酸乙酯时， 收集76-78℃馏分套用，回收已腈时，收集81-83馏分套用。
② 产品7-16如何分离纯化？
(3)工艺过程
2、 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 如何控制反应的温度？
② 硫酸脱水值(DVS)越高，硝化能力越强。
DVS = 混酸中硫酸的含量/（混酸中含水量+硝化后生成水量）
(3)工艺过程
搅拌下，温度控制在90℃以下，将浓硫酸滴加到7-16中，再缓慢滴加混酸。 然后于90℃保温反应20h。冰浴冷却下，缓慢滴加40%NaOH至pH为3-4， 用氯仿萃取三次，合并有机相，干燥。减压浓缩回收氯仿，残留液为黄色液 体，冷却后固化，得产品7-17。收率82.1%。
(二)、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐
的制备
1、 3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的制备
(1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 反应中醋酸酐的作用？ ② 重排反应要求无水操作，温度为110℃.
(3)工艺过程
将7-18和乙酸酐混合，搅拌下于110反应3h。减压浓缩回收乙酸酐。将残留液、 甲醇、氢氧化钠和水混合，加热回流3h。减压回收甲醇后，加水稀释，用氯仿 萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿，得棕黄色产品 7-19，收率84.4%。
(二)、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备
1、4-甲氧基邻苯二胺的制备 (1)工艺原理
常用到的还原剂有：金属的酸溶液、催化氢化、水合肼和硫化钠等 方法。
(2)反应条件与影响因素
① 产品如何纯化？
② 产品如何保存？
(3)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基苯胺：SnCl2：浓HCl= 1:4.57:7.45.
学习内容
1
概述
203
2
合成路线与及其选择
204-208
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
第二节 合成路线及其选择
奥美拉唑合成线路分析：
断开a键
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲
基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应
1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应
碱金属盐7-25要求在低温下制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解 反应条件苛刻。
学习内容
1
概述
203
2
合成路线与及其选择
204-208
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
本节以国内采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产
2、 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 如何控制反应温度？ ② 反应要求无水操作。
(3)工艺过程
搅拌下，将7-19的氯仿溶液降温至-5℃，滴加二氯亚砜，温度控制在0℃以 下，滴毕，室温搅拌2h。减压浓缩至干，将残留物用异丙醇和无水乙醚的混 合溶剂提纯，得7-7白色结晶，mp:126-128，收率63.1%。
(2)反应条件与影响因素
① 反应碱液配制的比例： 氢氧化钾：水：乙醇= 176g:126mL:374mL ② 反应中加水稀释的目的是什么?
(3)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水=1:1.86:1.56.
② 操作方法： 将7-10加到已经配制好的碱液中，回流15min后，加水，再回流15min, 冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的4-甲氧基-2-硝基 苯胺(7-11)，mp122-123℃ ，收率88%。
(二) 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7) 的合成
氧化
来自百度文库硝化
醚化
？
氯化
重排
这是目前工业上采用的生产路线！
合成路线1
反应机理：
合成路线2
？
重排
（1）这个氧化反应机理是怎样的？ （2）为何其他位置的CH3没有被氧化？
反应机理： 是Pyridine的Minsci reaction，自由基历 程。先生成Nmethoxypyridiniu m，然后经过如图反 应历程！
② 操作方法： 将SnCl2和浓HCl混合，搅拌溶解后，20℃加入4-甲氧基-2-硝基苯胺， 搅拌3h。滴加40%氢氧化钠溶液至pH为14，温度不超过40℃.用乙酸 乙酯萃取二次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸出有机溶 剂，得黄色油状物，冷冻后结晶为4-甲氧基邻苯二胺，收率为72%。
2、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备
(乙氧基黄原酸钾)
(2)反应条件与影响因素
① 原料的摩尔配比为4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳：氢氧化钾：乙醇 = 1:1.10:1.50:11.26. 为什么？ ② 产品7-6如何分离纯化？ ③ 尾气如何处理？
(3)工艺过程
搅拌下，将CS2和4-甲氧基邻苯二胺加到95%乙醇和KOH的混合液中，加热回流3h。 加入活性碳，回流10min，趁热过滤。滤液与70℃热水混合，搅拌下滴加乙酸至 pH为4-5，结晶析出，冷却至5-10℃结晶析出完全。抽滤，水洗至中性，干燥，得 土黄色结晶7-6，mp为254-256，收率为78%。
3 工艺过程
将7-6、甲醇、氢氧化钠和水混合，搅拌溶解后，加入 7-7，回流状态下，滴加碱液(NaOH:H2O=1:4)，再回流 反应6h。减压蒸除甲醇，用乙酸乙酯萃取残留液三次， 用饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤有机相，无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得棕红色产物。丙酮和水为溶剂重结晶，得到白色固体硫醚7-8 收率为80.5%。
奥美拉唑7-1纯化不能采用加热重结晶的方法！
学习内容
1
概述
203
2
合成路线与及其选择
204-208
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
第四节 原辅材料的制备和污染治理
一、2,3,5-三甲基吡啶的制备方法
1、Chichibabin吡啶类化合物合成法
重排反应收率低， 仅为40%。 被路线1已取代！
(二) 奥美拉唑的合成
所得产物为R和S异构体的混合物。 由7-8氧化到7-1，氧化剂可以是：间氯过氧苯甲酸（MCPBA）和高碘酸钠， 将硫醚氧化成亚砜。这个氧化反应的机理是怎样的？
氧化反应的机理： 过渡态
断开b处
二、2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基
一勺烩反应
(2)反应条件与影响因素
① 乙酰化反应温度控制在0-5℃？ ② 4-甲氧基乙酰苯胺与对氨基苯甲醚如何分离？所得产品乙酰化物 如何处理以利于下一步硝化反应？ ③ 如何加快硝化反应的速率？
(3)工艺过程
① 配料比： 对氨基苯甲醚：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水=1:2.56:0.9:1.15:4.2
3、 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 反应物7-17与甲醇钠的摩尔配比为1:1.5，以提高它的转化率。 ②产物容易吸潮，干燥处放置。
(3)工艺过程
将7-17和无水甲醇混合，加热回流下，滴加甲醇钠的甲醇溶液(甲醇钠：甲醇 =1:3.85)回流12h。冷至室温，加水稀释反应液，减压回收甲醇，加水稀释残 留液，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿后， 得棕黄色固体7-18，回收率为80.6%。
三、奥美拉唑的生产工艺原理及其过程
(一)、5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑
的制备（7-8）
1 工艺原理
2 反应条件与影响因素
① 氢氧化钠：7-6:7-7 = 1.1:1:1. ② 甲醇和水为混合溶剂。 ③ 粗产品7-8可不经提纯，直接参加下一步反应。
-2-吡啶甲硫醇反应
两种原料来源困难，合成难度大，文献 资料少，实用价值不大。
断开C处
三、4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2吡啶基)甲硫基]甲酸反应
7-23合成路线长，制备困难，使整个路线较长， 后处理麻烦，总收率低于路线1
断开d处
四、5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与
二、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理 及其过程
(一)、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备
1、 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 经过氧化反应，吡啶环以及吡啶环上的甲基没有被氧化，产物为N 的氧化物，为什么？
(二)、奥美拉唑的制备 1 工艺原理
常用的氧化剂有：30%H2O2、NaIO4或叔丁基氯酸酯(t-BuOCl)
2 反应条件与影响因素
① MCPBA与7-8的摩尔比为1:1.
② 反应溶剂为氯仿或者乙酸乙酯
③ 产物容易氧化分解，应避光于干燥阴凉处。
3 工艺过程
7-8溶于氯仿，将反应液冷却至-10℃以下，滴加MCPBA的氯仿 溶液(MCPBA:氯仿=1:15.11)，室温搅拌15min。用饱和碳酸氢 钠水溶液和水依次洗涤反应液，无水硫酸镁干燥。减压浓缩至干， 得棕黑色产物。用已腈处理粗品，得白色或几乎白色粉末奥美拉唑 7-1，mp:>154,收率67.4%。
4、甲醇、乙醇和异丙醇的回收方法： 分馏塔蒸馏，回收甲醇时，收集64-65℃馏分套用，回收乙 醇时，收集78-79℃馏分套用，回收异丙醇时，收集8183℃馏分套用。
丹麦语:Tak
(一) 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成
1、合成路线1
乙氧基黄原酸钾
优点：反应条件温和，工艺成熟，为国内厂家生产奥美拉唑采用的方法！
2、合成路线2 优点：一勺烩，反应条件温和，收率高，有很高的实用价值！
反应机理：
3、合成路线3
两步反应总收率可达65%，由于异硫氰酸烯丙酯或者异硫氰酸 苯酯来源困难，大量制备收到限制！
工艺原理及其过程！
第三节 奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的生产工艺及其过程
(一)、4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备
1. 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备
(1)工艺原理
① 氨基乙酰化的方法有哪些？ ② 氨基进行乙酰化的原因？ ③ 硝酸进行硝化反应的机理？
② 操作方法： 将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加入碎冰，0-5℃ 加入乙酸酐，搅拌下结晶析出。冰浴冷却下，加入浓硝酸，60-65 ℃ 保温10min。冷却至25 ℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中性， 干燥，得黄色结晶4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺，mp114-116℃，收率84%
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1)工艺原理
产物中7-14占27.6%，副产物较多，目标产物收率低。
2、Hantzsch吡啶类化合物合成法
7-31与7-32原料来源困难 成本高。
3、甲基化或氰基化法
价格昂贵，性质活泼，遇水和氧分解。
4、脱甲基化
条件温和，收率较高，得率达到67%。
二、溶剂的回收和套用
1、酸碱性废水的处理
2、反应中硫化氢气体 3、氯仿、乙酸乙酯和乙腈的回收方法： 将氯仿或乙酸乙酯用水洗涤至中性，分去水层，然后常压蒸 馏。回收氯仿时，收集60-62℃馏分套用，回收乙酸乙酯时， 收集76-78℃馏分套用，回收已腈时，收集81-83馏分套用。
② 产品7-16如何分离纯化？
(3)工艺过程
2、 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 如何控制反应的温度？
② 硫酸脱水值(DVS)越高，硝化能力越强。
DVS = 混酸中硫酸的含量/（混酸中含水量+硝化后生成水量）
(3)工艺过程
搅拌下，温度控制在90℃以下，将浓硫酸滴加到7-16中，再缓慢滴加混酸。 然后于90℃保温反应20h。冰浴冷却下，缓慢滴加40%NaOH至pH为3-4， 用氯仿萃取三次，合并有机相，干燥。减压浓缩回收氯仿，残留液为黄色液 体，冷却后固化，得产品7-17。收率82.1%。
(二)、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐
的制备
1、 3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的制备
(1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 反应中醋酸酐的作用？ ② 重排反应要求无水操作，温度为110℃.
(3)工艺过程
将7-18和乙酸酐混合，搅拌下于110反应3h。减压浓缩回收乙酸酐。将残留液、 甲醇、氢氧化钠和水混合，加热回流3h。减压回收甲醇后，加水稀释，用氯仿 萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿，得棕黄色产品 7-19，收率84.4%。
(二)、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备
1、4-甲氧基邻苯二胺的制备 (1)工艺原理
常用到的还原剂有：金属的酸溶液、催化氢化、水合肼和硫化钠等 方法。
(2)反应条件与影响因素
① 产品如何纯化？
② 产品如何保存？
(3)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基苯胺：SnCl2：浓HCl= 1:4.57:7.45.
学习内容
1
概述
203
2
合成路线与及其选择
204-208
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
第二节 合成路线及其选择
奥美拉唑合成线路分析：
断开a键
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲
基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应
1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应
碱金属盐7-25要求在低温下制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解 反应条件苛刻。
学习内容
1
概述
203
2
合成路线与及其选择
204-208
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
本节以国内采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产
2、 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 如何控制反应温度？ ② 反应要求无水操作。
(3)工艺过程
搅拌下，将7-19的氯仿溶液降温至-5℃，滴加二氯亚砜，温度控制在0℃以 下，滴毕，室温搅拌2h。减压浓缩至干，将残留物用异丙醇和无水乙醚的混 合溶剂提纯，得7-7白色结晶，mp:126-128，收率63.1%。
(2)反应条件与影响因素
① 反应碱液配制的比例： 氢氧化钾：水：乙醇= 176g:126mL:374mL ② 反应中加水稀释的目的是什么?
(3)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水=1:1.86:1.56.
② 操作方法： 将7-10加到已经配制好的碱液中，回流15min后，加水，再回流15min, 冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的4-甲氧基-2-硝基 苯胺(7-11)，mp122-123℃ ，收率88%。
(二) 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7) 的合成
氧化
来自百度文库硝化
醚化
？
氯化
重排
这是目前工业上采用的生产路线！
合成路线1
反应机理：
合成路线2
？
重排
（1）这个氧化反应机理是怎样的？ （2）为何其他位置的CH3没有被氧化？
反应机理： 是Pyridine的Minsci reaction，自由基历 程。先生成Nmethoxypyridiniu m，然后经过如图反 应历程！
② 操作方法： 将SnCl2和浓HCl混合，搅拌溶解后，20℃加入4-甲氧基-2-硝基苯胺， 搅拌3h。滴加40%氢氧化钠溶液至pH为14，温度不超过40℃.用乙酸 乙酯萃取二次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸出有机溶 剂，得黄色油状物，冷冻后结晶为4-甲氧基邻苯二胺，收率为72%。
2、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备