口服缓控释制剂新进展

口服缓控释制剂研究新进展摘要：口服缓控释制剂一方面可以使血药浓度更加平稳，避免频繁出现峰谷现象，从而降低了药物的毒副作用，同时减少了服药次数，可大大提高患者的顺应性；另一方面因其技术含量高，开发周期短，经济风险低的特点越来越被医药工业所看重。

因此本文通过查阅大量最新文献，对口服缓控释制剂的最新研究动态作一综述。

关键词：口服缓控释制剂材料口服缓控释制剂（oral sustainedand and controlled release dosage form）系指经口服后有目的的延缓、控制药物的释放以达到合理治疗效果的一类新剂型,其能使人体获得平稳的治疗血药浓度,使临床治疗剂量最佳化。

缓释制剂是指给药后药物能按要求缓慢、持续释放以维持有效血浓,从而达到长效作用的一类制剂。

控释制剂的定义有广义与狭义之分,狭义的控释制剂是指系统能在预定的时间以零级或接近零级的速度释放药物;而广义的控释制剂是指给药系统能在预定的位置、时间和速度释放药物,维持血药浓度于有效范围之内的制剂。

因此,靶向给药系统、透皮给药系统、黏膜给药系统、植入给药系统等均属于广义的控释制剂范畴[1]。

口服缓控释制剂与普通口服制剂相比具有以下特点[2];①对半衰期短或需频繁给药的药物,可以减少给药次数,提高病人的顺应性（compliance） ,使用方便;②使血药浓度平稳,避免峰谷现象,有利于降低药物的不良反应;③可减少用药的总剂量,因此可用最小剂量达到最大药效。

并且由于其研究开发周期短、经济风险小、技术含量高、利润丰厚而为制药工业界所重视,是目前应用和开发最活跃的系统。

1控释新方法口服控释制剂提供了多种药代动力学和药效学优势.现在可用的技术大都在胃肠道（GIT）控制药物的释放速率，受到剂型及药物溶解或扩散速率限制。

只有数量有限的方法药物的释放速率受肠内酶控制，如结肠药物递送系统中一些前药以来结肠中微生物种群的生物降解来发挥作用[3,4]。

1.1利用形成前药的方法来达到控释的作用已颇受关注，并有大量研究。

Arik Dahan[5]等通过形成吲哚美辛卵磷脂前药在肠道中持续降解来达到控释并进行了体内体外评价。

大鼠静脉注射，口服或内部结肠给药，研究了DP – 155及从前药中解离的游离吲哚美辛的药代动力学特性。

由磷脂酶A2（PLA2）的酶降解进行评估体外。

结果口服或内部结肠给药，自由解离消炎痛沿肠道吸收进入体循环，在血浆中吲哚美辛出现了一个控释曲线。

较短的链接导致了随后吲哚美辛吸收下降了20倍。

DP – 155体外降解增加了60%，而较短链却较少降解。

由于药物的释放不受剂型决定，因此该前药可以在液体剂型中复合。

磷脂共轭药物因而是口服药物控释潜在的新机制。

1.2 Min-Soo Kima[6]等运用响应曲面法开发并优化了一种新型口服控释给药系统。

盐酸坦索罗辛的优化配方通过运用基于Behnken箱的响应曲面法，利用羟丙基甲基纤维素，HPMCP和Surelease获得。

结果发现，优化配方为10％羟丙基甲基纤维素（× 1），20％HPMCP（X2）和25％包衣水平（X3），所观察到结果接近的优化配方预测值。

与商业产品（Harunal ®胶囊）相比，优化配方包衣微丸的释药为控释（零级）。

总之，一个新的盐酸坦索罗辛口服控释递送系统研制成功，通过将HPMC和HPMCP作为包衣材料纳入到Surelease的乙基纤维素水分散体中。

2新材料应用2.1Heebeom Koo[7]等发明了一种基于聚乙二醇的可生物降解的水凝胶，通过聚乙烯氧化硫化物交联，可达到控释目的。

交联率主要由温度决定，最好在40-50度。

以异硫氰酸荧光素标记的葡聚糖为模型药物，显示了较好的控释行为。

由此产生的水凝胶表明药物缓释性能和高生物适应性。

并且，水凝胶在还原环境下，由于其内部二硫键选择性降解活性，因此它可以在肿瘤周围细胞的细胞质中快速降解。

这些结果表明该材料可以适用于各种生物和医学领域。

2.2 Kazunori Iwanaga[8]等以表征的有机凝胶作为一种新的脂溶性化合物口服控释配方。

结果发现，有机凝胶布洛芬的释放速度可通过改变低质量凝胶剂的数量控制并且其作用机制对有机凝胶的侵蚀速率产生主要影响。

也有人解释说，脂肪酶与有机凝胶解体密切相关，牛磺提高了脂肪酶脂解活性。

显然有机凝胶在亲脂性化合物口服控释制剂中大有潜在作用。

2.3 Nan Zhang, Jiahui Li[9]等利用阳离子β环糊精聚合物有效的保护和控制海藻酸钠/壳聚糖纳米粒中胰岛素的释放。

胰岛素通过静电吸引和包容和聚合物复合，该复合物被封装到了海藻酸钠/壳聚糖纳米颗粒内。

该纳米粒的形成取决于海藻酸钠和壳聚糖钠的质量比、PH及聚合物的结构。

纳米粒子尺寸范围从146至338纳米，其AE和LC分别达到87%和9.5%。

在SIF中累计的胰岛素也高达40%，这是由于胰岛素保留在纳米粒子的核心中能很好的延迟降解。

在纳米粒子的制备和释放过程中，胰岛素结构也保存完好。

2.4 F.Brouillet[10]等利用高直链羧甲基淀粉钠达到口服缓释效果，在制剂及体外药物释放方面都做了研究。

从喷雾干燥HASCA模型中证实了这种药物释放速率和机制是由表面形成一层凝胶控制。

2.5 Felipe J.O. Varum[11]等发现丝素蛋白可以作为一个药物控释领域的平台。

它具有良好的生物相容性，不仅作为骨再生材料还可用在不稳定药物的控制释放和蛋白疗法。

3缓控释制剂3.1控释亲水骨架片Praveen S. Hiremath[12] 等设计和体外研究异烟肼的控释亲水骨架片配方。

研究表明，像HPMC的亲水性聚合物可作为水溶性药物异烟肼控释制剂的基质材料，可得到预期的质量和释放特性。

该骨架片制造方法相对简单，可以很容易被传统生产骨架片的厂家生产。

目前异烟肼不同的控释剂型释放速率有所不同，应进一步进行体内生物利用度的评估研究。

从体外研究，该配方也是有前途得，可以进一步考虑在合适的动物模型或人类志愿者体内的进行研究，以评估体内生物利用度。

3.2口服生物粘附片 Mangesh C. Deshpande[13]等以米格列醇为原药，设计了口服生物粘附片，用于延长肠道中葡萄糖苷酶抑制作用及提高血浆样肽胰高血糖素-1的水平。

3.3结肠定位给药系统莫菲等[14]制得的吲哚美辛-果胶钙片的体内外实验结果均表明其未在胃内崩解,小肠处有少量吲哚美辛释放,在结肠由于果胶钙被特定酶降解而大量释药。

壳聚糖在胃和小肠中不易水解,但在结肠中细菌酶的作用下可降解.3.4 胃内滞留缓释片张向荣等[15]以HPMC为缓释骨架，十八醇为助漂剂，湿法压片制备了总丹酚酸胃内滞留缓释片，最优处方体外释药8 h，漂浮达12 h。

3.5微型骨架片 Lopes等[16]分别以HPMC和EC为骨架材料制备了布洛芬的微型骨架片，发现同一用量下， EC比HPMC缓释效果更明显，不同型号的HPMC （K100M、 K15M、 K4M）对药物释放速率的影响差别在统计学上并不显著，但片剂的几何参数对药物释放影响很大。

最终结果显示，含50％HPMC、直径为2.5 mm、厚约2.3mm的微型片6片（每片含布洛芬6 mg）与同处方直径为10mm、含布洛芬36 mg的普通片相比释药曲线线性更好，可使布洛芬近零级释放8 h 以上。

4总结和展望随着高分子化学、免疫学、医学、生物学等学科的不断发展,并广泛的渗透、应用于新型药物给药系统中,使得口服缓控释制剂的开发和应用已日趋成熟, ，新的辅料和工艺技术不断被发明和应用，如环糊精包合技术和热熔挤出技术，也叫熔融挤出技术，用疏水性环糊精衍生物包合或与疏水性辅料熔融挤出可减少易溶药物的突释[17，18]，用亲水性环糊精衍生物包合或与亲水性辅料熔融挤出可促进难溶药物的释放[19-21]，水凝胶中交联的枯草杆菌微晶在控释方面也得到应用[22],另外一种新型的生物矿物结合环糊精也可在药物控释系统中应用，这种传递系统可配制成不同的治疗药物，临床上可用于口腔中的多种疾病的治疗[23]。

因此相信在药剂工作者的不懈努力下，会有越来越多越好的缓控释给药系统产品上市。

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