脓毒症相关血小板减少症
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Cognasse F，Hamzeh H，Chavarin P，et al.Evidence of Toll-like receptor molecules on hu man platelets.Immunol CellBiol，2005，83（2）：196.
仉红刚，修瑞娟. Toll-like 受体在血管内皮细胞损伤中的作用. 国外医学，临床生物 化学与检验学分册，2003，24（3）：127
• Method:Twenty immunocompetent thrombocytopenic patient s were included. Bone marrow aspirates were obtained from ea ch patient to identify hemophagocytic histiocytes. Coagulation parameters, PAIgG levels, and bacterial and viral infections wer e studied. • Result:Twelve patients with HH were identified. The presence o f DIC and of PAIgG were often associated with this disease. No herpesvirus infection was demonstrated. Eight of the 12 patien ts with HH and four of the eight patients without HH died. • Conclusion:HH could be involved in the development of • thrombocytopenia in immunocompetent patients with sepsis s yndrome or septic shock. HH does • not seem to be associated with increased mortality.
• In case of systemic inflammatory syndromes, such as th e response to sepsis, disseminated intravascular platele t activation may occur, which will contribute to microva scular failure and thereby play a role in the developme nt of organ dysfunction. A low platelet count is a stron g and independent predictor of an adverse outcome in critically ill patients, thereby facilitating a simple and pr actical risk assessment in these patients and potentially guiding the use of complex or expensive treatment str ategies.
ICU患者血小板减少的因素
血小板减少的症状
血小板减少可以引起一系列症状， 如如鼻出血，牙龈出血，口腔粘 膜出血，胃肠道也可出血、还可 出现月经血量多、血尿等。皮肤 上可出现大小不等的出血点或淤 斑，多见于四肢，以下肢最常见， 称为“紫癜”。
ICU病人的血小板减少症（Thrombocytopenia） 17.3%
治疗
• 准确诊断、及时治疗以及纠正基础疾病是治疗血小板减少 的关键。当血小板寿命缩短时，输注血小板不能使血小板 数量持续上升，而且对于 TTP-HUS综合症和肝素引起的 血小板减少，输注血小板可能是有害的。因此，治疗时应 当权衡出血的风险及输注血液成分治疗的潜在危险，避免 输注血小板加重凝血机能的紊乱。 • 当出血危及生命或需要进行有创操作时，PLT < 50 000 / uL 以及 PLT < 10，000 /uL的患者为防止致命的中枢神 经系统出血，可以预防性输血小板。对于免疫介导的血小 板减少患者静脉输注人免疫球蛋白可以迅速提高血小板数 量。
• 研究发现除单核细胞外，血小板亦具有表达 TLR 的功能， LPS 刺激的大鼠发生严重的血小板减少症与血小板表达功 能性的TLR 有关。 • M-CSF 可以加强外周血单核细胞对 TLR-4 的表达。 • 提示血小板对 TLR 的表达变化在血管内皮细胞免疫性损 伤中起作用，血小板是机体抵御外来微生物的天然免疫反 应中的一个重要介质。
Marcel Levi, Ester C. Löwenberg.Thrombocytopenia in Critically Ill Patients.Semin Thromb Hemost.2008.34(5): 417-424
脓毒症时基本免疫反应途径
r=0117,P<01001Baidu Nhomakorabea
陈德昌, 李红江, 毛居卫, 等. 血小板及骨髓象变化在危重病临床监 测中的意义[J]. 中华急诊医学杂志, 2002, 11(1): 40-42.
脓毒症病人
7.5％
82.7%
92.5％ 非脓毒症病人
• 研究表明35%-59%的脓毒症患者可发生血小板减少，血 培养阳性的患者血小板下降的发生率高达79.6%。 • 越来越多的研究证实，血小板是介导严重脓毒症患儿凝血 和炎症反应的关键因素，是联系内源性和获得性免疫应答 的桥梁，脓毒症发病过程中的多种因素促发血小板与内皮 细胞的相互作用。
脓毒症相关血小板减少综合征
血小板减少症（Thrombocytopenia）概述
• 血小板减少症（Thrombocytopenia）是指血小板记数低 于正常范围所引起的病症 。 • 血小板减少症分类：继发性血小板减少症和特发性血小板 减少症。 • 血小板减少症的原因可能源于血小板产生不足，脾脏对血 小板的阻留，血小板破坏或利用增加以及被血液被稀释， 无论何种原因所致的严重血小板减少，都可引起典型的出 血。
免疫学因素
• 机体遭受打击之后，在脓毒症病人的体循环中可以出现很多 EDTA 依 赖抗体，导致试管内血小板聚集致血小板减少。 • 研究表明，除 DIC 外大部分的脓毒症相关的血小板减少可能由免疫学 机制导致，如在 30%的 ICU 病人中检测出非特异的血小板相关抗体， 非病原的 IgG 可与血小板表面的细菌产物结合，造成血小板表面变形 或形成免疫复合物激活血小板。 • Francois 等研究显示，无明显原因的血小板计数降低的脓毒症患者中， 64%的患者被发现有吞噬血细胞作用与高吞噬菌落刺激因子浓度。 • 有血小板相关抗体的病人具有直接针对糖蛋白Ⅲa/Ⅱb 的抗体，血小 板通过 VWF 黏附于暴露的血管内皮细胞并发生反应性聚集，通过纤 维蛋白原和糖蛋白Ⅲa/Ⅱb的相互作用，促进更多的血小板聚集，可 能在脓毒症相关的血小板减少的发病中起一定作用。
Gunter OL Jr,Au BK,Isbell JM,et al. Optimizing outcomes in damage control resuscitation: identifying blood product ratios associated with improved survival. J Trauma,2008,65(3):527-534
血小板与内皮细胞的相互作用
• 脓毒症发病过程中，血液循环中的血小板处于炎症介质和 激活的凝血因子的“海洋”中，一旦被激活，血小板聚集 在一起，为凝血复合物提供一个富含磷酯的表面，释放炎 性介质，并穿越脉管系统，频繁地与其它细胞如白细胞， 激活的内皮细胞相互作用。 • 血小板可以产生富含促凝血物质的微粒，导致机体呈高凝 状态。最后，血小板与激活的内皮细胞相互作用，通过正 反馈形式导致宿主反应的放大。在此过程中，血小板退隐 到内皮细胞表面，这些退隐的血小板不可避免地被激活、 破坏，不能回到循环中去，导致血小板计数下降。
脓毒症时血小板为什么减少？
• 细菌毒素抑制血小板生成，或使血小板破坏增加，也可由 于毒素影响血管壁功能而增加血小板消耗。 • 脓毒症发病过程中，血小板丢失或破坏增加以及激活的血 小板进人外周血，黏附血管壁后外周血异常变化，造成血 小板计数的下降，但其具体机制尚未阐明。
• 血小板的功能基本上分为四种:激活、黏附、聚集、分泌。 • 多种刺激都可导致血小板的激活,包括凝血酶、胰蛋白酶、 胶原蛋白、二磷酸腺苷、肾上腺素、花生四烯酸代谢物、 血小板激活因子和加压素等。一旦激活,血小板由通常的光 盘形状改变成为球状、手臂样伸展的外观表现,促进其黏附 至内皮细胞和其他的细胞上。
王娴, 邓见玲. 严重脓毒症患儿血小板减少原因剖析及处理对策分析[J]. 黑 龙江医学, 2013, 37(8).
• Patients with thrombocytopenia had significantly hi gher serum creatinine, SOFA score, vasopressor requ irement, lower PaO2/FiO2 ratio and higher mortality than those without thrombocytopenia (P < 0.05). Hi gher SOFA score, low P(a)O2/FiO2 ratio and high vas opressor dose were independent risk factors for dev elopment of thrombocytopenia.
• 血小板减少在感染性疾病特别是脓毒症中越来越表现为一 个重要的、独立的与发病率和死亡率相关的指标。 • 多项研究显示，在ICU病人中血小板减少与多器官功能衰 竭及死亡率之间存在密切的关系，在这些患者中，血小板 减少提示存在严重的脓毒症且预后较差
ZHENYU LI，FANMUYI Y，STEVE D A．et al．Platelets as immune me diators：Their role in host defense responses and sepsis .ThrombasisR esearch.2011.127:184-188．
血小板对 Toll 样受体的表达与血小板减少
• 血小板一旦被激活，不但与激活的内皮细胞相互作用，还可以与淋巴 细胞和吞噬细胞间相互作用，通过直接的细胞间作用或通过这些细胞 释放各种物质。因此，血小板成分的释放对炎症反应有广泛影响。 • Toll 样受体控制着由天然免疫向获得性免疫的转变。TLR4 是在人类 发现的第一个 Toll 相关蛋白，分布在巨噬细胞、B/T 淋巴细胞及脾脏、 肝脏、肺脏及胎盘体等组织中，主要识别革兰氏阴性细菌表面的 LPS， 其信号转导可以通过核因子 к B（NF-к B）激活细胞因子基因转录， 如 IL-1、IL-6 和IL-8，介导 B7 家族成员表达活化，进而通过 APC 而活化 T细胞。随着对 TLR4 的分子结构、识别受体、信号传导途径 及基因缺陷型动物模型等研究深入，人们认识到 TLR4 作为连接天然 免疫与特异性免疫的关键环节发挥着极为重要的作用。
• Aim:a study to assess the incidence and outcome of hemophagocytic histiocytosis(HH) in thrombocytop enic patients with sepsis syndrome or septic shock a nd to define the possible associations between HH, disseminated intravascular coagulation (DIC), and pl atelet-associated IgG (PAIgG) in promoting thrombo cytopenia.
仉红刚，修瑞娟. Toll-like 受体在血管内皮细胞损伤中的作用. 国外医学，临床生物 化学与检验学分册，2003，24（3）：127
• Method:Twenty immunocompetent thrombocytopenic patient s were included. Bone marrow aspirates were obtained from ea ch patient to identify hemophagocytic histiocytes. Coagulation parameters, PAIgG levels, and bacterial and viral infections wer e studied. • Result:Twelve patients with HH were identified. The presence o f DIC and of PAIgG were often associated with this disease. No herpesvirus infection was demonstrated. Eight of the 12 patien ts with HH and four of the eight patients without HH died. • Conclusion:HH could be involved in the development of • thrombocytopenia in immunocompetent patients with sepsis s yndrome or septic shock. HH does • not seem to be associated with increased mortality.
• In case of systemic inflammatory syndromes, such as th e response to sepsis, disseminated intravascular platele t activation may occur, which will contribute to microva scular failure and thereby play a role in the developme nt of organ dysfunction. A low platelet count is a stron g and independent predictor of an adverse outcome in critically ill patients, thereby facilitating a simple and pr actical risk assessment in these patients and potentially guiding the use of complex or expensive treatment str ategies.
ICU患者血小板减少的因素
血小板减少的症状
血小板减少可以引起一系列症状， 如如鼻出血，牙龈出血，口腔粘 膜出血，胃肠道也可出血、还可 出现月经血量多、血尿等。皮肤 上可出现大小不等的出血点或淤 斑，多见于四肢，以下肢最常见， 称为“紫癜”。
ICU病人的血小板减少症（Thrombocytopenia） 17.3%
治疗
• 准确诊断、及时治疗以及纠正基础疾病是治疗血小板减少 的关键。当血小板寿命缩短时，输注血小板不能使血小板 数量持续上升，而且对于 TTP-HUS综合症和肝素引起的 血小板减少，输注血小板可能是有害的。因此，治疗时应 当权衡出血的风险及输注血液成分治疗的潜在危险，避免 输注血小板加重凝血机能的紊乱。 • 当出血危及生命或需要进行有创操作时，PLT < 50 000 / uL 以及 PLT < 10，000 /uL的患者为防止致命的中枢神 经系统出血，可以预防性输血小板。对于免疫介导的血小 板减少患者静脉输注人免疫球蛋白可以迅速提高血小板数 量。
• 研究发现除单核细胞外，血小板亦具有表达 TLR 的功能， LPS 刺激的大鼠发生严重的血小板减少症与血小板表达功 能性的TLR 有关。 • M-CSF 可以加强外周血单核细胞对 TLR-4 的表达。 • 提示血小板对 TLR 的表达变化在血管内皮细胞免疫性损 伤中起作用，血小板是机体抵御外来微生物的天然免疫反 应中的一个重要介质。
Marcel Levi, Ester C. Löwenberg.Thrombocytopenia in Critically Ill Patients.Semin Thromb Hemost.2008.34(5): 417-424
脓毒症时基本免疫反应途径
r=0117,P<01001Baidu Nhomakorabea
陈德昌, 李红江, 毛居卫, 等. 血小板及骨髓象变化在危重病临床监 测中的意义[J]. 中华急诊医学杂志, 2002, 11(1): 40-42.
脓毒症病人
7.5％
82.7%
92.5％ 非脓毒症病人
• 研究表明35%-59%的脓毒症患者可发生血小板减少，血 培养阳性的患者血小板下降的发生率高达79.6%。 • 越来越多的研究证实，血小板是介导严重脓毒症患儿凝血 和炎症反应的关键因素，是联系内源性和获得性免疫应答 的桥梁，脓毒症发病过程中的多种因素促发血小板与内皮 细胞的相互作用。
脓毒症相关血小板减少综合征
血小板减少症（Thrombocytopenia）概述
• 血小板减少症（Thrombocytopenia）是指血小板记数低 于正常范围所引起的病症 。 • 血小板减少症分类：继发性血小板减少症和特发性血小板 减少症。 • 血小板减少症的原因可能源于血小板产生不足，脾脏对血 小板的阻留，血小板破坏或利用增加以及被血液被稀释， 无论何种原因所致的严重血小板减少，都可引起典型的出 血。
免疫学因素
• 机体遭受打击之后，在脓毒症病人的体循环中可以出现很多 EDTA 依 赖抗体，导致试管内血小板聚集致血小板减少。 • 研究表明，除 DIC 外大部分的脓毒症相关的血小板减少可能由免疫学 机制导致，如在 30%的 ICU 病人中检测出非特异的血小板相关抗体， 非病原的 IgG 可与血小板表面的细菌产物结合，造成血小板表面变形 或形成免疫复合物激活血小板。 • Francois 等研究显示，无明显原因的血小板计数降低的脓毒症患者中， 64%的患者被发现有吞噬血细胞作用与高吞噬菌落刺激因子浓度。 • 有血小板相关抗体的病人具有直接针对糖蛋白Ⅲa/Ⅱb 的抗体，血小 板通过 VWF 黏附于暴露的血管内皮细胞并发生反应性聚集，通过纤 维蛋白原和糖蛋白Ⅲa/Ⅱb的相互作用，促进更多的血小板聚集，可 能在脓毒症相关的血小板减少的发病中起一定作用。
Gunter OL Jr,Au BK,Isbell JM,et al. Optimizing outcomes in damage control resuscitation: identifying blood product ratios associated with improved survival. J Trauma,2008,65(3):527-534
血小板与内皮细胞的相互作用
• 脓毒症发病过程中，血液循环中的血小板处于炎症介质和 激活的凝血因子的“海洋”中，一旦被激活，血小板聚集 在一起，为凝血复合物提供一个富含磷酯的表面，释放炎 性介质，并穿越脉管系统，频繁地与其它细胞如白细胞， 激活的内皮细胞相互作用。 • 血小板可以产生富含促凝血物质的微粒，导致机体呈高凝 状态。最后，血小板与激活的内皮细胞相互作用，通过正 反馈形式导致宿主反应的放大。在此过程中，血小板退隐 到内皮细胞表面，这些退隐的血小板不可避免地被激活、 破坏，不能回到循环中去，导致血小板计数下降。
脓毒症时血小板为什么减少？
• 细菌毒素抑制血小板生成，或使血小板破坏增加，也可由 于毒素影响血管壁功能而增加血小板消耗。 • 脓毒症发病过程中，血小板丢失或破坏增加以及激活的血 小板进人外周血，黏附血管壁后外周血异常变化，造成血 小板计数的下降，但其具体机制尚未阐明。
• 血小板的功能基本上分为四种:激活、黏附、聚集、分泌。 • 多种刺激都可导致血小板的激活,包括凝血酶、胰蛋白酶、 胶原蛋白、二磷酸腺苷、肾上腺素、花生四烯酸代谢物、 血小板激活因子和加压素等。一旦激活,血小板由通常的光 盘形状改变成为球状、手臂样伸展的外观表现,促进其黏附 至内皮细胞和其他的细胞上。
王娴, 邓见玲. 严重脓毒症患儿血小板减少原因剖析及处理对策分析[J]. 黑 龙江医学, 2013, 37(8).
• Patients with thrombocytopenia had significantly hi gher serum creatinine, SOFA score, vasopressor requ irement, lower PaO2/FiO2 ratio and higher mortality than those without thrombocytopenia (P < 0.05). Hi gher SOFA score, low P(a)O2/FiO2 ratio and high vas opressor dose were independent risk factors for dev elopment of thrombocytopenia.
• 血小板减少在感染性疾病特别是脓毒症中越来越表现为一 个重要的、独立的与发病率和死亡率相关的指标。 • 多项研究显示，在ICU病人中血小板减少与多器官功能衰 竭及死亡率之间存在密切的关系，在这些患者中，血小板 减少提示存在严重的脓毒症且预后较差
ZHENYU LI，FANMUYI Y，STEVE D A．et al．Platelets as immune me diators：Their role in host defense responses and sepsis .ThrombasisR esearch.2011.127:184-188．
血小板对 Toll 样受体的表达与血小板减少
• 血小板一旦被激活，不但与激活的内皮细胞相互作用，还可以与淋巴 细胞和吞噬细胞间相互作用，通过直接的细胞间作用或通过这些细胞 释放各种物质。因此，血小板成分的释放对炎症反应有广泛影响。 • Toll 样受体控制着由天然免疫向获得性免疫的转变。TLR4 是在人类 发现的第一个 Toll 相关蛋白，分布在巨噬细胞、B/T 淋巴细胞及脾脏、 肝脏、肺脏及胎盘体等组织中，主要识别革兰氏阴性细菌表面的 LPS， 其信号转导可以通过核因子 к B（NF-к B）激活细胞因子基因转录， 如 IL-1、IL-6 和IL-8，介导 B7 家族成员表达活化，进而通过 APC 而活化 T细胞。随着对 TLR4 的分子结构、识别受体、信号传导途径 及基因缺陷型动物模型等研究深入，人们认识到 TLR4 作为连接天然 免疫与特异性免疫的关键环节发挥着极为重要的作用。
• Aim:a study to assess the incidence and outcome of hemophagocytic histiocytosis(HH) in thrombocytop enic patients with sepsis syndrome or septic shock a nd to define the possible associations between HH, disseminated intravascular coagulation (DIC), and pl atelet-associated IgG (PAIgG) in promoting thrombo cytopenia.