如Scheme3 所示

（±）–Indoxamycin B 的全合成及其立体构型的研究

O. F. Jeker, Prof. Dr. E. M. Carreira

Laboratoriumf_rOrganischeChemie, ETH Z_rich, HCI H335

Wolfgang-Pauli Strasse 10, 8093 Z_rich (Switzerland)

关键词：抗肿瘤、金、σ-重排、结构阐明、全合成

目前为止，产量超过50%的具有微生物抗性的有机化合物都是从放线菌家族中获得的。在过去的50年中，对于微观分子的研究和探索都集中在地面上的微生物中。但是，最近水生环境下的微生物中也发现了大量空间多样性的天然产物。于2009年，日本的一个研究小组从深海的一种放线菌中分离得到了一组结构新颖的异酮，随后被命名为indoxamycins。结构如Scheme 1. 所示：

在这个异酮家族中，indoxamycins A 和F已经被发现具有抑制HT-29肿瘤细胞的作用（IC50=0.59um 和0.31um）。正是因为indoxamycins分子具有很好的生物活性，以及其堆积紧密且引人注目的结构中心，使得它成为一个有机全合成工作的目标。在此，我们报道

关于（±）–Indoxamycin B的全合成，这不仅是对这个未知结构分子家族的首次合成，同样对该类分子的空间构型进行了确定。

在indoxamycins独特的三环骨架中拥有6个连续的不对称中心，一个α、β不饱和羧酸侧链以及一个三取代的烯烃。在6个手性碳中有3个是季碳，且有2个是相邻的。正如Scheme2中所示，合成的主要策略依赖于几个关键的迁移，包括通过丙二烯烷氧基化来嵌入四氢呋喃环的Saucy–Marbet重排。另外，从二烯酮前体得到的氧化碳环序列被用于构建关键的二氢茚酮中心。

如Scheme3所示，

合成以经济的3,5-二甲基苯甲酸甲酯（4）为原料，通过4步反应，在综合产率59%下拿到化合物5。在初步研究中，发现化合物5不会发生共轭的加成，因此只能寻找替代的方案，比如用酮羰基化合物来做阴离子的氧杂-Cope重排。羰基化合物的加成条件可以通过将化合物6与[Cp2TiCl2]及正丁基锂作用得到的1,3-二甲基烯丙基化合物与5作用[4]。得到分离产率为62%的叔醇7，根据1HNMR检测，其为一个3.8:1的烯基异构体混合物。化合物7在叔丁醇钾和18冠6醚作用下，进行了[3,3]-重排得到不饱和羰基化合物，其被TMSCl捕捉后形成烯醇硅醚8（70%）。化合物8在醋酸钯（10mol%）、二甲基亚砜及氧气的条件下[5]，通过氧化关环得到二氢茚酮化合物3，产率74%。

随着成熟的二氢茚酮化合物3合成路线的建立，高密集的结构中心合成路线如Scheme

4所示。

Acetonide3在盐酸水溶液和四氢呋喃中质子化得到1,3-二醇，其在钒催化下进行环氧化。实验中观测到在分子内串联环氧化过程中具有很高的空间基团选择性，得到化合物9有75%收率。[6-8]化合物9中的伯醇羟基用叔丁基二甲基硅醚进行选择性保护，收率为88%，得到化合物10中剩下的仲羟基通过DMP氧化为酮羰基，收率为95%。[9]在18-冠-6-醚和氢化钾条件下，化合物11先生成钾的烯醇盐，然后在丙炔基溴作用下，生成化合物12，产率87%。在高温下（160℃）尝试控制Saucy-Marbet重排，我们未能得到目标产物。令人满意的是，在金-氧化合物[(Ph3PAu)3O]BF4催化下（1mol%），得到了重排产物13，其在1HNMR中被检测到单一的非对映异构体，产率84%。[10]在三乙基硼氢化锂的作用下，化合物13经过空间选择性还原得到80%产率的化合物14。在最后分子内的四氢呋喃环构建中，对于联烯14采用了一价金催化的烷氧基化，得到一对2号碳手型相反的非对映体（72%），其不可分离，为一对3.2:1的混合物。

如Scheme 5. 所示，化合物2在二碘化钐，四氢呋喃/甲醇溶液中，α-羰基的醚发生断裂，还原得到了伯醇，随后用DMP试剂进行氧化，取得97%产率的醛。再通过HWE烯烃化反应，得到92%产率的α、β-不饱和酯15。化合物15在BH3·NH2tBu，二氯甲烷回流条件下还原至仲醇（88%），[12]将其投入Burgess试剂，得到环戊烯16，产率44%。[13]将化合物16转化为甲基酮17不仅为了以后能引进（Z）构型双键侧链，也为下一步2号碳的手性转变创造了条件。因此，化合物16在两步条件下反应至化合物17，先是在([Mn(dpm)3] (10 mol%), PhSiH3, O2, d.r.=1:1, 49%)[14,15]条件下区域选择性羟基化，之后再将得到的仲醇通过DMP试剂氧化得到甲基酮，产率在85%。化合物17在DBU、甲苯、100℃条件下存在一个平衡，得到以化合物18为主的6:1异构体产物。通过柱层析硅胶得到化合物18的分离产率为58%。将化合物18进行wittig烯烃化反应，得到产物的产率为70%，其为1.6:1的烯基异构体，且无法分离。最后

按照顺序将酯在氢氧化锂条件下被水解，然后硅保护基在盐酸下被脱保护。令人惊奇的是，

两个烯烃的异构体都与天然产物的核磁氢谱、碳谱不符合。再次认真比对发表的论文中indoxamycin家族相关的核磁数据，发现2号碳的相对构型没有给出。[3a]另外，对于烯烃侧链没有明确的几何构型，因此我们随后目标合成（1’’ E/Z）的天然产物1。

相比于之前的合成路线（Scheme 5.），我们谨慎地考虑了2号碳上烯烃侧链的Z/E构型，得到化合物20a和20b，便于与天然产物进行比较。因此，三环化合物2先经过水解-氧化直接得到2号碳单一构型的甲基酮化合物19（53%两步收率，Scheme 6.所示）。[16]化合物19经过Wittig反应后依然得到化合物20a和20b两种构型，相对比例变化较大（2.5:1到15:1），[17,18]以上两种烯烃可以被NMR明确地检测出来，20a与天然产物具有相似的核磁氢谱给出假设，天然产物与Scheme 1. 中的化合物1结构一致。

经过从化合物2到化合物15一致的合成路线，从烯烃20a得到不饱和羰基化合物产率为98%，在五元环中引入双键得到化合物21的两步产率为55%。最后将化合物21脱保护，以96%的产率得到羧酸化合物1。通过核磁氢谱、碳谱各种数据的比对，都表明化合物1