固有免疫应答

肽聚糖
Toll样受体（TLR） 膜型
甘露糖受体（MR） 清道夫受体（SR） PRR MBL 分泌型 C-反应蛋白
磷壁酸 脂蛋白
酵母多糖
LPS HSP 双链RNA 非甲基化CpG
脂多糖结合蛋白
甘露糖残基
磷脂酰丝氨酸
PAMP
（二）应答特点
1. 通过PRR识别PAMP
2. 无克隆性扩增 3. 效应迅速 4. 无免疫耐受和免疫记忆
瞬时阶段
适应性免疫应答诱导阶段
二、固有免疫应答的作用时相
瞬时固有免疫应答阶段 0～4h
屏障、补体、吞噬细胞、细胞因子，菌少则愈 早期固有免疫应答阶段 4 ～96h
炎症加强（血管、细胞、血凝）、发热、 急性期反应、B1、 T、NKT
适应性免疫应答诱导阶段
96以后
M、DC激活（提呈抗原、表达协同刺激 分子）、迁入外周免疫器官
甘露糖结合凝集素 C-反应蛋白 脂多糖结合蛋白
甘露糖受体 清道夫受体 Toll样受体
膜型PRR
甘露糖受体（mannose receptor,MR） 甘露糖、岩藻糖残基 清道夫受体（scavenger receptor,SR) LPS、磷脂酰丝氨酸（SP）、 Ac-LDL Toll样受体（Toll like receptor,TLR）
1.巨噬细胞表面受体及其识别的配体
（１）模式识别受体（patern recognition receptor，PRR）
是指单核 /巨噬细胞和树突状细胞等固有免疫细 胞表面或胞内器室膜上能够直接识别病原体某些共 有的特定分子结构的受体。
模式识别受体的分类
膜型PRR
模式识别受体（PRR） 分泌型PRR
人TLR家族包括11个成员，可分为两类，表达于细胞膜上的和表 达于胞内器官和内体/吞噬溶酶体膜上的。 TLR2: G+肽聚糖、磷壁酸、酵母多糖 TLR4：G+磷壁酸、热休克蛋白60与LPS活化信号转导相关
清道夫受体
TLRs基本结构
TLRs的定位
主要模式识别受体
PRRs TLR1 TLR2 配 体 主要表达细胞 多种细胞 细 胞 定 位 细胞表面 细胞表面 Triacyl lipopeptides PGN ,LTA,Lipoprotein, lipopeptideLipoarabi nomannan Zymosan, HSP70
DC的迁移与成熟
前体期-----未成熟期
-----迁移期
-----成熟期
-----活化初始T细胞
组织分布与分类：
非淋巴样组织中的DC ：非成熟DC
朗格汉斯细胞（ LC）：表皮、胃肠道粘膜上皮 间质性DC：器官间质
淋巴样组织中的DC：成熟DC
并指状DC（interdigitate DC, IDC）：T细胞区 滤泡DC（follicular DC, FDC）：B细胞区 边缘区DC 体液中的DC： 隐蔽细胞 veiled cells：淋巴液 血液DC：血液
大部分胞吐排出
(2)参与和促进炎症反应
被募集、活化 （炎症因子）
趋化作用： MIP-1/、MCP-1、IL-8 充血水肿： 多种CK、炎症介质
杀菌与损伤：CK、胞外酶
(3)杀伤靶细胞 (4)加工提呈抗原 (5)免疫调节作用
TNF
TNF
Nitric Oxide
巨噬细胞的免疫调节作用
二、树 突 状 细 胞 (dendritic cell,DC)
细胞内
TLR10
未知
未知
PRRs
配 体 细胞壁糖蛋白, 糖脂分子末端 的甘露糖和岩藻糖残基 G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、 乙酰化低密度脂蛋白和细胞 膜内侧面翻转到胞膜外侧面 的磷脂酰丝氨酸
主要表达细胞 巨噬细胞、 未成熟树突状细胞 巨噬细胞
细胞 定位
MR
细胞表面
SR
细胞表面
（2）病原相关分子模式
三、固有免疫系统
固有免疫屏障：皮肤粘膜屏障和局部屏障结构
固有免疫细胞： 吞噬细胞、树突状细胞、γδT 细胞、NK细胞、NKT细胞、B1细 胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和 嗜酸性粒细胞等。 主要：补体系统、急性期蛋白、细胞因子 固有免疫分子 其它：胃酸、蛋白溶解酶（泪，唾液、 血浆、组织液中），乳酸和脂肪酸 （汗液）等。
固有免疫系统及其应答
（屏障系统）
PRR(TLR,NLR)
一、概念
固有免疫应答，亦称固有免疫（innate immunity）、
天然免疫（natural immunity）或非特异性免疫 （nonspecific immunity），是指机体在种系发生和进化 过程中逐渐形成的一种天然免疫防御功能，构成机体抵御病 原生物入侵的第一道防线。 先天具有；无特异性；无记忆性；作用快而弱; 固有免疫也是适应性免疫应答的始动者。
成熟DC摄取加工处理 抗原能力弱，而提呈 抗原激发特异性免疫 应答能力强。
(二)DC的生物学功能
1.抗原提呈与免疫激活作用 2.免疫调节作用 3.免疫耐受的维持与诱导
三、自然杀伤细胞
(natural killer,NK)
NK细胞该细胞无需抗原的预先致敏，
就可以直接杀伤某些肿瘤和病毒感染的
靶细胞，在机体抗肿瘤和早期抗病毒或
NK T细胞
γδ T细胞
B1细胞
其他固有免疫细胞
一、吞噬细胞（phagocytes)
中性粒细胞
(neutrophil)
单核吞噬细胞
(mononuclear phagocyte)
Alveolar (Lung) Macrophage Attacking E. coli (SEM x10,000)
（一）中性粒细胞 (neutrophil)
三、固有免疫应答的特点
（一）固有免疫细胞识别特点 模式识别受体，调理性受体
（二）固有免疫细胞的应答特点
1. 通过PRR识别PAMP
2. 无克隆性扩增
3. 效应迅速
4. 无免疫耐受和免疫记忆
四、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系 1. 启动免疫应答 2. 影响适应性免疫应答的类型 3. 协助适应性免疫应答产物发挥免疫效应
（pathogen associated molecular patterns，PAMP)
是PRR识别结合的配体，是病原体及其产物所共 有的、某些高度保守的特定分子结构。 常见有：脂多糖、肽聚糖、脂磷壁酸、 甘露聚糖、 细菌DNA、双链RNA、葡聚糖 DAMP(damage associated molecular patterns)损 伤相关模式分子：即是细胞释放的内源性佐剂物质。 DAMP分两类,分别来自胞内和胞外。
胞内寄生菌感染的免疫过程中起重要作用。
来源与分布
NK来源于骨髓淋巴样干细胞 主要分布于外周血和脾脏
表面标志
不表达抗原受体
TCR-/mIg-/CD56+/CD16+
FcγR
NK 细胞杀伤靶细胞
（一）NK细胞杀伤作用的机制
1.穿孔素/颗粒酶途径 分泌穿孔素和颗粒酶 穿孔素“穿孔”、颗粒酶介导凋亡 2. Fas与FasL途径 与Fas结合，介导凋亡
(一) DC根据分布或分化程度的不同而命名
表皮、胃肠上皮
实质器官结缔组织 外周免疫器官胸腺依赖区 胸腺髓质区 外周免疫器官淋巴滤泡区 分化程度 朗格汉斯细胞 间质树突状细胞 并指树突状细胞
滤泡状树突状细胞
成熟/未成熟DC
未成熟DC膜表面受体
成熟DC膜表面受体
未成熟DC摄取加工处理抗原 能力强，而提呈抗原激发特异性 免疫应答能力弱。
占血液白细胞总数的60%~70%
来源于骨髓，存在于血液
具有很强被募集作用和吞噬功能 受体： FcR、C3bR
（三）中性粒细胞的吞噬杀菌作用特点
1. 无需激活即能够发挥强大的杀菌作用，具有
MPO杀菌系统。 2. 中性粒细胞主要对抗胞外寄生菌的感染。 3. 无抗原提呈作用。
（二）单核吞噬细胞
骨髓单核系干细胞 单核细胞 朗格汉斯细胞
一、补体系统

细胞溶破作用 补体活化产物的作用
二、细胞因子 三、抗菌肽及酶类物质

防御素（defensin） 溶菌酶 乙型溶素
第四节 固有免疫应答
一、固有免疫应答作用时相
屏障、巨噬 细胞、补体、 中性粒细胞
巨噬细胞募集、 巨噬细胞活化、 B1细胞活化、 NK细胞
早期阶段
M、DC激活 （提呈抗原、 表达协同刺激 分子）、迁入 外周免疫器官
外周血淋巴细胞 树突状细胞 单核吞噬细胞
树突状细胞 NK细胞 单核吞噬细胞 树突状细胞
TLR3
TLR4
dsRNA, Poly I:C
LPS, HSP60
细胞内
细胞表面
TLR5
Flagellin
单核细胞 未成熟树突状细胞、 NK细胞、T细胞 表皮细胞
细胞表面
PRRs TLR6
配 体 LTA, Lipopeptide, Zymosan

二、固有免疫的特点
1. 先天固有，可稳定遗传。 2. 免疫作用广泛，无特异性。 3. 初次与抗原接触即能发挥效应，但无免疫记忆性。 4. 固有免疫也是适应性免疫应答的始动者。 （1）可调控或影响适应性免疫应答的类型和强度。
（2）适应性免疫应答的维持及其效应的发挥也必须有固
有免疫的协助和参与。
主要表达细胞 B细胞（高水平）、 NK和 单核细胞（低水平）
细胞 定位 细胞表面
TLR7
TLR8
ssRNA, imidazoquinoline
ssRNA, imidazoquinoline CpG-DNA
类浆细胞样前DC细胞 B细胞
单核、NK和T细胞
细胞内
细胞内
TLR9
NK和B细胞 巨噬细胞 外周血淋巴细胞 小胶质细胞 类浆细胞样前DC细胞（低水 平）、B细胞
（3）调理性受体（opsonic receptors）
FcγR、 C3bR
（4）细胞因子受体
2.巨噬细胞的主要生物学功能
（1）清除、杀伤病原体
抗原性异物经识别结合 形成吞噬体
Macrophage Attacking E.coli(SEM X 8,800)
氧依赖/氧非依赖杀菌 系统杀伤病原体
形成吞噬溶酶体 多种水解酶消化降解 小部分MHC提呈 抗原肽－MHC复合物
NK细胞表面抑制性受体和活化性受体结构示意图
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四、NK T细胞


表达NK1.1和TCR-CD3
大多为CD4-CD8-，少数为CD4+
TCR的多样性低、抗原识别谱窄
可识别CD1提呈的脂类和糖脂类抗原 不受MHC限制
五、γδ T细胞

组成性表达TCRγδ-CD3复合受体分子 多为CD4-CD8-双阴性，TCR缺乏多样性 可直接识别某些完整的多肽抗原 分泌多种细胞因子，参与免疫调节
五、固有免疫应答与适应源自文库免疫应答的关系
第一节
固有免疫应答的组织屏障作用
一、皮肤和粘膜屏障
（一）物理阻挡

表皮－“皮肤相关的淋巴组织”、“真皮-表皮连接”。


消化道 －“肠相关淋巴组织”、“共同粘膜免疫系统”。
呼吸道－纤毛细胞、肺巨噬细胞。
（二）化学杀伤 泌尿生殖道粘膜：“化学性屏障”。 （三）生物拮抗 正常菌群：“微生物屏障”。
二、血脑屏障
血-脑屏障由软脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁和包在壁外的星状 胶质细胞形成的胶质膜共同组成。
三、胎盘屏障
胎盘屏障由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜共同组成，能
够有效防止母体内的病原体及其毒性代谢产物进入胎儿体内。
四、其它屏障
人体的胸腺、睾丸、附睾以及胃粘膜等部位存在屏障结构。
第二节 固有免疫细胞
吞噬细胞 树突状细胞 自然杀伤细胞
巨噬细胞
库普弗细胞 小胶质细胞 破骨细胞
其他
单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布
骨髓 血液 组 织
多能干细胞 髓样干细胞 单核母细胞 前单核细胞
单核细胞
巨噬细胞 结缔组织：组织细胞 肺：肺泡巨噬细胞
单核细胞
肝：枯否细胞 脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞 浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞 神经组织：小胶质细胞 骨：破骨细胞 关节：滑膜A型细胞
3. TNF-α与TNFR-Ⅰ途径
与TNFR-I结合，介导凋亡
（二）NK细胞活性的调节
1.识别HLAⅠ类分子的NK细胞受体
（1）杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR） （2）杀伤细胞凝集素样受体（KLR）
2.识别非HLAⅠ类分子的活化性受体
（1）NKG2D MHC classⅠchain-related molecule A/B ( MICA/B) （2）自然细胞毒性受体（NCR） 具体识别配体目前尚不清楚
六、B1细胞

主要分布于胸腔、腹腔和肠壁固有层 CD5+、mIgM+B细胞 BCR缺乏多样性
七、其他固有免疫细胞


肥大细胞（mast cell) 嗜碱性粒细胞 (basophil) 嗜酸性粒细胞 (eosinophil)
肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒示意图
第三节
固有免疫体液分子及其主要作用