肾脏中肾素_血管紧张素系统的生理和病理生理作用_贾俊亚

肾脏中肾素-血管紧张素系统的生理和

病理生理作用*

贾俊亚 丁国华

(武汉大学人民医院肾内科,武汉430060)

摘要 肾脏中肾素-血管紧张素系统(RAS)在肾脏生理功能的调节中有重要作用。近年来,肾脏RAS的新成分及新作用机制不断被发现。转基因动物研究使肾脏血管紧张素II(AngII)在血压及水钠平衡调节中的作用进一步阐明;AngII的非血流动力学作用已经确立;血管紧张素转换酶2 (ACE2)及Ang1~7对肾功能的调节作用也已得到认可。肾素/前肾素特异性受体、ACE的信号转导功能,以及AT1受体的转激活功能等,已成为肾脏生理科学研究的热点。这些研究对于人们认识肾脏局部RAS功能,探讨延缓慢性肾脏病的进展的治疗策略具有重要意义。

关键词 肾脏;肾素-血管紧张素系统;信号转导

中图分类号 R334.1;R692

传统观点认为,肾素-血管紧张素系统(RAS)主要参与心血管功能稳态、电解质平衡、体液平衡等生理功能的调节。血管紧张素原(AGT)主要由肝脏合成并释放入血,在血浆肾素作用下酶解为血管紧张素I(Ang I),后者再被血管紧张素转换酶(ACE)降解为AngII。Ang II是RAS主要效应分子,它作用于靶细胞膜上的AT1受体和AT2受体,发挥多种生物学效应。目前发现,RAS中还存在多条旁路,如Ang I可被chy m ase降解为AngII,或被血管紧张素转换酶2(ACE2)降解为Ang1-9,后者再被ACE 切割为Ang1-7;ACE2也可直接降解AngII,形成Ang1-7等。本文拟就肾脏RAS的研究进展作一综述。

一、肾脏局部RA S的组成与分布

肾脏中存在多种RAS成分,且各成分均有明确定位。肾小血管内皮细胞及肾小球内皮细胞表达丰富的ACE及ACE2(Ye等.2006);肾小球系膜细胞及足细胞可表达几乎所有的RAS成分(V idotti等. 2004,L i e bau等.2006,S ingh等.2005)。肾小球球旁细胞含有丰富的肾素、前肾素、AGT、Ang I、Ang II (A l b i n us等.1998);近端小管上皮细胞中含有大量AGT及肾素(M oe等.1993)、ACE、ACE2等酶类及Ang I、A ng II、Ang1-7(L i等.2005);集合管上皮细胞除有丰富ACE、ACE2外,也有较多的肾素表达(C arrasquero等.2005);肾间质细胞尚可合成肾素、AGT、Ang I、Ang II(M ezzano等.2003)。Ang II受体AT1广泛分布于肾动脉、肾小球入球及出球小动脉、系膜细胞、足细胞、近端肾小管上皮细胞的腔面及基底面、升支厚段、致密斑细胞、远端小管、皮质集合管等部位(Ber nard.1997);AT2在胚胎时期的肾脏中有丰富表达,甚至超过AT1,成年后表达明显下降,但肾小球足细胞、肾小管上皮细胞仍有较多表达(T ike llis等.2006)。

AngII的血浆浓度为70p m o l/L左右(Zou等. 1996),而肾脏AngII浓度为110f m ol/g左右(K ats 等.2001)。微穿刺研究发现,Ang II在肾间质中浓度为3~5nm ol/L,在肾小管液中为4~10nm ol/L,在肾小管上皮细胞中浓度更高[1]。研究发现,肾脏高浓度的Ang II有两种来源:局部合成或直接从循环中摄取。首先,近端肾小管上皮细胞自身可以合成Ang II,其合成途径包括ACE途径及非ACE途径(如chy m ase途径)在糖尿病肾病等慢性肾脏疾病状态下,经由后者产生的Ang II增加(H uang等.2003, M c Pherson等.2004)。AngII合成后,可进入管腔、肾间质,或滞留在小管细胞内质中。这些Ang II还能刺激近端小管细胞,使AGT合成成倍增加,形成局部RAS的自身放大作用(Kobori等.2004, 2001)。AGT也可被分泌进入管腔,到达远端肾小管和集合管,在后者合成的肾素和ACE作用下,生

*国家自然科学基金资助课题(30370656)

现工作单位:天津医科大学总医院肾内科

成高浓度的AngII(Carrasquero等.2005)。其次,近端小管细胞可直接从循环中摄取AngII,这种作用称为内化(i n ternalization)。V illalobos等(2005)发现,近端小管细胞可通过AT1受体和m egalin、cub ilin等分子介导循环中AngII的内化。

二、肾脏局部RA S的生理作用

(一)Ang II Ang II是RAS的主要效应分子,它在管球反馈、肾小管对水钠的重吸收、系统血压的维持及肾脏发育中占有重要地位。

在管球反馈中,致密斑细胞感受到小管液中氯离子流量增加的变化后,刺激球旁细胞合成、分泌肾素,导致局部Ang II增加,肾小动脉收缩,肾血流量及肾小球滤过率下降(Okusa等.1989)。尽管NO 合酶(NOS)与NO分子(Rader m acher等.1991, Turkstra等.1999)、压力感受装置[2]等也是管球反馈调节机制的重要参与者,但RAS的地位是首要的。AT1A基因及ACE基因敲除的小鼠均出现管球反馈消失,后者在静脉补充大剂量外源性AngII后,管球反馈可得到恢复;相反,NOS基因敲除小鼠的管球反馈并未受到明显影响(Schner m ann等. 1999)。H ashi m oto等在ACE基因敲除小鼠中,通过转基因技术特异性地增加其肝脏的ACE表达,使该小鼠的系统血压恢复正常,但并不能恢复其管球反馈水平(H ash i m oto等.2005)。

肾脏局部AngII对水钠重吸收的调节作用是双相的(Feraille等.2001)。体外实验证明,较低浓度的AngII(10-12~10-10m o l/L)可刺激近端小管细胞对水钠的重吸收,但高浓度的AngII(10-7~10-6 m o l/L)却出现抑制作用。但动物试验研究发现,即使在大量失血情况下,肾内Ang II浓度仍保持在较低浓度,以刺激水钠重吸收。因此,高浓度Ang II对水钠重吸收的抑制作用在体内其实并无出现的可能。AngII可增加近端小管细胞间相邻侧及基底侧N a+-K+-ATP酶(Bharatula等.1998)、腔面的Na+/ H+交换子(H ou illier等.1996)和基底侧的Na+/ HCO-3转运子(Good等.1999)等的活性,使近端小管对钠水的主动重吸收增加。在远端肾小管和集合管,Ang II也可增加Na+/H+交换子和上皮钠通道的活性,同样使远端小管钠水重吸收增加(Peterd i等. 2002)。AT1受体拮抗剂可阻断AngII对水钠重吸收的刺激作用(S m art等.1999)。

肾脏局部RAS在血压调节中具有重要作用。在限钠状态,肾小管细胞对肾脏局部灌注的AngII 反应极为敏感,20f m o l/kg m in的增加即可导致尿钠明显减少,血压明显升高(S iragy等.1987)。如果此时在肾脏局部灌注ACE抑制剂或AT1阻断剂,则可使肾血流量、肾小球滤过率、肾排钠分数等指标成倍增加(Carey等.2003)。肾小管上皮细胞选择性高表达肾素的转基因小鼠血浆AngII浓度并无增加,但肾内AngII浓度及血压却明显升高,提示肾脏局部Ang II在血压调节中具有重要作用(M u lli n s等. 2006)。Cro w ley等发现,AT1基因敲除小鼠血压较正常小鼠明显降低,且由于肾脏对钠负荷不能作出适当反应,导致其在高钠饮食后血压增幅明显大于正常小鼠。将AT1基因敲除小鼠的肾脏移植给正常小鼠,后者血压出现明显下降,高钠饮食后血压上升反应与AT1基因敲除小鼠类似。由于这两组小鼠体内醛固酮水平均无明显改变,因此作者推测该小鼠血压的异常变化与肾脏AT1受体缺乏有直接关系[2]。该研究者将正常小鼠的肾脏移植到AT1基因敲除小鼠体内,这些小鼠血压较AT1基因敲除组小鼠明显升高,但仍较正常小鼠明显减低,与移植了AT1基因敲除小鼠肾脏的小鼠血压水平相似。虽然其体内醛固酮水平明显下降,但在补充外源性醛固酮后,血压并无明显改变,排除了醛固酮所致肾脏水钠重吸收改变对血压的影响。因此,作者认为,正常血压的维持需要肾脏与肾外组织共同参与,二者缺一不可[2]。

AngII在肾脏发育中也占有重要地位[3]。胚胎肾脏中RAS处于高活性状态,胚胎14天,生后肾组织中即有肾素、A ngII及其受体的高表达,这对胚肾的正常发育是必要的(Bard等.2003)。肾素、ACE、AT1基因突变均与人类常染色体隐性遗传性肾小管发育不良症密切相关(N ishi m ura等.1999)。AGT 基因敲除小鼠大多出生不久即死于肾积水,偶有存活至成年者出现明显低血压,肾血管壁增厚,肾皮质局灶性萎缩,间质纤维化,而ACE、AT1A/AT1B、AT2基因敲除小鼠也均有类似表现(Gur on等.2000, Lasaitiene等.2003)。N ilsson等(2000,2003)发现, Ang II可能通过增加胚肾中胰岛素样生长因子-1 (I GF-1)的表达而促进胚肾发育。ACE抑制剂在抑制胚肾发育的同时,也明显降低其I GF-1表达,而补充外源性I G F-1则可恢复胚肾的正常发育。

(二)肾素、前肾素及其受体 前肾素是肾素的前体,较肾素多43个氨基酸残基,这些残基掩盖其活性位点,阻止其与AGT结合。在内肽酶作用下,前肾素被降解为肾素。甘露糖-6-磷酸受体是肾素/前肾素的清除受体,它与肾素/前肾素的结合促进了