化学毒物的生物转运与转化(体内处置)

（metabolic activation）
或生物活化（bioactivation）
代谢活化 （Metabolic Activation）
概念: 指无毒或毒性较低的化学毒物经生物转化 后变成毒性更高的代谢产物过程称为“代谢活 化”。 代谢活化的中间产物： ①自由基； ②亲电代谢产物（亲电子剂）； ③亲核代谢产物（亲核剂）； ④氧化还原产物。
总结： 有机酸毒物在酸性介质环境中，主要呈非解离型的毒 物存在，它容易穿透生物膜发挥毒效应。例如，阿司匹林 （pKa=3.5），在胃内几乎完全呈非离子型药物，易被胃 吸收。
(2)滤过（Filtration）--即水溶扩散
指水溶性毒物通过生物膜亲水性孔道的过程。 条件:(1)毒物为不带电的极性分子； (2)毒物分子直径小于亲水性孔道。 特点:(1)顺浓度差转运； (2)不消耗能量； (3)不需要载体等。 作用： 可使化学毒物的浓度在血浆和细胞外液 之间达到平衡。
—表皮途径（主要途径）
—毛囊与皮脂腺
—汗腺导管 2.吸收机制 —简单扩散
影响皮肤吸收的因素：
1.毒物的脂/水分配系数；
2.毒物的分子量大小（＜400Da）；
4.毒物的接触浓度、时间与面积；
5.机体与毒物接触的环境条件；
（潮湿、高温皮肤通透性增加） 6.皮肤的完整性； 7.不同皮肤结构吸收不同等。
尾部（亲脂性）
2. 镶嵌膜蛋白 存在形式 膜蛋白作用 3. 膜糖
Enzyme
Carrier Ion passage Antigen Others
4. 膜孔（由蛋白质的亲水性氨基酸构成）
(二)化学物通过生物膜的方式 被动转运 简单扩散（脂溶扩散） 滤过 特殊转运 主动转运 易化扩散（载体扩散） 膜动转运（包括吞噬作用/胞饮作用
与胞吐作用）
1. 被动转运（Passive transport）
(1) 简单扩散（Simple diffusion）-即脂溶扩散 条件:(1)膜两侧存在浓度梯度； (2)被转运毒物具有脂溶性； (3)被转运毒物为非解离状态。 特点:(1)顺浓度差转运； (2)不消耗能量； (3)不需要载体； (4)不受饱和度的影响； (5)不受竞争性抑制的影响。
血铅↑ 尿铅↑
pH↓
骨骼：结合铅
[Pb3(PO4)2]
（蓄积形式）
（一）毒物在组织中的贮存
贮存库（storage depot）是指能蓄积毒物的组
织位点。贮存库中的毒物总是与血浆中的游离型保
持动态平衡。
毒物贮存的双重意义： ① 对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官 或血液中外源化学物的量； ② 贮存库中的毒物在一定条件下可释放到血液
影响因素： (1) 生物膜两侧的浓度差（C1-C2） (2) 生物膜面积（A） (3) 生物膜厚度（d） (4) 化学毒物扩散常数（K） 包括脂溶性（脂/水分配系数）、介质 pH、电离度、分子大小与形状等。 扩散速率（Fick定律）：
R=K·A·(C1-C2)/d
脂/水分配系数 （Lipid-water partition coefficient）
电离度（pKa）
---弱酸性或弱碱性有机化学毒物 在介质中的解离： 非解离型（CM） 注意： ◆非解离型与解离型的比例依赖于毒物pKa值与 介质的pH值。 解离型（Ci）
◆毒物的非解离型容易通过生物膜。
评价：毒物解离度越小，非解离型越多，越易透过。
pKa的含义：
是化学毒物在介质中(体液)处于动态平衡时， 解离型与非解离型各占50%时介质中的pH值。 公式： pKa = lg [Cn]
研究ADME过程的意义： 1.有助于阐明外源化学物毒作用的物种差异 或个体差异； 2.有助于阐明外源化学物的毒作用机制； （包括单独作用或联合作用） 3.可通过改变外源化学物的ADME过程，干预 或防治化学毒物的危害。
第一节 化学物在体内的生物转运
一、生物膜与生物转运 二、吸收 三、分布 四、排泄
化学毒物分布的不均匀性与再分布性
资料1：铅一次经口染毒 染毒后2h 50%的污染物在肝脏
染毒后1个月
90%在骨骼组织
资料2：二恶英（TCDD）一次静注给药染毒
给药5min 给药24h 15%在肺内；1%在脂肪组织 0.3%在肺内；20%在脂肪组织
化学毒物分布的动态性与蓄积性
铅
血液： 可溶性铅
[PbHPO4]
(3)膜动转运（Cytosis） 指化学毒物通过细胞膜运动而发生的转运。
被转运的化学毒物： 固态颗粒物 大分子物质 转运方式： ①入饱作用(endocytosis) 吞噬作用(phagocytosis)—固态毒物 胞饮作用(pinocytosis)—液态毒物 ②胞吐作用(exocytosis)
2. 特殊转运（special transport）
(1)主动转运（Active transport） 指化学毒物通过生物膜载体由低浓度一侧高 浓度一侧转运的过程。 条件: 不易溶于脂质的毒物。 特点: (1)需要载体； (2)逆浓度梯度转运； (3)消耗能量； (4)结构特异选择性； (5)饱和性（即有载体的转运极限）； (6)竞争性（可竞争阻断转运）。
[Ci]
+ pH
按Henderson-Hasselbach公式：
有机酸毒物： pKa = lg 有机碱毒物： [Cn] [Ci] [Ci] [Cn] + pH
pKa = lg
+ pH
[举例] 有机酸毒物： Lg HA
[Cn][Cn]Fra bibliotek[Ci]
H+

= pKa - pH + A
[Ci]

介质pH
（四）经皮肤吸收
1.注射途径（毒理学研究中使用） 静脉注射 腹腔注射 皮下注射 肌肉注射等 2.黏膜吸收途径 眼黏膜等
三、分布 （Distribution）
分布特点：
(1)不均匀性（原因：血液灌注量；亲和力）
(2)再分布性（redistribution）
(3)动态性
(4)蓄积性（铅在骨骼中蓄积，DDT在脂肪中蓄积）
3.肺内血流量十分丰富，毒物极易吸收； 4.气体在肺泡内流速减慢，甚至停止运动， 有利于毒物与肺泡接触而吸收； 5.不经肝脏生物转化直接进入血液循环进行
分布全身。
不同部位颗粒物沉积的参数示意图
影响呼吸道吸收的因素：
1.毒物的血/气分配系数；
2.毒物的溶解度； 3.毒物的分子量大小； 4.毒物的分散度； 5.机体的呼吸速度； 6.机体的血流速度。
第三章 化学毒物的生物转运与转化 （体内处置）
化学物在体内的生物转运
化学物在体内的生物转化
化学物的动力学
Disposition
―ADME‖: A---Absorption D---Distribution M---Metabolism E---Excretion Biotransportation---A、D、E Biotransformation---M Elimination---M、E
C脂 脂 / 水分配系数（ k） C水
注： C脂---毒物在脂相中的溶解度。 C水---毒物在水相中的溶解度。 常用作脂相的有机溶剂有： 正辛醇、氯仿、已烷、乙醚
浓度
A物质（脂/水=1）
浓度
B物质（脂/水=10）
10 细胞外 细 胞 膜 细胞内
10 细胞外 细 胞 膜 细胞内
5
5
1
1
扩散方向
脂/水分配系数不同的经膜扩散示意图
苯 并 [a] 芘 代 谢 活 化
苯并[a]芘(Bap) 代谢产物：
代谢解毒产物：3-羟苯并[a]芘 近致癌物：7,8-二氢二醇苯并[a]芘
终致癌物：7,8-二氢二醇9,10-环氧化物(+)Ⅱ
(二)化学毒物溶解度的变化
通过生物转化可增加化学物水溶性。
①Ⅰ相反应可增加功能基团
化学物水溶性增加。
②Ⅱ相反应可与内源性物质结合 多数结合物水溶性增加。
二、吸收 （Absorption）
吸收途径： ◆消化道(Digestive tract) ◆呼吸道(Respiratory tract) ◆皮肤(Skin)
（一）经消化道吸收
消化道吸收特点：
1. 全程吸收，其吸收速度不同： 口腔粘膜＜胃粘膜＜小肠粘膜。 2. 有多种吸收机制： 胃粘膜-简单扩散 小肠粘膜-简单扩散：脂溶性毒物 滤过：水溶性毒物 主动转运： 营养素主动转运系统 嘧啶主动转运系统 金属离子主动转运系统 吞噬或胞饮
中，具有潜在的现毒作用。
常见的贮存库：
1.血浆蛋白质（主要是白蛋白）
另有：转铁蛋白，铜蓝蛋白，α-与β-脂蛋白等
2.肝、肾器官
①有机阴离子转运多肽（Oatp）
②金属硫蛋白（metallothionein）
3.脂肪组织（如：DDT、氯丹、TCDD、多氯联苯） 4.骨骼组织（如：铅、氟）
（二）机体的特殊屏障 1.血-脑屏障与血脑脊液屏障
(2)易化扩散（Facilitated diffusion） --即载体扩散
指非脂溶性毒物利用生物膜上的载体由高浓 度向低浓度转运的过程。
机制: 化学毒物与膜上蛋白质载体特异结合， 其分子构型发生改变后进入细胞内。 特点:(1)顺浓度差转运； (2)不消耗能量； (3)需要载体（属于SLC蛋白家族）； (4)结构选择性、饱和性、竞争性。
主动转运系统： (1) ATP-结合盒转运蛋白（ABC转运蛋白超家族） （ATP-binding cassette transporters，ABC） ①多药耐受蛋白(multidrug resistance, Mdr) ②多耐受药物蛋白(multiresistant drug protein) ③乳腺癌耐受蛋白(breast cancer resistance protein) (2) 溶质载体蛋白家族（SLC蛋白家族） （solute carriers, SLC） ①有机阴离子转运多肽（可双向转运酸、碱、中性化合物）-肝 (organic-anion transporting peptides, Oatp) ②有机阴离子转运蛋白(organic-anion transporter) –肾 ③肽类转运蛋白(peptide transporters,Pept)