偏头痛的慢性转化

大脑皮质兴奋性异常和生活质量下降
偏头痛的自然病程
• 偏头痛具有多样性的临床过程:
一些患者偏头痛症状减轻，从而摆脱了偏头痛的 困扰 一些患者却有顽固性的病程 一部分患者发展为慢性偏头痛(chronic migraine， CM)
• 大多数偏头痛患者的病情不会随着时间而 加重。 • 许多慢性偏头痛的患者最终病情得到缓解
合并精神疾病以及应激性生活事件
• CM更多见于患有抑郁症的女性
• 近期生活压力的增加，如：离婚、分离、 迁移、工作改变、或者孩子的问题等，是 发生CDH的独立危险因素
偏头痛的生理性转化
• “生理性转化”指二级感觉神经元的敏化 作用，该作用的最终结局是引起痛觉超敏 (cutaneous allodynia，CA) • CM患者的CA发病率(68．3％)要明显高于发 作性偏头痛患者的发病率(63．2％， P<0．01)，而且这两组患者中CA的发病率 均高于其它类型的头痛患者
偏头痛的慢性转化 Chronic migraine transformation
南京医科大学第一附属医院 万 琪
问题的提出
• 偏头痛是一种周期发作性的疾病
Eadie MJ. J Clin Neurosci.2005;12:383-388
• 是一种周期性发作的慢性疾病
Haut SR, et. Lancet Neurol 2006;5:148-157
• 危险因素的评估包括：人口学特征的筛查、 伴随状态(肥胖、抑郁)、环境危险因素(应激 性生活事件、头部外伤)、以及最后的生物 学标记以及基因等
• 如果研究证实了这种相关性，具有转化高 风险的个体将获得更好的治疗来阻止病情 的进展。 • 在这种背景下，治疗的目的将是降低目前 的负担，并预防未来可能出现的负担。
• 抑郁和睡眠障碍更多见于那些咖啡因摄入 量大的患者中
打鼾和睡眠呼吸暂停
• 打鼾与各种形式 的头痛相关 • 一个以人群为基础的病例对照研究中，CDH 较对照组更多地见于习惯性或天天打鼾的 人 • 该机制会涉及到个体打鼾期间颅内压和动 脉压的波动。这些压力波动可见于那些对 疼痛加重、低氧、高碳酸血症、睡眠中断 和紊乱的人，并会增加清醒状态下肌肉的 兴奋性。
• 大多数偏头痛患者患有的是无先兆的偏头 痛，这些患者并没有增加心脑血管疾病的 风险。 • 高度警惕这些可以改变的心脑血管危险因 素(比如，高血压)。 • 未来的研究应该观察在有先兆偏头痛患者 中筛查高半胱氨酸的可能性，并对需要者 进行叶酸补充，以及抗血小板治疗以降低 心脑血管病的危险。
• 在纵向研究中尚无已明确的推荐措施能够 改善疾病结局。
与偏头痛临床进展有关的危险因素
• LFEM的发生似乎主要是由基因遗传因素所 介导
• 偏头痛减轻的研究也非常少，但是至少老 龄化、男性、绝经后状态等似乎部分参与 了
• HFEM的转化可能由多种因素决定 • 将危险因素分为可改变和不可改变两部分
• 由于改变危险因素将有助于提供阻止疾病 发展的机会，因此可改变的危险因素很重 要。 • 不可改变的危险因素包括：年龄、男性、 白种人、教育程度低、社会经济状况、以 及基因因素等
部分生物学危险因素
• CSD至少能够部分地解释与偏头痛先兆相关的 脑部病灶，其它的因素可能也参与了这个过程。 • 与对照组相比，MA与高脂血症、高血压等显 著增高的危险因素相关。另外，甲基四氢叶酸 还原酶基因(the methyltetrahy—drofolate reductase gene)多态性(C677T)与高半胱氨酸水 平增高相关。而增高的高半胱氨酸水平与卒中 的风险相关。 • 有先兆的偏头痛患者中，同样的多态性过度表 达，而在无先兆的偏头痛患者则没有该现象。
谢谢！
• 三叉神经尾核是一个与中央导水管周围灰质 (periaqueductal gray,PAG)区域有交互解剖学联系的 结构。 • 对三叉神经元的反复刺激可以导致痛觉通路调节 的反复激活，这些痛觉通路中就包括PAG。 • 这种激活还会通过释放自由基损害神经的功能。 这些自由基来自于PAG或者最终来自与偏头痛发生 相关的区域
• 每月有3次以上头痛发作的患者发展为CM的 危险性增加。 • 风险与头痛发作频率之间成指数方式增加。 • HFEM的发生风险也随着基线时头痛频率的 增加而增高。
• 重复发作性的疼痛会导致中枢敏感（自由 基的产生以及大脑和脑干解剖上的变化）。 • 尽管头痛的频率预示了CM的发生
但是不清楚它是否是真正的原因，或者仅是诱发 偏头痛转化的生物学变化所带来的结果。
白质损害随着发作频率而增加可能提示病情在进展。
偏头痛与中风
• 有先兆的偏头痛是颅后窝以及脑干临床下 缺血性损害的危险因素
• 由于目前仅发现脑部病灶与伴先兆的偏头 痛之间有明确的相关性，并且脑部病灶的 数量与偏头痛发作频率成正相关，因此偏 头痛先兆发生机制可能与解剖学转化有关
皮层扩散抑制
• 皮层扩散抑制(Cortical spreading depression， CSD)是一种跨越皮质层进行的在神经元和神 经胶质扩散的去极化波，被认为是偏头痛 先兆的发生基础。 • CSD改变了血脑屏障的通透性，并激活了基 质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases， MMPs) 的活性。特别是MMPs9在CSD启动后 15～30分钟内即被激活。
• 尚不清楚改变这些危险因素是否能够预防、 延缓CA，或者带来临床益处。 • 在CA的这些危险因素中，一个可能的策略 就是尽早采取有效的药物来治疗偏头痛发 作。
• 这将有助于避免中枢敏感化，从而预防对 PAG的破坏。 • 在相当一部分患者中，给予预防和减少头 痛发作频率的药物是可行的，并能阻止CA 的发生。
• CSD介导的级联反应还包括：自由基、氧化 亚氮、以及蛋白激酶的形成和释放。尽管 从宏观水平来看，CSD发生过程中脑血流的 下降并没有降到缺血阈值以下，出现的证 据仍然提示可能发生小的局灶性缺血以及 偶然的直接缺血。这些脑灌注的改变可能 有助于解释为什么偏头痛先兆是中风和深 部脑白质病灶的危险因素。
痛觉超敏有关的可改变的危险因素
• 与CA有关的潜在可改变危险因素包括：发 作频率高、疼痛强度高、与头痛相关的残 疾程度。 • 另外两个与CA有关(同时也与CM有关)的独 立危险因素是：肥胖和抑郁
偏头痛的解剖学转化
• 深部脑白质病灶的数量以及中风的次数都 与偏头痛先兆以及发作频率有关
• 在荷兰人群中发现与对照组相比，患有先 兆性偏头痛的男性和患有先兆或无先兆偏 头痛的女性出现深部脑白质病灶的风险均 较高。
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生理转化(physiologic transformation)
• 中枢神经系统生理性改变体现在伤害阈值 以及痛觉通路的改变(疼痛超敏 , allodynia) • 部分患者会出现明确的脑损害，包括：中 风、出现深部脑白质病灶等
• 进展或者转化应为疾病向另一种不同形式 转变的潜在过程 • 偏头痛不像神经变性病一样会无法改变地 进展下去
• 关于肥胖和原发性头痛频率之间的关联性 已经在4个人群的研究中得到证实
• 肥胖被证实是偏头痛的恶化因素，而不是 所有头痛的恶化因素
• 急性止痛药物的过度使用是偏头痛加重的 危险因素的尚有争议 • 对于既往有偏头痛的患者，镇痛药是CDH发 生的严重危险因素
咖啡因的过度使用
• 由于人群广泛暴露于来自饮食和药物中的 咖啡因，因此咖啡因在CDH发生中所扮演的 角色曾经广泛的研究 • 咖啡因是唯一被认为可以改善戒断性头痛 的物质
• 与偏头痛转化相关的可变的危险因素需要 在临床实践中进行评估。 • 当我们等待那些关于预防CM干预措施益处 的临床研究时，有数项干预措施是可以进 行调整的
• 尽管不能改变病程，通过行为学和药物的干预能 够通过减少头痛发作的频率来减少目前的残疾。 • 在患有偏头痛的患者中，监控BMI以及鼓励保持正 常的体重均是有益的措施。 • 避免过量使用药物和咖啡因也是合乎需要的。 • 睡眠障碍也应该得到研究和治疗。 • 合并的精神疾病需要得到鉴别和明确。 • 这些可能能够预防病情进展的干预措施将促进临 床工作者提供更好的治疗，也将促进患者参与到 治疗方案中来。
临床意义
• 临床转化(发作频率的增加) • 生理性转化(痛觉超敏) • 解剖学转化(脑部病灶) • 与发作频率增加相关的短暂性和因果性的 后果——痛觉超敏、以及脑部病灶等尚有待 确认
• 偏头痛转化只见于部分患者，而不是大多 数患者。因此研究应集中在确认与转化相 关的因素上。
• 对偏头痛患者进行的评估可能会包括对转 化的危险因素的评估。
• 由偏头痛导致的严重疼痛和残疾采用的医 疗措施着眼于改善“目前”而非“将来” 由偏头痛所导致的疼痛和残疾
临床转化(clinical tansformation)
• 偏头痛转化意味着随着时间推移头痛发作 频率的增加，并最终成为CM 每月15天以上的发作
• 每年3％的发作性偏头痛患者会发生临床转 化