病因推断练习题

问题1：如果目前还没有有关吸烟与肺癌关系的研究证据，你将从哪些方面着手，采用什么研究方法获取证据？请说明理由。

答：临床医师的怀疑为病因研究提供了初步线索，作为流行病学家应先进行描述性研究：收集已有资料或进行现场调查了解肺癌的三间分布，提出因果假设（肺癌患者吸烟率高，吸烟者肺癌发病率/死亡率高）；再进行分析性研究：包括病例对照研究和队列研究等，进一步验证因果假设：由于医学伦理等原因，不能进行人群实验，但可收集自然实验的资料，作为判断因果关系的强有力的证据。

在以上研究结果基础上，运用病因判定标准作出综合评价。

问题2：请在上述材料中找到能获取初步证据的结果，说明这类结果的研究方法及该类证据的应用价值。

答：资料2提供了初步的研究线索。

资料2首先提出了肺癌死亡率的三间分布信息，可以代表肺癌发生率的三间分布特征；其次还运用了生态学趋势研究的方法，综合分析了疾病的时间趋势和烟草消费量的共变趋势，说明烟草消费增加可能是本世纪肺癌发生率增加的危险因素。

提示应进行下一步确证研究，即分析性流行病学研究。

生态学研究的局限性是存在生态学谬误，即以群体为研究单位时，不能控制混杂偏倚，不能将暴露与疾病关系的结论推论到个体水平上，暴露与疾病的时间关系难以确定。

因此生态学研究的结论知识知识性的，而不能作为病因推断的确证证据。

问题3：答：研究者希望获得的证据包括：
1、男性和女性人群的病例组吸烟暴露率高于对照组。

2、男性和女性暴露与疾病存在剂量效应关系，即病例每日吸烟支数多的构成比高于对照组，平均每日吸烟量越大，病例的期望死亡率越高。

3、现有的资料尚不能对吸烟与肺癌的关系作出结论。

资料1的研究方法是病例对照研究，该方法是分析性流行病学研究方法，可以部分论证病因假设，但是由于该方法设计上是回顾性研究，暴露因素的测量通常采用回忆的方法，可能存在回忆偏倚，暴露与疾病的时间顺序难以判断，并且暴露与疾病的关联真实性可能受到选择、信息和混杂偏倚的影响，因此论证病因的能力不如队列研究强。

但该方法适用于罕见病的研究，在节约研究资源的角度上看，适用于病因关系的初步验证。

问题4：请评价资料3在本次病因研究中的作用？能否就本课题进行人群试验研究？为什么?答：资料3是动物学试验研究，其目的是为吸烟与肺癌的关系提供可解释的生物学合理性。

从试验结果看，烟草中的确存在可致肿瘤发生的化学物质3，4-苯并芘（a），并在小鼠中用烟草的烟雾浓缩物成功诱发癌。

在病因推断上起到说明吸烟与肺癌的关联具有生物学和理性，但这样的试验证据在推论到人群中时应考虑以下问题：
1、动物试验是严格的控制试验，人为给予暴露的情况和人群的暴露情况是完全不同的。

2、动物和人的种系不同，对物质的敏感性也不相同。

因此，这类结果在病因推断中的作用有限，不能作为主要的证据。

在人群中开展试验研究需考虑到伦理学的问题，干预措施应遵循对研究对象有益无害的原则。

因此不能开展吸烟为干预措施的人群试验研究，但可以开展控烟为干预措施的试验。

通过比较吸烟组和控烟组的肺癌发生率来反证吸烟与肺癌的关系。

问题5：答：资料1为病例对照研究的证据，资料2为生态学研究的结论，资料4是队列研究的证据。

病因推断中最重要的两条标准为“关联的强度”和“关联的时间顺序”。

（1）关联的强度可以理解为关联得到准确性，生态学研究由于属于描述性研究，由于存在生态学谬误，关联的准确性不强；病例对照研究由于设立了对照，能控制出了暴露因素，其他因素的影响，因此比生态学研究的证据准确性强，但由于存在回忆偏倚，因此关联的准确性仍不足够；队列研究是设立了对照的研究方法，且能在研究过程中观察暴露因素的变化情况，因此
得到的关联度准确性较强。

（2）关联的时间顺序强调暴露因素存在与疾病发生的时间应有合理的时间间隔。

生态学研究和病例对照研究都无法确定暴露与疾病的时间顺序，而队列研究能够说明这一时间关系。

因此，综合来看，生态学研究能提示病因线索，病例对照研究能提供初步研究证据，而队列研究能提供确切证据。

问题6：答：资料4是队列研究，资料5是人群社区干预试验研究（类实验）。

这两种方法的相同点是：（1）都设立了对照（2）都是前瞻性研究。

不同点：（1）资料4的吸烟状态是被研究者自身的状态，资料5的吸烟状态是控烟干预的状态（2）验证病因的推论不同，资料4是假设吸烟是肺癌的病因，则吸烟组的肺癌发生率低于对照组。

（3）从病因验证的强度来看，队列研究的验证强度较强，而本课题的实验研究属于社区类实验，可能由于对照可比性不强而验证强度反而不如队列研究。

这两种研究方法的结论都可以作为病因推断的确证证据，一般而言都应该在暴露因素与疾病因素初步确立的基础上开展队列或防治实验研究。

实验研究一方面实现流行病学研究的最终目的，即降低疾病的发生率，另一方面研究结论可以反证暴露因素与疾病的因果关系。

到1964年为止，不同时间、地点和对象的29项病例对照研究中的28项，和7项队列研究的全部都显示出吸烟与肺癌的相关。

问题7：答：关联的时间顺序由众多的前瞻性队列研究所证实；关联的强度有OR、等级剂量效应关系、生态学相关等各类数据支持；关联在不同的时间、地区、人群、研究中均观察到了，说明其重复性是好的；关联据已有的背景知识和实验室研究结果可获得较满意的解释，具有合理性；戒烟后肺癌死亡率的下降就是一个终止效应的典型例子。

问题1：答：首先应首先详细进行病例调查，了解疾病的症状和体征，了解疾病的流行病学分布特征（人群、时间、地理特征），从中寻找病因线索，为进一步开展深入的调查指明方向。

问题2：答：尚不能确定是微生物还是环境因素致病。

从职业差异、有家庭和医院聚集现象、城市居民患病率高于城郊居民看像是微生物感染致病，但是患者患病的间隔变化范围大(12天到一年)，以及疾病分布无一定的地理规律，不符合微生物致病的特点。

以下的研究应对病人开展相应的微生物学检查和开展较有针对性的分析性流行病学调查，如病例对照研究。

问题3：答：资料2的研究过程表明，在对不明原因疾病的病因研究过程中，应仔细对疾病的特征进行调查研究，并与其他类似疾病进行比较，采用求同、求异、同异并用、共变、剩余法以及归纳统计等逻辑推断方法对疾病作出诊断标准。

在充分了解疾病特征的基础上开展有针对性的分析性流行病学研究，尤其是运用病例对照研究既能节约研究成本又能获取较准确的证据。

从现有的研究结果看，SMON病患者服用喹碘仿率高于非病人；且回顾性队列研究也表明，服用喹碘仿的病人的SMON发病率大于未服用者，但喹碘仿与SMON发病率之间的剂量效应关系不明确。

现有证据初步证明喹碘仿与SMON的因果关系，但关联的时间顺序尚不能保证。

因此还需进一步开展防治实验，即停止喹碘仿销售后，观察SMON的发病率是否下降，反证喹碘仿与SMON的关系。

此外，还应该对喹碘仿致SMON的治病机制进行深入研究。

问题4：答：鉴于SMON病对健康威胁较大，只要初步验证病因关系的因素就应该进行控制，即采取边控制边调查补充证据的措施。

问题5：答：资料3提供了终止效应的证据，此外，还提供喹碘仿与SMON病的生物学合理性证据。

通过资料2和资料3的证据，能够证明二者的因果关系。

其中，回顾性队列研究和全国范围内的防治研究提供了关联的时间顺序；病例对照研究和队列研究、防治研究同时提供了很强的关联强度证据；此外动物实验提供了关联合理性的证据；此次研究采用用多层次
的流行病学研究方法，均能应证二者的病因关联。

问题6：答15% 的人未服用喹碘仿发病可能与服用与喹碘仿结构相似的药物，亦可能是由于诊断标准不同意的误诊；长期服用喹碘仿者不患SMON可能这些人的代谢能力较强，个体对喹碘仿的耐受性不通的缘故；日本发病人数多而欧美国家少见可能与人种的易感性有关。

问题7：答：课题1是针对慢性非传染性疾病的病因研究，且研究的危险因素为疾病的外围远因，进行研究时可参考以下步骤：
1、根据既往暴露和疾病资料，对疾病进行三间分布的研究，初步探讨病因线索。

2、运用病例对照研究初步验证因果关系。

3、采用队列研究方法确证因果关系。

4、同时开展预防实验研究，反证因果关系。

5、此外应对危险因素的致病机制进行研究找出二者关联的生物学基础。

课题二是对原因不明疾病的病因调查，其特点是研究可能是疾病的直接病因（生理近因），进行研究时可参考以下步骤：
1、详细开展病例调查，制定疾病的诊断标准，对新发生的疾病类型尤其应注意其鉴别诊断的特征。

2、针对提出的病因开展病例对照研究和回归性队列研究，快速筛选和鉴别病因。

3、一旦初步验证病因应及时开展防治亚久，遵循边控制边补充病因证据的原则。

4根据防治研究的证据补充证据，并同时开展危险因素的致病机制研究。