肿瘤抗血管生成治疗耐药机制课件
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抗血管生成与乳腺癌 ppt课件
6
目录
4 阿 帕 替 尼 作 用 机 制 血 管 生 成 与 肿 瘤
3
2
1
PPT课件 7
阿 帕 替 尼 在 乳 腺 癌 中 的 探 索
抗 血 管 生 成 在 乳 腺 癌 探 索
抗血管生成在乳腺癌的探索
PPT课件
8
2007年 晚期乳腺癌：化疗+贝伐单抗
PPT课件
9
化疗+贝伐单抗：显著延长PFS,未显著延长OS
P值
0.014
OS
-
P值
＞0.05
DCR
81.8% vs 38.5%
P值
0.047
PPT课件
25
Xichun Hu et al. BMC Cancer 2014, 14:820
阿帕替尼治疗转移性TNBC的安全性分析
不良反应多为1-2级，3级不良反应手足综合症与高血压发生率最高，5例4级不良 反应均为血液毒性
PPT课件
13
目录
4 阿 帕 替 尼 作 用 机 制 血 管 生 成 与 肿 瘤
3
2
1
PPT课件 14
阿 帕 替 尼 在 乳 腺 癌 中 的 探 索
抗 血 管 生 成 在 乳 腺 癌 探 索
阿帕替尼高选择性作用于胞内VEGFR-2
胞内与胞外抑制VEGF-VEGFR通路作用是否相同？
贝伐单抗
阿帕替尼
本研究中不良反应多为1-2级，5例4级不良反应均为血液毒
性 对于TNBC 患者的单药阿帕替尼治疗，推荐初始剂量为 500mg
PPT课件 27
阿帕替尼单药治疗晚期非三阴性乳腺癌
PPT课件
28
Xichun Hu et al. BMC Cancer 2014, 14:820
肿瘤血管生成及抗血管生成治疗最新PPT课件
?20 世纪70 年代末,研究人员逐渐认识到肿瘤的血 管网是新生的血管 ,对血管生成进行定性定量是可 能的。但大多数人仍然认为这些新生的血管是由 于肿瘤坏死产物引起的炎性反应 ,甚至是机体对肿 瘤的防御反应。并且 ,一部分研究人员认为肿瘤的 血管会和伤口的血管一样逐渐成熟 ,不可能成为治 疗的靶点。
? DNA 双螺旋结构的发现人之一,诺贝尔奖获得者沃森(Wat son)则将“血管生成之父”福克曼( Folkman) 教授与达尔 文相提并论。血管生成研究的历史是一个典型的科学家契 而不舍地探索,最后获得广泛认同的历史。
? 1961 年福克曼因服兵役到美国海军医院作研究工作,被要 求的工作是找出红细胞的代用品来解决航空母舰上备血的 问题。在实验中,福克曼意外地观察到移植到小鼠的肿瘤 在生长过程中,周围必会有新生小血管来滋养肿瘤;没有足 够的血供,肿瘤的体积只能维持在较小的尺寸。
Angiogenesis Pioneer
Dr. Judah Folkman Boston Children's Hospital
Judah Folkman 教授 肿瘤血管生成理论之父 波士顿儿童医院医疗中心外科研究室主任 美国国家艺术和科学院以及国家科学院
(NAS)院士 1970's Postulated process of angiogenesis in cancer tumors
? 外科医生也经常注意到肿瘤周围丰富的血管,但这一现象 被简单地认为是已有血管的扩张。20 世纪60 年代,格瑞布 莱特( Greenblatt) 、夏比克(Shubik) 等提提出了肿瘤可产 生可溶性促血管生成物质的假设。
? 将血管生成作为理论提出并探讨其治疗意义是哈佛大学福 克曼(Folkman) 教授的杰出贡献。
晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识解读 PPT课件
抗血管生成药物的选择和应用
共识推荐了多种抗血管生成药物，包括贝伐珠单抗、阿帕替尼等，并指出了它们的应用 时机、剂量和注意事项等。
抗血管生成药物与其他治疗手段的联合应用
共识认为，抗血管生成药物与化疗、免疫治疗等其他治疗手段联合应用可以进一步提高 治疗效果。
争议点及探讨方向
1 2
抗血管生成药物的疗效评价标准
01
BEVERLY-2研究
02
RELAY研究
03
CAMEL研究
一项多中心、随机、双盲、安慰剂对 照的Ⅲ期临床研究，评估贝伐珠单抗 联合化疗一线治疗晚期非鳞非小细胞 肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性 。
一项评估雷莫芦单抗联合多西他赛二 线治疗晚期NSCLC患者的Ⅲ期临床研 究，结果显示联合治疗组患者的总生 存期（OS）和无进展生存期（PFS） 均显著延长。
促进学术交流与合作
专家共识的制定过程是一个集思广益、博采众长 的过程，可以促进不同学科、不同领域专家之间 的交流与合作，推动肺癌治疗领域的学术进步。
提高治疗效果
抗血管生成药物在晚期NSCLC治疗中具有一定的 疗效，但不同药物之间的疗效和安全性存在差异 。通过专家共识的制定和实施，可以优化治疗方 案，提高治疗效果。
临床表现与诊断
症状
体征
晚期NSCLC患者常出现咳嗽、咯血、胸痛 、呼吸困难等症状，还可伴有发热、消瘦 、乏力等全身症状。
晚期NSCLC患者可出现肺部肿块、淋巴结 肿大、胸腔积液等体征。
影像学检查
组织学诊断
X线胸片、CT等影像学检查是诊断晚期 NSCLC的重要手段，可发现肺部肿块、淋 巴结肿大等异常表现。
目前尚缺乏统一的疗效评价标准，需要进一步研 究和探讨。
抗血管生成药物的耐药性问题
共识推荐了多种抗血管生成药物，包括贝伐珠单抗、阿帕替尼等，并指出了它们的应用 时机、剂量和注意事项等。
抗血管生成药物与其他治疗手段的联合应用
共识认为，抗血管生成药物与化疗、免疫治疗等其他治疗手段联合应用可以进一步提高 治疗效果。
争议点及探讨方向
1 2
抗血管生成药物的疗效评价标准
01
BEVERLY-2研究
02
RELAY研究
03
CAMEL研究
一项多中心、随机、双盲、安慰剂对 照的Ⅲ期临床研究，评估贝伐珠单抗 联合化疗一线治疗晚期非鳞非小细胞 肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性 。
一项评估雷莫芦单抗联合多西他赛二 线治疗晚期NSCLC患者的Ⅲ期临床研 究，结果显示联合治疗组患者的总生 存期（OS）和无进展生存期（PFS） 均显著延长。
促进学术交流与合作
专家共识的制定过程是一个集思广益、博采众长 的过程，可以促进不同学科、不同领域专家之间 的交流与合作，推动肺癌治疗领域的学术进步。
提高治疗效果
抗血管生成药物在晚期NSCLC治疗中具有一定的 疗效，但不同药物之间的疗效和安全性存在差异 。通过专家共识的制定和实施，可以优化治疗方 案，提高治疗效果。
临床表现与诊断
症状
体征
晚期NSCLC患者常出现咳嗽、咯血、胸痛 、呼吸困难等症状，还可伴有发热、消瘦 、乏力等全身症状。
晚期NSCLC患者可出现肺部肿块、淋巴结 肿大、胸腔积液等体征。
影像学检查
组织学诊断
X线胸片、CT等影像学检查是诊断晚期 NSCLC的重要手段，可发现肺部肿块、淋 巴结肿大等异常表现。
目前尚缺乏统一的疗效评价标准，需要进一步研 究和探讨。
抗血管生成药物的耐药性问题
抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义Ppt课件
依赖VEGF
VEGF功能及生物学意义
抗血管生成重要意义
04
抑制VEGF，抑制血管生成的临床效应
VEGF诱导形成的异常肿瘤血管
Capillary bud 早期效应
干抗扰血微 管管生系成统治导疗致的细研胞究分还使裂在现增不殖断存受进血阻展管中系，将统为退更化多患者带来更好的疗效
Ferrara N 等人确认了第一个 V增EG加F各受种体 治疗方案的治疗有效率
烷化剂、铂类：结合各个阶段DNA使之失活
除外VEGF传导通路，其他传导通路能否作为抗血管生成治疗的靶点?
抗血管生成治疗展望
u 应该用于那些肿瘤，何种期别? u 对抗血管生成治疗敏感或耐药的生物标记物是什么? u 如何检测治疗的有效性? u 抗血管生成治疗的毒副作用(如高血压、心血管栓塞、咯血等)发生
u 在肿瘤发展的不同阶段均可激活血管 生成
u 抑制血管生成是一项必要的抗肿瘤治 疗策略
03
血管内皮生长因子简介
01 内容设定
肿瘤血管生成的调控因子
BMC
PDGF-B C Pericyte
Capillary bud Endothelial cells
Other angiogenic factors
such as bFGF
VEGF-A
Other angiogenic factors
BMC BMC VEGF-A
A Tumour cells
HGF TGFa EGF
SDF-1
PDGF-A PDGF-C
TGFb
B Stromal cells
迄今为止发现的最重要的调控因子-VEGF
1983 1989
Dvorak HF 及其同事发现了 VPF/VEGF Ferrara N 等人确认了 VEGF 的重要作用
VEGF功能及生物学意义
抗血管生成重要意义
04
抑制VEGF，抑制血管生成的临床效应
VEGF诱导形成的异常肿瘤血管
Capillary bud 早期效应
干抗扰血微 管管生系成统治导疗致的细研胞究分还使裂在现增不殖断存受进血阻展管中系，将统为退更化多患者带来更好的疗效
Ferrara N 等人确认了第一个 V增EG加F各受种体 治疗方案的治疗有效率
烷化剂、铂类：结合各个阶段DNA使之失活
除外VEGF传导通路，其他传导通路能否作为抗血管生成治疗的靶点?
抗血管生成治疗展望
u 应该用于那些肿瘤，何种期别? u 对抗血管生成治疗敏感或耐药的生物标记物是什么? u 如何检测治疗的有效性? u 抗血管生成治疗的毒副作用(如高血压、心血管栓塞、咯血等)发生
u 在肿瘤发展的不同阶段均可激活血管 生成
u 抑制血管生成是一项必要的抗肿瘤治 疗策略
03
血管内皮生长因子简介
01 内容设定
肿瘤血管生成的调控因子
BMC
PDGF-B C Pericyte
Capillary bud Endothelial cells
Other angiogenic factors
such as bFGF
VEGF-A
Other angiogenic factors
BMC BMC VEGF-A
A Tumour cells
HGF TGFa EGF
SDF-1
PDGF-A PDGF-C
TGFb
B Stromal cells
迄今为止发现的最重要的调控因子-VEGF
1983 1989
Dvorak HF 及其同事发现了 VPF/VEGF Ferrara N 等人确认了 VEGF 的重要作用
药物化学13-抗肿瘤药PPT课件
个性化治疗
根据患者的基因组、表型等特征 ，选择最合适的治疗方案，实现 个体化精准治疗。
基因治疗与免疫治疗在抗肿瘤领域的应用
基因治疗
通过修改或调控肿瘤细胞的基因表达 ，抑制肿瘤生长、扩散或诱导细胞凋 亡。
免疫治疗
利用免疫系统激活剂或调节剂，增强 机体对肿瘤的免疫应答，控制肿瘤生 长。
THANKS.
抗肿瘤药的疗效与副
04
作用
抗肿瘤药的疗效评估
01020304临床试验通过对照实验的方式，比较抗 肿瘤药治疗组与对照组的疗效
差异。
生存率
评估患者接受抗肿瘤药治疗后 生存时间的延长情况。
肿瘤缩小率
观察抗肿瘤药对肿瘤的抑制作 用，以肿瘤体积缩小程度为指
标。
症状改善
评估抗肿瘤药对患者症状的改 善程度，提高患者生活质量。
抗肿瘤药的制备工艺
化学合成法
通过一系列化学反应，将原料转 化为目标药物。工艺流程长、技
术难度高，但成本较低。
生物工程技术
利用基因工程和细胞工程技术， 在微生物或细胞中表达目标蛋白 或抗体，再通过分离纯化得到药 物。工艺相对简单，但成本较高。
天然产物提取法
从天然资源中提取具有抗肿瘤活 性的化合物，再进行分离纯化和 结构修饰。成本低，但产量有限。
抗肿瘤药的质量控制
杂质控制
对抗肿瘤药物中的杂质 进行严格控制，确保药 物的安全性和有效性。
稳定性研究
研究药物的稳定性，确 保药物在储存和运输过 程中不会发生降解或变
质。
质量标准制定
制定严格的质量标准， 对抗肿瘤药物的各项指
标进行检测和控制。
生产过程监控
对药物的生产过程进行 实时监控，确保生产出 的药物符合质量要求。
根据患者的基因组、表型等特征 ，选择最合适的治疗方案，实现 个体化精准治疗。
基因治疗与免疫治疗在抗肿瘤领域的应用
基因治疗
通过修改或调控肿瘤细胞的基因表达 ，抑制肿瘤生长、扩散或诱导细胞凋 亡。
免疫治疗
利用免疫系统激活剂或调节剂，增强 机体对肿瘤的免疫应答，控制肿瘤生 长。
THANKS.
抗肿瘤药的疗效与副
04
作用
抗肿瘤药的疗效评估
01020304临床试验通过对照实验的方式，比较抗 肿瘤药治疗组与对照组的疗效
差异。
生存率
评估患者接受抗肿瘤药治疗后 生存时间的延长情况。
肿瘤缩小率
观察抗肿瘤药对肿瘤的抑制作 用，以肿瘤体积缩小程度为指
标。
症状改善
评估抗肿瘤药对患者症状的改 善程度，提高患者生活质量。
抗肿瘤药的制备工艺
化学合成法
通过一系列化学反应，将原料转 化为目标药物。工艺流程长、技
术难度高，但成本较低。
生物工程技术
利用基因工程和细胞工程技术， 在微生物或细胞中表达目标蛋白 或抗体，再通过分离纯化得到药 物。工艺相对简单，但成本较高。
天然产物提取法
从天然资源中提取具有抗肿瘤活 性的化合物，再进行分离纯化和 结构修饰。成本低，但产量有限。
抗肿瘤药的质量控制
杂质控制
对抗肿瘤药物中的杂质 进行严格控制，确保药 物的安全性和有效性。
稳定性研究
研究药物的稳定性，确 保药物在储存和运输过 程中不会发生降解或变
质。
质量标准制定
制定严格的质量标准， 对抗肿瘤药物的各项指
标进行检测和控制。
生产过程监控
对药物的生产过程进行 实时监控，确保生产出 的药物符合质量要求。
肿瘤抗血管生成治疗耐药机制课件
的可靠性和科学性。
临床试验的结果分析
多数临床试验结果显示，肿瘤抗 血管生成治疗能够显著延长患者 的生存期、降低肿瘤负荷和改善
生活质量。
然而，也存在一些临床试验结果 不理想的情况，可能是由于患者 选择、药物剂量和联合治疗策略
等因素的影响。
针对不同肿瘤类型和患者群体， 需要进行更深入的临床研究，以 明确抗血管生成治疗的疗效和适
例如，某些肿瘤细胞可能通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路来抵抗血管生成抑制剂的抑制作用。该通路可促进肿瘤细胞的生长、 增殖和存活，从而降低药物的疗效。另外，一些肿瘤细胞可能通过激活其他信号通路，如Src/FAK信号通路或NF-κB信号通路等， 来抵抗药物的抑制作用。
03
肿瘤抗血管生成治疗的 联合治疗策略
耐药细胞的产生也可能与肿瘤异质性有关。由于肿瘤内部不 同细胞之间的基因表达和生物学特性存在差异，一些细胞可 能对血管生成抑制剂更敏感，而另一些细胞则可能具有抗药 性。
耐药基因的表达
耐药基因的表达是肿瘤抗血管生成治疗耐药性的另一个重 要机制。这些基因可能编码药物代谢酶、药物靶点或药物 转运蛋白等，从而影响药物的疗效。
化疗与抗血管生成治疗的联合
化疗药物与抗血管生成药物的联合应用，可以同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管，提 高治疗效果。
化疗药物可以抑制肿瘤细胞的增殖，而抗血管生成药物可以阻断肿瘤血管的形成， 从而切断肿瘤的营养供给，进一步抑制肿瘤的生长。
需要注意的是，化疗药物可能会增加抗血管生成药物的副作用，因此需要谨慎选择 药物和剂量，并进行严密的临床监测。
放疗与抗血管生成治疗的联合
放疗与抗血管生成药物的联合应用， 可以通过放疗杀灭肿瘤细胞，并抑制 肿瘤血管的形成，进一步阻断肿瘤的 营养供给。
临床试验的结果分析
多数临床试验结果显示，肿瘤抗 血管生成治疗能够显著延长患者 的生存期、降低肿瘤负荷和改善
生活质量。
然而，也存在一些临床试验结果 不理想的情况，可能是由于患者 选择、药物剂量和联合治疗策略
等因素的影响。
针对不同肿瘤类型和患者群体， 需要进行更深入的临床研究，以 明确抗血管生成治疗的疗效和适
例如，某些肿瘤细胞可能通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路来抵抗血管生成抑制剂的抑制作用。该通路可促进肿瘤细胞的生长、 增殖和存活，从而降低药物的疗效。另外，一些肿瘤细胞可能通过激活其他信号通路，如Src/FAK信号通路或NF-κB信号通路等， 来抵抗药物的抑制作用。
03
肿瘤抗血管生成治疗的 联合治疗策略
耐药细胞的产生也可能与肿瘤异质性有关。由于肿瘤内部不 同细胞之间的基因表达和生物学特性存在差异，一些细胞可 能对血管生成抑制剂更敏感，而另一些细胞则可能具有抗药 性。
耐药基因的表达
耐药基因的表达是肿瘤抗血管生成治疗耐药性的另一个重 要机制。这些基因可能编码药物代谢酶、药物靶点或药物 转运蛋白等，从而影响药物的疗效。
化疗与抗血管生成治疗的联合
化疗药物与抗血管生成药物的联合应用，可以同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管，提 高治疗效果。
化疗药物可以抑制肿瘤细胞的增殖，而抗血管生成药物可以阻断肿瘤血管的形成， 从而切断肿瘤的营养供给，进一步抑制肿瘤的生长。
需要注意的是，化疗药物可能会增加抗血管生成药物的副作用，因此需要谨慎选择 药物和剂量，并进行严密的临床监测。
放疗与抗血管生成治疗的联合
放疗与抗血管生成药物的联合应用， 可以通过放疗杀灭肿瘤细胞，并抑制 肿瘤血管的形成，进一步阻断肿瘤的 营养供给。
NSCLC的抗血管生成治疗-亘古弥新ppt
厄洛替尼 150mg qd+ 贝伐珠单抗 15mg/kg q3w N=75
厄洛替尼 150mg qd N=75
R
1:1
PD
PD
Takashi Seto, et al. Lancet Oncol 2014
贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗晚期EGFR+非鳞NSCLC显著延长PFS
0
贝伐珠单抗+ 厄洛替尼（n=75） 厄洛替尼（n=77）
6个周期
进展
紫杉醇/卡铂 3周方案 n=444
1:1
进展
贝伐珠单抗单药
R
2006年10月，美国FDA批准贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇用于不可切除的局部晚期，复发或转移性非鳞NSCLC的一线治疗
OS首次延长至1年以上，显著改善ORR/PFS/OS
贝伐珠单抗联合化疗是中国晚期肺癌患者的一线标准治疗
1. Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204; 2. 2014 APLCC Abstract 0057
HR 0.59 95%CI: 0.42-0.83
OS
PFS
BM患者（N=84）
无BM患者（N=331）
3-4级AE
32（38.1%）
116（35.0%）
和贝伐珠单抗相关的3-4级AE
11（13.1%）
32（9.7%）
SAE
25（29.8%）
106（32.0%）
和贝伐珠单抗相关的SAE
11（13.1%）
40（12.1%）
疗效
真实世界数据: 贝伐珠单抗应用于伴脑转移患者 法国多中心前瞻性队列研究
J Bennouna, et al. Oncology 2018;94:55–64
厄洛替尼 150mg qd N=75
R
1:1
PD
PD
Takashi Seto, et al. Lancet Oncol 2014
贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗晚期EGFR+非鳞NSCLC显著延长PFS
0
贝伐珠单抗+ 厄洛替尼（n=75） 厄洛替尼（n=77）
6个周期
进展
紫杉醇/卡铂 3周方案 n=444
1:1
进展
贝伐珠单抗单药
R
2006年10月，美国FDA批准贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇用于不可切除的局部晚期，复发或转移性非鳞NSCLC的一线治疗
OS首次延长至1年以上，显著改善ORR/PFS/OS
贝伐珠单抗联合化疗是中国晚期肺癌患者的一线标准治疗
1. Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204; 2. 2014 APLCC Abstract 0057
HR 0.59 95%CI: 0.42-0.83
OS
PFS
BM患者（N=84）
无BM患者（N=331）
3-4级AE
32（38.1%）
116（35.0%）
和贝伐珠单抗相关的3-4级AE
11（13.1%）
32（9.7%）
SAE
25（29.8%）
106（32.0%）
和贝伐珠单抗相关的SAE
11（13.1%）
40（12.1%）
疗效
真实世界数据: 贝伐珠单抗应用于伴脑转移患者 法国多中心前瞻性队列研究
J Bennouna, et al. Oncology 2018;94:55–64
肿瘤耐药机制PPT课件
耐药性 耐药性产生的原因十分复杂，不同药物其耐药机制不同，同一种 药物存在着多种耐药机制。肿瘤细胞在增殖过程中有较固定的突 变率，每次突变均可导致耐药性瘤株的出现，分裂次数愈多，耐 药瘤株出现的机会愈大 。是化疗失败的重要原因。
2020/12/15
肿瘤耐药机制PPT课件
2
几个概念
耐fea药tu性re
细胞器 分布
代谢
细胞核
2020/12/15
肿瘤耐药机制PPT课件
6
1、发生在细胞膜水平的耐药
➢药物摄取减少和外排增多，引起细胞内药物的绝对浓度降低。
（1）如二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤，依赖还原型叶酸载 体（RFC）来进入细胞，它是一种分子量为85 kD的膜蛋白， 当其表达降低或功能受到限制，进入肿瘤细胞内的药物浓度 减少，导致甲氨喋呤的耐药性增加。
2020/12/15
肿瘤耐药机制PPT课件
4
抗肿瘤药物产生细胞毒作用的基本因素：①药物进入细胞；②药
物分布与代谢；③靶标结合，药物被激活；④损伤不可修复，细
胞凋亡。以上任何一个因素都可能成为产生耐药性的原因。
2020/12/15
肿瘤耐药机制PPT课件
5
肿瘤细胞耐药性作用机制
耐药
细胞膜 摄取/外排
化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤 药物产生不敏感现象
天fe然at耐ur药e 性
对药物一开始就不敏感的现象，如处于
非 增 殖 的 G0 期 肿 瘤 细 胞 一 般 对 多 数 抗 恶性肿 瘤药不敏感。
肿瘤细胞初始对化疗药物敏感，但经过
获得性耐药性 数个疗程的进一步治疗，疗效逐渐降低，
产生不敏感的现象。
基因治疗
免疫治疗
应用P-gP特异性单克隆 抗体与P-gP结合，影响 或阻断P-gP的药物转运 功能，阻滞细胞内化疗 药物的外流，从而逆转 耐药
2020/12/15
肿瘤耐药机制PPT课件
2
几个概念
耐fea药tu性re
细胞器 分布
代谢
细胞核
2020/12/15
肿瘤耐药机制PPT课件
6
1、发生在细胞膜水平的耐药
➢药物摄取减少和外排增多，引起细胞内药物的绝对浓度降低。
（1）如二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤，依赖还原型叶酸载 体（RFC）来进入细胞，它是一种分子量为85 kD的膜蛋白， 当其表达降低或功能受到限制，进入肿瘤细胞内的药物浓度 减少，导致甲氨喋呤的耐药性增加。
2020/12/15
肿瘤耐药机制PPT课件
4
抗肿瘤药物产生细胞毒作用的基本因素：①药物进入细胞；②药
物分布与代谢；③靶标结合，药物被激活；④损伤不可修复，细
胞凋亡。以上任何一个因素都可能成为产生耐药性的原因。
2020/12/15
肿瘤耐药机制PPT课件
5
肿瘤细胞耐药性作用机制
耐药
细胞膜 摄取/外排
化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤 药物产生不敏感现象
天fe然at耐ur药e 性
对药物一开始就不敏感的现象，如处于
非 增 殖 的 G0 期 肿 瘤 细 胞 一 般 对 多 数 抗 恶性肿 瘤药不敏感。
肿瘤细胞初始对化疗药物敏感，但经过
获得性耐药性 数个疗程的进一步治疗，疗效逐渐降低，
产生不敏感的现象。
基因治疗
免疫治疗
应用P-gP特异性单克隆 抗体与P-gP结合，影响 或阻断P-gP的药物转运 功能，阻滞细胞内化疗 药物的外流，从而逆转 耐药
肿瘤抗血管生成治疗耐药机制
vascular mural cell，VMC) 增殖，ephrinB2 等因子表达增
加，重构血管的稳定性增加。据报道，抗VEGF 治疗停止后会 出现快速的肿瘤血运重建。
2019
15
血管重构机制
Huang等研究表明，长期使用血管生成抑制剂后，肿瘤出现了VＲ， 这些血管稳定性提高，更好地增加了肿瘤血供，促进其生长、展。 长期抗血管治疗的肿瘤发生耐药，其获得性耐药机制可能是肿瘤通 过重塑的稳定性增加的血管来适应治疗。
2019
16
其他耐药机制 血管生成方式多样性 肿瘤细胞的异质性 与药物相关的多重耐药机制等
2019
17
2019
18
Tumor
酪氨C活化
定向迁移、管形成、攀形成
血管建立
2019 7
替代性促血管生成因子的增强表达
在肿瘤的发展中可以产生包括成纤维细胞生长因子( fibroblast growth factor，FGF) 、血小板源性生长因子( plateletderived growth factor， PDGF) 、胎盘生长因子( placental growth factor，PLGF) 和肿瘤坏死因子 α 等其他血管生成因子。
肿瘤缺氧环境
血管重构机制 缺氧易动员骨髓来源细胞
2019
6
VEGF-VEGFＲ轴--抗血管生成治疗主要作用靶点
VEGF(vascular endothelial growth factor)是调节血管生成的最重要调节因子 。血管生成抑制剂通过阻断VEGF通路的某个特定环节而发挥作用。例如, 贝伐单 抗作用于VEGF；酪氨酸激酶抑制剂(Sunitinib)阻断VEGFR-1、 VEGFR-2等。
贝伐珠单抗抗血管机制PPT课件
2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin
8
对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效1–20
现有肿瘤血管系统的 退化1–3
抑制 新血管的生长1–3,8
改善现存血管系统的 抗通透性11–13
1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. O’Connor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5.
Sandler, et al. NEJM 2006; 6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer
1. Avastin Summary of Product Characteristics; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3. Avastin prescribing information,
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf
肿瘤治疗的新思路抗血管生成与肿瘤血管正常化课件PPT示范课件
• 肿瘤微环境趋向正常化后，肿瘤间质压力下降， 驱使肿瘤细胞淋巴转移的动力因素解除
肿瘤血管结构正常化
----------Winkler F ，Cancer Cell [J].2004;6: 553-563.
肿瘤血管结构正常化
血管周细胞覆盖率增加（α-SMA)
Cancer Cell 19, 31–44, January 18, 2011
康莱特注射液＋健择组)撤回知情同意，没有进行治疗。
Avastin 联合靶向 EGFR 重组人血管内皮抑素（恩度）获SFDA批准（2005）
KLT可以通过多种不同机制抑制体内及体外肿瘤生长。
的单克隆抗体西妥昔单抗（
Cetuximab ）可以安全有效地治疗化疗失败的晚期转移性 恩度血管结构和基底膜正常化
Huang G, C结hen L直. 肠癌患者，明显延长患者生存期 （2004，美国FDA
恩度治疗后能产生一个特定的“时间窗”，这时肿瘤血管出现短暂的正常化，与放化疗联合治疗能产生协同作用。
） 2010年6月30日为止所入组能进行分析的35位患者的详细情况：35位患者中有2人在随机后(患者0006-1014和患者0011-1033，均分入
肿瘤血管正常化
• 肿瘤的血管分布存在异质性，肿瘤细胞的供血必 然不均匀，部分肿瘤细胞处于缺氧状态，对化疗 药物敏感性下降，这一特点限制了抗肿瘤化疗药 物的疗效
• 最有效的抗肿瘤化疗要使得每一个肿瘤细胞都能 充分接触细胞毒性药物并且产生最大的细胞毒效 应。
• 肿瘤血管正常化，可以改善肿瘤血管壁的结构及 其外周细胞的功能，有能力抵御肿瘤细胞的侵袭
抗恩血度管 血治流 疗和促血抗进管血表V管面E正通G常透F化性的机实理验人源化抗体（IgG1）
跨血管NO梯度的产生？
肿瘤血管结构正常化
----------Winkler F ，Cancer Cell [J].2004;6: 553-563.
肿瘤血管结构正常化
血管周细胞覆盖率增加（α-SMA)
Cancer Cell 19, 31–44, January 18, 2011
康莱特注射液＋健择组)撤回知情同意，没有进行治疗。
Avastin 联合靶向 EGFR 重组人血管内皮抑素（恩度）获SFDA批准（2005）
KLT可以通过多种不同机制抑制体内及体外肿瘤生长。
的单克隆抗体西妥昔单抗（
Cetuximab ）可以安全有效地治疗化疗失败的晚期转移性 恩度血管结构和基底膜正常化
Huang G, C结hen L直. 肠癌患者，明显延长患者生存期 （2004，美国FDA
恩度治疗后能产生一个特定的“时间窗”，这时肿瘤血管出现短暂的正常化，与放化疗联合治疗能产生协同作用。
） 2010年6月30日为止所入组能进行分析的35位患者的详细情况：35位患者中有2人在随机后(患者0006-1014和患者0011-1033，均分入
肿瘤血管正常化
• 肿瘤的血管分布存在异质性，肿瘤细胞的供血必 然不均匀，部分肿瘤细胞处于缺氧状态，对化疗 药物敏感性下降，这一特点限制了抗肿瘤化疗药 物的疗效
• 最有效的抗肿瘤化疗要使得每一个肿瘤细胞都能 充分接触细胞毒性药物并且产生最大的细胞毒效 应。
• 肿瘤血管正常化，可以改善肿瘤血管壁的结构及 其外周细胞的功能，有能力抵御肿瘤细胞的侵袭
抗恩血度管 血治流 疗和促血抗进管血表V管面E正通G常透F化性的机实理验人源化抗体（IgG1）
跨血管NO梯度的产生？
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Notch信号的产生是通过相邻细胞的Notch配体 与受体相互作用，Notch蛋白经过三次剪切， 由胞内段（NICD）释放入胞质，并进入细胞核 与转录因子CSL结合, 形成NICD/CSL转录激活 复合体，从而激活HES、HEY、HERP等碱性-螺 旋-环-螺旋(basichelix-loop- helix,bHLH) 转录抑制因子家族的靶基因，发挥生物学作用。
2021/3/5
肿瘤抗血管生成治疗耐药机制
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Nanjing University
Dll4 基因及蛋白在A549 细胞中表达，特异性阻断Dll4/Notch 信号 通路能有效促进A549 细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成来达到阻遏肿瘤 的生长。
2021/3/5
肿瘤抗血管生成治疗耐药机制
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Nanjing University
抗血管生成治疗
抗血管生成、阻断血供来抑制肿瘤生长逐步成为治疗肿瘤 的一个重要方案，肿瘤血管生成抑制剂( tumor angiogenesis inhibitor) 已得到深入研究并广泛应用于 临床。
目前研究显示, 抗肿瘤血管生成治疗, 可改善患者的生存 状况, 常见肿瘤的治愈率也有了一定程度的提高, 但临床 中仍遇见一些问题。
2021/3/5
肿瘤抗血管生成治疗耐药机制
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Nanjing University
2021/3/5
肿瘤抗血管生成治疗耐药机制
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Nanjing University
肿瘤血管生成另一关键通路：Dll4 / Notch 信号通路
Notch 受体有多种跨膜配体，与血管生成相 关的Delta样配体4( delta-like ligand 4 ，Dll4) 只表达于内皮细胞表面。
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肿瘤抗血管生成治疗耐药机制
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Nanjing University
2021/3/5
肿瘤抗血管生成治疗耐药机制
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Nanjing University
缺氧致血管重构
缺氧致血管重构( vascular remodeling，VＲ)血管重构是慢 性缺氧的重要标志，肿瘤由于自身的生长特性易出现缺血缺 氧，且抗血管生成治疗会进一步加重其缺血缺氧，因此很可 能会出现VＲ。重构的中心血管管腔直径增大，血管壁细胞( vascular mural cell，VMC) 增殖，ephrinB2 等因子表达增 加，重构血管的稳定性增加。据报道，抗VEGF 治疗停止后会 出现快速的肿瘤血运重建。
肿瘤抗血管生成耐药的分子机制
替代性促血管生成因子或通道的增强表达
替代性促血管生成因子的增强表达 Dll4 / Notch 信号通路
肿瘤缺氧环境
血管重构机制 缺氧易动员骨髓来源细胞
2021/3/5
肿瘤抗血管生成治疗耐药机制
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Nanjing University
VEGF-VEGFＲ轴--抗血管生成治疗主要作用靶点
肿瘤无新生血管时，直径很少超过2-3nm，处于休眠状态 肿瘤分泌大量血管内皮生长因子（VEGF）促进血管生成,促进供给营
养和氧的血管形成 一旦血管长入肿瘤，供给营养和氧的方式由周边弥散变为血液灌注，
代谢产物也被及时清除
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肿瘤抗血管生成治疗耐药机制
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Nanjing University
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肿瘤抗血管生成治疗耐药机制
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Nanjing University
耐药现象
研究表明许多肿瘤患者在接受血管抑制剂治疗时或治疗数月之后， 肿瘤能够适应血管生成抑制剂的存在，逃避抗血管生成治疗，即肿 瘤对血管生成抑制剂产生了耐药现象。
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肿瘤抗血管生成治疗耐药机制
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Nanjing University
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肿瘤抗血管生成治疗耐药机制
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Nanjing University
缺氧易动员骨髓来源细胞
Du等在研究神经胶质瘤过程中发现，在缺乏HIF的对照组中，骨髓源性细胞 较少，肿瘤血管生成被抑制; 而实验组中肿瘤的新生血管明显增多，这与 HIF募集髓源性CD45+、CDl33+ 细胞参与血管生成相关。
肿瘤抗血管生成治疗的
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肿瘤抗血管生成治疗耐药机制
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Nanjing University
肿瘤血管依赖性理论的提出
1787 最初描述血管生成 Dr John Hunter 1800 一些德过病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化 1945 Algire 提出肿瘤血管生成（tumor angiogenesis）和血管新
生化(neovasclarzation)的概念
1971 里程碑的发表：Judah Folkman Tumor Growth Is Angiogenesis Dependent
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肿瘤抗血管生成治疗耐药机制
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Nanjing University
血管生成与肿瘤的关系
肿瘤血管生成（tumor angiogenesis）是肿瘤发生、生长和浸润 与转移的重要条件。
肿瘤缺氧环境
在缺氧微环境中，肿瘤细胞能够通过改变代谢方式，抑 制免疫细胞的抗肿瘤作用，易于发生侵袭、转移和激活 耐药基因等途径提高自身的适应能力。
缺氧诱导因子-1 (hypoxia inducible factor-1, HIF1)是调节肿瘤细胞缺氧反应的重要调控因子。HIF-1α在 许多肿瘤中大量表达, 并与肿瘤的发生发展、侵袭转移 、新生血管生成、凋亡及化疗耐药等密药中, 缺氧也起 了重要的作用。
酪氨酸激酶抑制剂 VEGFR
EC活化
2021/3/5
肿瘤抗血管生成治疗耐药机制 Nanjing University
定向迁移、管形成、攀形成
血管建立
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替代性促血管生成因子的增强表达
在肿瘤的发展中可以产生包括成纤维细胞生长因子( fibroblast growth factor，FGF) 、血小板源性生长因子( plateletderived growth factor ，PDGF) 、胎盘生长因子( placental growth factor，PLGF) 和肿瘤坏死 因子α 等其他血管生成因子。
VEGF(vascular endothelial growth factor)是调节血管生成的最重要调节因子 。血管生成抑制剂通过阻断VEGF通路的某个特定环节而发挥作用。例如, 贝伐单 抗作用于VEGF；酪氨酸激酶抑制剂(Sunitinib)阻断VEGFR-1、 VEGFR-2等。
Tumor
VEGF 贝伐单抗