肿瘤抗血管生成治疗耐药机制课件

肿瘤抗血管生成耐药的分子机制
替代性促血管生成因子或通道的增强表达
替代性促血管生成因子的增强表达 Dll4 / Notch 信号通路
肿瘤缺氧环境
血管重构机制 缺氧易动员骨髓来源细胞
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肿瘤抗血管生成治疗耐药机制
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VEGF-VEGFＲ轴--抗血管生成治疗主要作用靶点
VEGF(vascular endothelial growth factor)是调节血管生成的最重要调节因子 。血管生成抑制剂通过阻断VEGF通路的某个特定环节而发挥作用。例如, 贝伐单 抗作用于VEGF；酪氨酸激酶抑制剂(Sunitinib)阻断VEGFR-1、 VEGFR-2等。
Tumor
VEGF 贝伐单抗
肿瘤缺氧环境
在缺氧微环境中，肿瘤细胞能够通过改变代谢方式，抑 制免疫细胞的抗肿瘤作用，易于发生侵袭、转移和激活 耐药基因等途径提高自身的适应能力。
缺氧诱导因子-1 (hypoxia inducible factor-1, HIF1)是调节肿瘤细胞缺氧反应的重要调控因子。HIF-1α在 许多肿瘤中大量表达, 并与肿瘤的发生发展、侵袭转移 、新生血管生成、凋亡及化疗耐药等密药中, 缺氧也起 了重要的作用。
酪氨酸激酶抑制剂 VEGFR
EC活化
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定向迁移、管形成、攀形成
血管建立
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替代性促血管生成因子的增强表达
在肿瘤的发展中可以产生包括成纤维细胞生长因子( fibroblast growth factor，FGF) 、血小板源性生长因子( plateletderived growth factor ，PDGF) 、胎盘生长因子( placental growth factor，PLGF) 和肿瘤坏死 因子α 等其他血管生成因子。
肿瘤无新生血管时，直径很少超过2-3nm，处于休眠状态 肿瘤分泌大量血管内皮生长因子（VEGF）促进血管生成,促进供给营
养和氧的血管形成 一旦血管长入肿瘤，供给营养和氧的方式由周边弥散变为血液灌注，
代谢产物也被及时清除
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缺氧易动员骨髓来源细胞
Du等在研究神经胶质瘤过程中发现，在缺乏HIF的对照组中，骨髓源性细胞 较少，肿瘤血管生成被抑制; 而实验组中肿瘤的新生血管明显增多，这与 HIF募集髓源性CD45+、CDl33+ 细胞参与血管生成相关。
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缺氧致血管重构
缺氧致血管重构( vascular remodeling，VＲ)血管重构是慢 性缺氧的重要标志，肿瘤由于自身的生长特性易出现缺血缺 氧，且抗血管生成治疗会进一步加重其缺血缺氧，因此很可 能会出现VＲ。重构的中心血管管腔直径增大，血管壁细胞( vascular mural cell，VMC) 增殖，ephrinB2 等因子表达增 加，重构血管的稳定性增加。据报道，抗VEGF 治疗停止后会 出现快速的肿瘤血运重建。
生化(neovasclarzation)的概念
1971 里程碑的发表：Judah Folkman Tumor Growth Is Angiogenesis Dependent
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血管生成与肿瘤的关系
肿瘤血管生成（tumor angiogenesis）是肿瘤发生、生长和浸润 与转移的重要条件。
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肿瘤血管生成另一关键通路：Dll4 / Notch 信号通路
Notch 受体有多种跨膜配体，与血管生成相 关的Delta样配体4( delta-like ligand 4 ，Dll4) 只表达于内皮细胞表面。
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Dll4 基因及蛋白在A549 细胞中表达，特异性阻断Dll4/Notch 信号 通路能有效促进A549 细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成来达到阻遏肿瘤 的生长。
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Notch信号的产生是通过相邻细胞的Notch配体 与受体相互作用，Notch蛋白经过三次剪切， 由胞内段（NICD）释放入胞质，并进入细胞核 与转录因子CSL结合, 形成NICD/CSL转录激活 复合体，从而激活HES、HEY、HERP等碱性-螺 旋-环-螺旋(basichelix-loop- helix,bHLH) 转录抑制因子家族的靶基因，发挥生物学作用。
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耐药现象
研究表明许多肿瘤患者在接受血管抑制剂治疗时或治疗数月之后， 肿瘤能够适应血管生成抑制剂的存在，逃避抗血管生成治疗，即肿 瘤对血管生成抑制剂产生了耐药现象。
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肿瘤抗血管生成治疗的耐药机制
胡晓璐 MG1530110药理学
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肿瘤抗血管生成治疗耐药机制
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肿瘤血管依赖性理论的提出
1787 最初描述血管生成 Dr John Hunter 1800 一些德过病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化 1945 Algire 提出肿瘤血管生成（tumor angiogenesis）和血管新
抗血管生成治疗
抗血管生成、阻断血供来抑制肿瘤生长逐步成为治疗肿瘤 的一个重要方案，肿瘤血管生成抑制剂( tumor angiogenesis inhibitor) 已得到深入研究并广泛应用于 临床。
目前研究显示, 抗肿瘤血管生成治疗, 可改善患者的生存 状况, 常见肿瘤的治愈率也有了一定程度的提高, 但临床 中仍遇见一些问题。