表观遗传学
表观遗传学(共20张PPT)
• 近几年来RNAi研究取得了突破性进展,被《Science》杂志评为2001年的十大科 学进展之一,并名列2002年十大科学进展之首。由于使用RNAi技术可以特异性剔 除或关闭特定基因的表达,所以该技术已被广泛用于探索基因功能和传染性疾病及 恶性肿瘤的基因治疗领域。
表观遗传学 EPIGENETICS
什么是表观遗传学?
表观遗传学是研究除DNA序列 变化外的其他机制引起的细胞表 型和基因表达的可遗传的改变。 表观遗传学调控真核基因表达, 与人类重大疾病,如肿瘤、神经 退行性疾病、自身免疫性疾病等 密切相关。
举两个例子~
在胚胎发育过程中,果蝇存在很多体节。对 Hox 基因来 说,在有些体节中表达,有些中不表达。一开始,这种表 达或不表达经不在了,由原来不 表达(Hox 基因)的细胞衍生的后代呢,这些基因仍然不 表达;表达那些 Hox 基因的细胞衍生的细胞,仍然表达。
• 最常见的DNA甲基化形式是将甲基加到胞嘧啶环的 5‘位置上,形成5’-甲基胞嘧啶。哺乳动物中大约有 5%的胞嘧啶被甲基化,而甲基化与否,基因的转录活 性相差了上百万倍。
• DNA甲基化的作用主要体现于抑制基因转录活性,而具 体的抑制机制还尚未明确
• MeCP1所结合的DNA序列常需要有10个以上的甲基化CpG, 这一蛋白广泛存在于许多组织。
工蜂和蜂王都由同种受精卵发育而来,如 果能吃到蜂王浆,就变成蜂后;吃不到就 变成工蜂。
与工蜂相比,蜂王的成熟期短平均在半
个月左右,而工蜂则需要二十天以上;
寿命长蜂王可以活几年,而工蜂则只有
几十天的寿命;有生殖能力蜂王每天可
蜂王
工蜂
以产下几百枚卵,而工蜂一般终生都不
表观遗传学教学课件
04
表观遗传学研究方法
基因组学技术
基因组测序
通过全基因组测序技术,可以检测基因组中的变异和表观遗传修饰,了解基因表达的调 控机制。
甲基化测序
甲基化测序技术可以检测基因组中DNA甲基化的水平,研究甲基化与基因表达的关系。
生物信息学分析
数据挖掘
利用生物信息学方法对大规模基因组 数据进行挖掘,寻找表观遗传修饰与 基因表达之间的关联。
详细描述
非编码RNA在表观遗传学中发挥重要作用, 它们通过与mRNA相互作用,影响基因表达 的转录和转录后水平。非编码RNA的异常表 达与多种疾病的发生和发展密切相关。
组蛋白修饰
总结词
组蛋白修饰是指组蛋白上的化学基团, 如乙酰化、甲基化和磷酸化等。
VS
详细描述
组蛋白修饰能够影响染色质的结构和基因 表达,与细胞分化、发育和肿瘤形成等生 物学过程密切相关。组蛋白修饰的异常与 多种疾病的发生和发展密切相关。
80%
药物研发
表观遗传学研究有助于发现新型 药物靶点,推动药物研发的创新 和进步。
表观遗传学面临的挑战与问题
技术难题
表观遗传学研究涉及多种复杂技 术,如高通量测序、染色质免疫 沉淀等,技术难度较大,需要专 业人员操作。
数据解读与分析
表观遗传学研究产生大量数据, 如何准确解读和分析这些数据是 一个挑战。需要发展新的数据分 析方法和算法。
个体化治疗
表观遗传学研究有助于实现个 体化治疗,即根据患者的表观 遗传学特征,制定个性化的治 疗方案。例如,针对特定基因 的靶向治疗等。
疾病预防
表观遗传学研究还有助于疾病 的预防。例如,通过调整饮食 和生活方式等,可以改变个体 的表观遗传学特征,从而预防 某些疾病的发生。
表观遗传学
表观遗传学
❖ 经典遗传学以研究基因序列影响生物学功能为核心相比, ❖ 表观遗传学主要研究这些“表观遗传现象”的建立和维持
的机制。
多少年来,基因一直被认为是生物有机体一代代相传的一个 并且仅有的一个遗传载体。越来越多的生物学家发现了一 个被称为表观遗传的现象------生物有机体后天获得的非遗 传变异有时可以被遗传下去。有详细记录的100个关于代 间表观遗传的例子,提示非基因遗传要比科学家们以前想 象的多得多。
其他例子 Rats whose agouti gene is unmethylated (i.e., expressed) have a yellow-ish coat color and are
表观遗传学 (epigenetics)
3、遗传印记(迹)或基因印记(迹)
基因印迹是指二倍体细胞的一对基因(父本和母本) 只有一个可以表达,另一个因甲基化而沉默。 哺乳动物中相当数量的印迹基因与胎儿的生长发育 和胎盘的功能密切相关的。
4、染色质重塑
• 组成核小体的组蛋白可以被多种化学复合物所 修饰,如磷酸化、乙酰化和甲基化等,组蛋白 的这类结构修饰可使染色质的构型发生改变, 称为染色质构型重塑。 • X染色质出现与表观遗传修饰相关
4、神经精神疾病
精神分裂症和情绪障碍与DNMT基因相关。基因 高甲基化抑制脑组织中Reelin蛋白的表达,Reelin 蛋白是维持正常神经传递、大脑信息存储和突触可 塑性所必需的蛋白 。
小
结
• 掌握表观遗传学的概念 • 掌握表观遗传的主要现象
• 了解DNA甲基化与去甲基化、组蛋白乙酰 化和非乙酰化对基因的调控作用
表观遗的概念:是指DNA序列不发生变
化,但基因功能却发生了可遗传的改变。这种 改变是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传 物质发生的改变,且这种改变在发育和细胞增 殖过程中能稳定传递。
• 表观遗传(epigenetic inheritance)概 念:通过有丝分裂或减数分裂来传递非DNA序
列信息的现象。
二、表观遗传现象或表观遗传修 饰机制
1、DNA甲基化
DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNMTs)的作 用下,以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)为甲基供体, 将甲基基团转移到胞嘧啶和鸟嘌呤(CpG)二核 苷酸的胞嘧啶。
DNMT1 SAM
胞嘧啶
5-甲基胞嘧啶
胞嘧啶甲基化反应
基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5-mC会 阻碍转录因子复合体与DNA的结合.
DNA的去甲基化基因可重新激活。
表观遗传学
磷酸化-- 发生与 Ser 残基,一般与基因活化相关。
泛素化-- 一般是C端Lys修饰,启动基因表达。 SUMO(一种类泛素蛋白)化-- 可稳定异染色质。
其他修饰
非编码的RNA
无论DNA修饰还是组蛋白修饰,都是基因活性调节的中 间参与者;而真正诱导基因活性改变的最大可能者是功能 性非编码RNA。 非编码RNA在调节基因表达、基因转录、调整染色质结构 、表观遗传记忆、RNA选择性剪接以及蛋白质翻译中都发 挥重要的作用。 不仅如此,RNA在保护机体免受外来核酸的侵扰中也扮演 着重要的作用,被认为是最古老的免疫体系。
非编码的RNA
包括: siRNA miRNA
(以上两种是序列特异性转录后基因表达的调节因子)
siRNA
siRNA结构:21-23nt的双链结构,序列与靶mRNA有同 源性,双链两端各有2个突出非配对的3’碱基。
siRNA功能:是RNAi 作用的重要组分,是RNAi发生的中 介分子。内源性siRNA使细胞能够抵御转座子、转基因和 病毒的侵略。
1942年定义为生物学的分支,研究基因与决定表型的基 因产物之间的因果关系。 1975年,Hollidy R 对表观遗传学进行了较为准确的描述 。
表观遗传学的特点
可遗传的,即这类改变是通过有丝分裂或减数分裂,能在 细胞或个体世代内遗传
可逆性的基因表达调节
没有DNA序列的改变,或不能用DNA序列变化来解释
至核小体以外,会受到不同的化学修饰,这种修饰往往与
基因的表达调控密切相关。 被组蛋白覆盖的基因如果要表达,首先要改变组蛋白的修 饰状态,使其与DNA的结合由紧变松,这样靶基因才能与 转录复合物相互作用。因此,组蛋白是重要的染色体结构
维持单元和基因表达的负控制因子。
表观遗传
组蛋白乙酰化的生物学功能
1.激活基因转录 2.参与DNA损伤修复 3.一些染色质功能区组蛋白乙酰化可造成生长抑制 4.与细胞分化及原肠胚发育有关
组蛋白甲基化
定义:组蛋白甲基化是指发生在H3和H4蛋白质N端赖氨酸 或者精氨酸残基上的甲基化,由组蛋白甲基转移酶介导催 化 主要相关酶类: 1、组蛋白甲基转移酶 精氨酸甲基转移酶、赖氨酸甲基转移酶; 2、组蛋白去甲基化酶
表观遗传学A序列未发生改变, 而基因表达及基因功能的诱导和维持却发生可遗 传变化的科学。
表观遗传学的意义
• 受困于经典的分子生物学理论,现代遗传学的发展曾经受 到极大的阻碍;表观遗传学的出现,修补了经典理论,开 创了遗传学研究的新局面。 • 表观遗传学的研究已经成为基因组测序后的人类基因组重 大研究方向之一。这一飞速发展的科学领域从分子水平揭 示了复杂的生物学现象,为解开人类和其它生物的生命奥 妙、造福人类健康带来了新希望。
组蛋白甲基化过程
组蛋白去甲基化
1. LSD1(赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1)家族: 仅作用于 单甲基化或双甲基化,对三甲基化无作用; 2. JHDM(含有JmjC结构域的组蛋白去甲基化酶)家族:可作 用于三甲基化位点。
DNA甲基化过程
DNA甲基化抑制基因表达
DNA甲基化模式可以在DNA复制后被保存下来
DNA甲基化的生物学功能
1.DNA甲基化抑制基因表达 2.建立特定的基因表达模式:组织特异性、生殖特异性等 3.与基因印记、X染色体失活有关
CpG岛
定义:在结构基因的5‘端调控区域,CpG二联核苷常常 以成簇串联形式排列,这种富含CpG二联核苷的区域称为 CpG岛。 CpG岛大小为500-1000bp,约56%的编码基因含该结构; CpG岛中CG二核苷酸含量大于50%,且CpG岛通常分布 在基因的启动子区域. 当一个基因的启动子序列中的CpG岛被甲基化以后,尽管 基因序列没有发生改变,但基因不能启动转录,也就不能 发挥功能,导致生物表型的改变。 CpG岛的甲基化会稳定核小体之间的紧密结合而抑制基因 的表达
表观遗传学
有复杂突变和表型缺陷的多种人类疾病。
研究发现许多印记基因对胚胎和胎儿出生后 1. 表观遗传学概念表观遗传是与DNA 突变无关的可遗传的表型变化,且是染色质调节的基因转录水平的变 化,这种变化不涉及DNA 序列的改变。
表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情 况下,基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。
表观遗:传学内容包括DNA 甲基化、 组蛋白修饰、染色质重塑、遗传印记、随机染色体失活及非编码RNA 等调节研究表明,这些 表观遗传学因素是对环境各种刺激因素变化的反映, 且均为维持机体内环境稳定所必需。
它 们通过相互作用以调节基因表达,调控细胞分化和表型,有助于机体正常生理功能的发挥, 然而表观遗传学异常也是诸多疾病发生的诱因。
因此,进一步了解表观遗传学机 制及其生理病理意义,是目前生物医学研究的关键切入点。
别名:实验胚胎学、拟遗传学、 、外遗传学以及后遗传学表观遗传学是与遗传学 (ge netic) 相对应的概念。
遗传学是指基于基因序列改变所 致基因表达水平变化,如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等;而表观遗传学 则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化,如和染色质构象变化等;表观基因组学(epigenomics) 则是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究。
2. 表观遗传学现象(1) DNA 甲基化是指在DNA 甲基化转移酶的作用下, 合一个甲基基团。
正常情况下,人类基因组“垃圾”序列的 并且总是处于甲基化状态,与之相反,人类基因组中大小为 CpG 二核苷酸的 CpG 岛则总是处于未甲基化状态, 关。
人类基因组序列草图分析结果表明,人类基因组Mb 就有5 — 15个CpG 岛,平均值为每 Mb 含10. 有良好的对应关系 [9]。
由于DNA 甲基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系,特别是 CpG 岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题,DNA 甲基化已经成为表观遗传学和表观基因组学的重要研究内容。
表观遗传学(研究生课件)
染色质重塑的研究方法
• 研究染色质重塑的方法包括遗传学方法、生物化学方法以及显 微镜技术等。遗传学方法包括基因敲除和转基因技术等,可以 用于研究染色质重塑酶和组蛋白修饰酶的功能。生物化学方法 包括蛋白质纯化和结晶化技术、质谱分析和代谢组学技术等, 可以用于研究染色质重塑酶和组蛋白修饰酶的相互作用和生物 化学性质。显微镜技术则可以用于观察染色质结构和动态变化。
基因组学方法
通过基因组学技术,研究非编码RNA的基因组位置、 序列和结构等信息。
转录组学方法
通过转录组学技术,研究非编码RNA的表达水平和转 录本信息。
蛋白质组学方法
通过蛋白质组学技术,研究非编码RNA对蛋白质表达 和功能的影响。
05
表观遗传学与疾病
表观遗传学与肿瘤
肿瘤表观遗传学
研究肿瘤发生发展过程中表观遗传机 制的改变,包括DNA甲基化、组蛋白 修饰和非编码RNA等。
表观遗传学的研究内容
总结词
表观遗传学的研究内容包括表观遗传修饰的机制、表观遗传与疾病的关系以及表观遗传修饰的干预策 略。
详细描述
表观遗传学研究DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控等机制,探讨这些修饰如何影响基因表达 和细胞功能。同时,研究表观遗传学与各种疾病的关系,包括癌症、神经退行性疾病和代谢性疾病等 。此外,还研究如何通过干预表观遗传修饰来治疗疾病。
表观遗传学的重要性
总结词
表观遗传学在理解生物学过程、疾病机制和治疗策略方面具有重要意义。
详细描述ห้องสมุดไป่ตู้
表观遗传学在理解细胞分化、胚胎发育和衰老等生物学过程中发挥关键作用。同时,表观遗传学与许多疾病的发 生和发展密切相关,为疾病的诊断和治疗提供了新的视角。此外,表观遗传修饰的可逆性为疾病治疗提供了潜在 的干预策略,有助于开发新的治疗方法和药物。
表观遗传学(研究生课件)
一、表观遗传学的基本概念表观遗传学(Epigenetics)一词最早由英国生物学家康韦·里德(ConradWaddington)于1942年提出,意为“基因表达调控的研究”。
表观遗传学关注的是基因表达的可遗传变化,这种变化不涉及DNA序列的改变,而是通过染色质重塑、DNA甲基化、组蛋白修饰等机制实现。
二、表观遗传学的调控机制1.染色质重塑:染色质重塑是指染色质结构发生变化,使DNA 暴露或隐藏于核小体中,从而影响基因表达。
染色质重塑主要通过ATP依赖的染色质重塑复合体实现。
2.DNA甲基化:DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶的作用下,将甲基基团转移至DNA上的过程。
DNA甲基化通常发生在CpG岛上,高甲基化状态往往与基因沉默相关,而低甲基化状态与基因活化相关。
3.组蛋白修饰:组蛋白修饰是指组蛋白上的氨基酸残基发生甲基化、乙酰化、磷酸化等修饰。
这些修饰可以改变组蛋白与DNA的相互作用,进而影响基因表达。
4.非编码RNA:非编码RNA包括微小RNA(miRNA)、长链非编码RNA(lncRNA)等,它们在基因表达调控中发挥重要作用。
例如,miRNA可以通过与目标mRNA结合,抑制其翻译过程。
三、表观遗传学与疾病表观遗传学异常与多种疾病的发生密切相关。
例如,肿瘤的发生往往伴随着表观遗传学调控机制的紊乱,如DNA甲基化异常、组蛋白修饰异常等。
表观遗传学还与心血管疾病、神经系统疾病、代谢性疾病等密切相关。
四、表观遗传学的应用1.肿瘤诊断与治疗:表观遗传学在肿瘤诊断和治疗方面具有重要应用价值。
例如,通过检测肿瘤相关基因的DNA甲基化状态,可以早期发现肿瘤;同时,针对表观遗传学调控机制的药物研发,为肿瘤治疗提供了新策略。
2.农业育种:表观遗传学在农业育种领域也具有广泛应用。
通过改变植物表观遗传状态,可以提高作物产量、抗病性和适应环境能力。
3.神经科学与心理学:表观遗传学研究为揭示神经系统疾病和心理学问题的发生机制提供了新视角。
表观遗传学概论课件
03
表观遗传变异与疾病关系
肿瘤发生发展中表观遗传变异作用
DNA甲基化异常
抑癌基因高甲基化导致沉默,原癌基因低甲基化而活 化。
组蛋白修饰改变
组蛋白乙酰化、甲基化等修饰异常影响染色质结构和 基因表达。
非编码RNA调控
miRNA、lncRNA等通过调控靶基因表达参与肿瘤发 生发展。
神经系统疾病中表观遗传变异影响
脂肪代谢异常
表观遗传变异调控脂肪细胞分化和脂质代谢相 关基因表达,引发脂肪代谢异常。
糖尿病及其并发症
表观遗传变异在糖尿病及其并发症的发生发展中发挥重要作用。
其他类型疾病与表观遗传变异关系
自身免疫性疾病
表观遗传变异影响免疫细胞分化和功能,导 致自身免疫性疾病。
心血管疾病
表观遗传变异与高血压、动脉粥样硬化等心 血管疾病的发生发展有关。
表观遗传学特点
在不改变DNA序列的前提下,通 过DNA甲基化、组蛋白修饰等方 式调控基因表达。
表观遗传学与遗传学关系
表观遗传学与遗传学相互补充,共同揭示生物遗 传信息的传递和表达机制。
遗传学关注基因序列的遗传信息,而表观遗传学 关注基因表达的调控机制。
二者在生物发育、疾病发生发展等方面具有密切 联系。
组蛋白修饰
定义
组蛋白修饰是指对组蛋白 分子进行化学修饰的过程 ,包括乙酰化、甲基化、 磷酸化等。
机制
通过组蛋白修饰酶的催化 作用,对组蛋白的特定氨 基酸残基进行修饰,改变 组蛋白的电荷和构象。
功能
影响染色质的结构和功能 ,进而调控基因的表达。 与细胞分化、发育、记忆 等生物学过程密切相关。
非编码RNA调控
甲基化DNA免疫共沉淀技术
利用特异性抗体与甲基化DNA结合,通过免疫共 沉淀的方法富集甲基化DNA片段,再进行高通量 测序分析。
表观遗传学课件(带目录)
表观遗传学课件一、引言表观遗传学是研究基因表达调控机制的一门学科,它涉及到基因序列不发生变化,但基因表达却发生了可遗传的改变。
这种调控机制对于生物体的生长发育、细胞分化、疾病发生等过程具有重要作用。
本文将对表观遗传学的基本概念、调控机制及其在疾病中的应用进行详细阐述。
二、表观遗传学的基本概念1.基因表达调控:基因表达调控是指生物体通过一系列机制,控制基因在特定时间和空间的表达水平。
基因表达调控是生物体生长发育、细胞分化、环境适应等生命现象的基础。
2.表观遗传修饰:表观遗传修饰是指在基因的DNA序列不发生改变的情况下,通过DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑等机制调控基因表达的过程。
3.表观遗传学的研究内容:表观遗传学主要研究基因表达调控的分子机制,包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA调控等。
三、表观遗传学的调控机制1.DNA甲基化:DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶的催化下,将甲基基团转移至DNA分子的过程。
DNA甲基化通常发生在基因的启动子区域,抑制基因表达。
2.组蛋白修饰:组蛋白修饰是指在组蛋白分子上发生的一系列化学修饰,如乙酰化、磷酸化、甲基化等。
这些修饰可以改变组蛋白与DNA的结合状态,从而调控基因表达。
3.染色质重塑:染色质重塑是指染色质结构发生变化,使基因的表达状态发生改变的过程。
染色质重塑可以通过改变核小体结构、DNA甲基化、组蛋白修饰等方式实现。
4.非编码RNA调控:非编码RNA是指不具有编码蛋白质功能的RNA分子,包括miRNA、lncRNA、circRNA等。
这些RNA分子可以通过与mRNA结合、调控转录因子活性等方式调控基因表达。
四、表观遗传学在疾病中的应用1.癌症:表观遗传学在癌症研究中的应用主要涉及肿瘤发生、发展和治疗。
研究发现,癌细胞的表观遗传修饰模式发生改变,导致肿瘤相关基因的表达异常。
通过研究这些表观遗传修饰,可以为癌症的早期诊断、预后评估和治疗提供新靶点。
表观遗传学
表观遗传学是与遗传学(genetic)相对应的概念。
遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化,如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等;而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化,如DNA甲基化和染色质构象变化等;表观基因组学(epigenomics)则是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究。
所谓DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下,在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共价键结合一个甲基基团。
正常情况下,人类基因组“垃圾”序列的CpG二核苷酸相对稀少,并且总是处于甲基化状态,与之相反,人类基因组中大小为100—1000 bp左右且富含CpG二核苷酸的CpG岛则总是处于未甲基化状态,并且与56%的人类基因组编码基因相关。
人类基因组序列草图分析结果表明,人类基因组CpG岛约为28890个,大部分染色体每1 Mb就有5—15个CpG 岛,平均值为每Mb含10.5个CpG岛,CpG岛的数目与基因密度有良好的对应关系[9]。
由于DNA甲基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系,特别是CpG岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题,DNA甲基化已经成为表观遗传学和表观基因组学的重要研究内容。
染色质重塑表观遗传学重塑依赖的染色质重塑与人类疾病染色质重塑复合物依靠水解A TP提供能量来完成染色质结构的改变,根据水解ATP的亚基不同,可将复合物分为SWI/SNF复合物、ISW复合物以及其它类型的复合物。
这些复合物及相关的蛋白均与转录的激活和抑制、DNA的甲基化、DNA修复以及细胞周期相关。
ATRX、ERCC6、SMARCAL1均编码与SWI/SNF复合物相关的ATP酶。
ATRX突变引起DNA甲基化异常导致数种遗传性的智力迟钝疾病如:X连锁α-地中海贫血综合征、Juberg-Marsidi综合征、Carpenter-Waziri综合征、Sutherland-Haan综合征和Smith-Fineman-Myers综合征,这些疾病与核小体重新定位的异常引起的基因表达抑制有关。
(2024年)表观遗传学完整版
表观遗传调控参与突触可塑性的形成和维持,影响学习记忆等认知 功能。
神经退行性疾病治疗
针对神经退行性疾病中的表观遗传调控异常,开发潜在的治疗策略 。
15
其他疾病中表观遗传影响
心血管疾病
表观遗传调控在心血管疾病如 动脉粥样硬化、高血压等的发
生发展中具有潜在作用。
2024/3/26
代谢性疾病
表观遗传变化与肥胖、糖尿病 等代谢性疾病的发生和发展密 切相关。
20
非编码RNA研究技术
2024/3/26
非编码RNA测序技术
通过对特定细胞或组织中的非编码RNA进行高通量测序,从而鉴定新的非编码RNA分子 并研究其表达模式和功能。
微小RNA(microRNA)靶基因预测和验证
利用生物信息学方法预测microRNA的靶基因,并通过实验手段验证其调控关系,从而揭 示microRNA在生物过程中的作用。
与疾病关联
非编码RNA异常表达与多种疾病相 关,如心血管疾病、代谢性疾病和 癌症等。
10
其他类型表观遗传变异
2024/3/26
染色质可及性
01
染色质结构的开放或关闭状态可以影响基因表达,这种变化可
以通过高通量测序技术进行检测和分析。
拷贝数变异
02
基因组中特定区域的拷贝数增加或减少也可以导致表观遗传变
DNA甲基化异常与多种疾 病的发生和发展密切相关 ,如癌症、神经退行性疾 病等。
8
组蛋白修饰与染色质重塑
组蛋白修饰类型
包括乙酰化、甲基化、磷 酸化等多种共价修饰方式 ,影响组蛋白与DNA的相 互作用。
2024/3/26
染色质重塑
通过改变核小体位置和组 蛋白修饰状态来调控染色 质结构和基因表达。
表观遗传学
所谓表观遗传就是不基于DNA差异的核酸遗传.即细胞 分裂过程中,DNA 序列不变的前提下,全基因组的基因 表达调控所决定的表型遗传,涉及染色质重编程、整体 的基因表达调控如隔离子,增强子,弱化子,DNA甲基化, 组蛋白修饰等功能 , 及基因型对表型的决定作用.
2023年/101/01月4 14日
Quiz, J. nature. 2006
表观遗传学机制
11
DDNNAA 甲甲基基化化
2
组蛋白修饰
3
染色质重塑
4
RNA 调 控
2023年/101/01月4 14日
20
一、DNA甲基化
DNA甲基化DNA methylation是研究得最清 楚、 也是最重要的表观遗传修饰形式,主要是基因 组 DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基间的共价 结 合 , 胞 嘧 啶 由 此 被 修 饰 为 5 甲 基 胞 嘧 啶 5methylcytosine,5mC.
❖ 由边界子所确定的染色质片断是基因组调节的基 本单位,其构成染色质的功能与或区室,这即是染色 质区室化.
2023/10/14
44
四、RNA调控
❖ 1995,RNAi现象首次在线虫中发现.
❖ 1998,RNAi概念的首次提出.
❖ 1999,RNAi作用机制模型的提出.在线虫、果蝇、 拟南芥及斑马鱼等多种生物内发现RNAi现象.
❖ 基因表达模式有表观遗传修饰决定.
2023/10/14
16
概述
❖表观遗传学的研究内容:
基因选择性转录表达 的调控
DNA甲基化 基因印记 组蛋白共价修饰 染色质重塑
基因转录后的调控
基因组中非编码RNA 微小RNAmiRNA 反义RNA 内含子、核糖开关等
表观遗传学简介
表观遗传学的重要性
表观遗传学在生物医学领域具有重要意义,因为它可以通过影响基因的 表达来影响生物体的表型,进而影响生物体的发育、疾病和进化等方面。
表观遗传学在生物医学领域的应用包括疾病诊断、药物研发和个性化医 疗等方面。例如,通过研究癌症的表观遗传学特征,可以开发出针对特 定癌症的个性化治疗方案。
去甲基化的意义
去甲基化在表观遗传学中具有重要意义,可以逆转甲基化引起的基因沉默,恢复基因的正 常表达。
组蛋白乙酰化与去乙酰化
组蛋白乙酰化
指组蛋白上的某些赖氨酸残基被乙酰 基修饰的过程。
组蛋白乙酰化的作用
组蛋白乙酰化可以调控基因的表达, 影响细胞的功能和发育。
组蛋白去乙酰化
指将乙酰基从组蛋白上移除的过程。
2
甲基化测序技术包括亚硫酸氢盐测序、酶解法、 质谱分析等,可对全基因组范围内的甲基化水平 进行高精度检测。
3
甲基化测序在研究肿瘤、发育生物学、神经科学 等领域具有重要应用价值,有助于深入了解表观 遗传学机制。
染色质免疫沉淀技术(ChIP)
ChIP是一种用于研究蛋白质与DNA相互作用的 实验技术。
通过ChIP实验,可以检测特定蛋白质与基因组 特定区域的结合情况,了解基因表达调控的机 制。
作用,共同调控基因的表达。
miRNA在表观遗传学中的作用
03
miRNA可以通过影响DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传学过
程,调控基因的表达,影响细胞的功能和发育。
03
表观遗传学在生物体发育中的作用
胚胎发育过程中的表观遗传调控
基因表达的时空特异性
表观遗传学机制如DNA甲基化和组蛋 白修饰等,在胚胎发育过程中调控基 因的时空特异性表达,确保细胞分化 的正确进行。
表观遗传学
DNA的甲基化
5-甲基胞嘧啶 →
N6-甲基腺嘌呤→
7-甲基鸟嘌呤 →
DNA的甲基化
SAH, S-腺苷同型半胱氨酸; SAM, S-腺苷蛋氨酸
DNA的甲基化
DNA的甲基化
1.在全部的 CG 二核苷酸中,约 70%~80% 的胞嘧啶是呈甲基 化状态的,称为甲基化的 CpG 位点。 2.CpG岛:富含 CpG 区域,长度 300~3000bp,CpG 的含量可 以达到预计的平均值,甚至超过期望值的5倍以上。 非随机出现:超过 60% 的编码基因的 5’UTR区域(转录起 始区域)含有 CpG 岛。 CpG 的含量: (1)CG出现的期望值(百分比):1/16 = 6.25% (2)观察值:很少(小于1%) (3)原因:CG具有很高的突变率
五、表观遗传与胚胎发育
发育的早期与细胞分化相关的基因被暂时性的 表观沉默,维持细胞多分化潜能的基因表达;伴 随着发育的过程,与维持细胞多潜能性相关的基 因被表观沉默而分化相关的基因在特定的阶段表 达。这个动态的过程受到不同转录因子及表观遗 传因素共同的精细调控
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组蛋白乙酰化修饰
组蛋白乙酰化与去乙酰化
组蛋白乙酰化修饰
中和赖氨酸的正电荷,C=O 具有一定的负电,能够 增加与 DNA 的斥力,使得 DNA 结构变得疏松,从而 导致基因的转录活化。
组蛋白乙酰化修饰
组蛋白去乙酰基酶家族分为3类(按蛋白质大小、 生活特性、催化结构域、亚细胞定位及活化方式): 1.HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8 (定位于细胞核) 2.HDAC4, HDAC5, HDAC6,HDAC7A, HDAC9, HDAC10 (能 够在细胞核与胞质间转运) 靠结合某些转录抑制因子发挥作用,如 Sin2、NCoR (核受体辅抑制因子)等。 3.Sir2(去乙酰化功能依赖NAD+,可被烟酰胺阻断)
表观遗传学
组蛋白修饰检测技术
染色质免疫沉淀技术
利用特异性抗体与组蛋白修饰结合,通过沉淀和洗脱步骤 富集特定修饰的组蛋白及其结合的DNA片段。
质谱分析技术
通过质谱仪对组蛋白修饰进行定性和定量分析,具有高灵 敏度和高分辨率的优点。
表观遗传学
目录
• 表观遗传学概述 • 表观遗传机制 • 表观遗传与基因表达调控 • 表观遗传在生物发育中作用 • 表观遗传在疾病发生发展中作用 • 表观遗传学技术应用与前景展望
01 表观遗传学概述
定义与发展历程
表观遗传学定义
研究基因表达或细胞表现型的变化, 这些变化在不改变基因序列的情况下, 可通过细胞分裂和增殖进行遗传。
03 表观遗传与基因 表达调控
基因转录水平调控
转录因子
通过与DNA特定序列结合,激活 或抑制基因转录。
染色质重塑
改变染色质结构,影响转录因子与 DNA的结合。
组蛋白修饰
通过乙酰化、甲基化等修饰,影响 基因转录活性。
mRNA稳定性及翻译水平调控
mRNA降解
通过特定酶降解mRNA,调节基因表达。
microRNA
利用特异性抗体或亲和层析等方法,分离和鉴定与非编码RNA结 合的蛋白质,揭示其调控机制。
未来发展趋势预测
多组学整合分析
将表观遗传学数据与基因组学、转录组学、蛋白质组学等多组学数据 进行整合分析,更全面地揭示生物过程的调控机制。
单细胞表观遗传学研究
利用单细胞测序等技术,研究单个细胞水平上的表观遗传学变异和动 态变化过程。
非编码RNA在发育、细胞分化、 代谢等过程中发挥重要作用,同 时也与疾病的发生和发展有关。
表观遗传学根本基础
神经科学
表观遗传学在神经科学领域也具有重要价值,通过研 究神经细胞的表观遗传修饰与认知功能之间的关系, 有望为神经退行性疾病和神经发育障碍等疾病的防治 提供新的思路。
THANKS
表观遗传学与神经退行性疾病
神经退行性疾病是指神经系统 逐渐退化的一种疾病,如阿尔
茨海默病、帕金森病等。
表观遗传学中的DNA甲基化 和组蛋白修饰等机制可以影 响神经细胞的基因表达,导 致神经退行性疾病的发生。
通过研究表观遗传学机制,可 以深入了解神经退行性疾病的 发病机制,并寻找有效的治疗
手段。
表观遗传学与其他疾病
断、治疗和预后评估。
分子生物学技术
染色质免疫沉淀技术(ChIP)
用于研究蛋白质与DNA的相互作用,揭示表观遗传调控因子在基因组上的结合位 点和功能。
甲基化DNA免疫沉淀技术(MeDIP)
用于检测全基因组的甲基化水平,研究表观遗传修饰对基因表达的调控作用。
05
表观遗传学的未来展望
表观遗传学与精准医疗
表观遗传学根本基础
目录
• 表观遗传学简介 • 表观遗传学的基本概念 • 表观遗传学与疾病 • 表观遗传学的研究方法 • 表观遗传学的未来展望
01
表观遗传学简介
表观遗传学的定义
总结词
表观遗传学是一门研究基因表达方式如何受到环境和其他非基因序列因素影响 的科学。
详细描述
表观遗传学主要研究基因表达的调控机制,特别是那些可以通过改变基因表达 方式,而不需要改变基因序列本身的机制。这些机制包括DNA甲基化、组蛋白 修饰和染色质重塑等。
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组蛋白是真核生物染色体的基本结构蛋白,是一类小分子碱性蛋白质。组蛋白有两个活性末端: 羧基端和氨基端。羧基端与组蛋白分子间的相互作用和DNA缠绕有关,而氨基端则与其他调节蛋白和DNA 作用有关,且富含赖氨酸,具有极度精细的变化区,这类变化由乙酰化、磷酸化、甲基化等共价修饰引起。这些修饰可作为一种标记或语言,是“组蛋白密码”的基本组成元素。这种组蛋白密码可被一系列特定的蛋白质所识别,并将其转译成一种特定的染色质状态以实现对特定基因的调节,这显著地扩大了遗传密码的信息储存量。
1 表观遗传学调控的分子机制
基因表达正确与否,既受控于DNA 序列,又受制于表观遗传学信息。表观遗传学主要通过DNA 的甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA 调控等方式控制基因表达。近年发现,副突变也包含有表观遗传性质的变化。
1.1 DNA 甲基化DNA
甲基化是由酶介导的一种化学修饰,即将甲基选择性地添加到蛋白质、DNA 或RNA上,虽未改变核苷酸顺序及组成,但基因表达却受影响。其修饰有多种方式,即被修饰位点的碱基可以是腺嘌呤N!6 位、胞嘧啶的N!4 位、鸟嘌呤的N!7 位和胞嘧啶的C!5 位,分别由不同的DNA 甲基化酶催化。在真核生物DNA 中,5- 甲基胞嘧啶是唯一存在的化学性修饰碱基,CG 二核苷酸是最主要的甲基化位点。DNA 甲基化时,胞嘧啶从DNA 双螺旋突出,进入能与酶结合的裂隙中,在胞嘧啶甲基转移酶催化下,有活性的甲基从S- 腺苷甲硫氨酸转移至胞嘧啶5' 位上,形成5- 甲基胞嘧啶( 5mC)。DNA 甲基化不仅可影响细胞基因的表达,而且这种影响还可随细胞分裂而遗传并持续下去。因此,它是一类高于基因水平的基因调控机制,是将基因型与表型联系起来的一条纽带。在哺乳动物细胞的基因组DNA中,约有3%~5%的胞嘧啶是以5- 甲基胞嘧啶形式存在的,同时70 %的5- 甲基胞嘧啶参与了CpG 序列的形成,而非甲基化的CpG 序列则与管家基因以及组织特异性表达基因有关。因而CpG 的甲基化与否在基因的表达中起重要作用。高度甲基化的基因,如女性两条X 染色体中的一条处于失活状态,而为细胞存活所需一直处于活性转录状态的持家基因则始终处于低水平的甲基化。在生物发育的某一阶段或细胞分化的某种状态下,原先处于甲基化状态的基因,也可以被诱导去除甲基化,而出现转录活性。
3 表观遗传学研究的应用前景
表观遗传学补充了“中心法则”忽略的两个问题,即哪些因素决定了基因的正常转录和翻译以及核酸并不是存储遗传信息的唯一载体; 在分子水平上,表观遗传学解释了DNA序列所不能解释的诸多奇怪的现象。如: 同一等位基因可因亲源性别不同而产生不同的基因印记疾病,疾病严重程度也可因亲源性别而异。表观遗传学信息还可直接与药物、饮食、生活习惯和环境因素等联系起来,营养状态能够通过改变表观遗传以导致癌症发生,尤其是维生素和必需氨基酸。
此外,表观遗传学信息的改变,对包括人体在内的哺乳动物基因组有广泛而重要的效应,如转录抑制、基因组印记、细胞凋亡、染色体灭活等。DNA 甲基化模式的改变,尤其是某些抑癌基因局部甲基化水平的异常增加,在肿瘤的发生和发展过程中起到了不容忽视的作用。研究发现,肿瘤细胞DNA 存在广泛的低甲基化和局部区域的高甲基化共存现象,以及总的甲基化能力增高,这3个特征各以不同的机制共同参与甲基化在肿瘤发生、发展中的作用。如胃癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌等众多恶性肿瘤都不同程度地存在一个或多个肿瘤抑制基因CpG 岛甲基化。而表观遗传学改变在本质上的可逆性,又为肿瘤的防治提供了新的策略。所以,随着表观遗传学研究的深入,肯定会对人类生长发育、肿瘤发生以及遗传病的发病机制及其防治做出新的贡献,也必将在其他领域中展示其不可估量的作用和广阔的前景。
2 遗传学和表观遗传学的关系
传统遗传学认为遗传信息储存于DNA 的序列中,它主要研究基因序列改变所致的基因表达水平的变化,是基因质的变化; 表观遗传学则认为遗传信息是DNA 甲基化形式组蛋白密码、RNA 干涉等,它实际上是以基因表达水平为主的量变遗传学。表观遗传变异也能遗
传,并具重要的表型效应,但其不同于基因突变。首先,表观遗传学是渐变的遗传过程而非突变的过程,而且表观遗传突变及其回复突变的频率也高于基因突变及其回复突变; 第二,表观遗传变异常常是可逆的; 第三,表观遗传改变多发生在启动子区,而遗传突变多发生在编码区等。遗传学和表观遗传学也有共同的理论基础,即它们都主张遗传连续性和体质的不连续性。在整个生命过程中,遗传学信息提供了合成包括表观遗传学修饰在内的各种蛋白质的蓝图,而表观遗传学信息调控着适当的一组表达基因及其表达的程度,即表观遗传学信息提供何时、何地和怎样地应用遗传学信息的指令。在整个生命过程中,表观遗传学机制能对激素、生长因子等调节分子传递的环境信息在不改变DNA 序列的情况下作出反应。因此,只有二者彼此协同,生命过程才能按序正常进行,否则就会出现异常。由此可见,遗传学和表观遗传学系统既相区别、彼此影响,又相辅相成,共同确保细胞的正常功能。
哺乳动物有2 类DNA甲基化酶:一是DNMT3A和DNMT3B,负责无甲基化DNA 双链上进行甲基化和发育需要的重新DNA 甲基化,同时还参与异常甲基化的形成; 二是DNMT1, 主要参与复制后的半甲基化,即DNA 分子中未甲基化的一条子链甲基化,以保持子链与亲链有完全相同的甲基化形式,这就构成了表观遗传学信息在细胞和个体间世代传递的机制。DNA 去甲基化是在去甲基化酶的催化下利用碱基切除和连接等步骤进行的核酸替代过程,受RNA 分子调节。哺乳动物一生中DNA 甲基化水平经历了2 次显著变化: ①在受精卵最初几次卵裂中,去甲基化酶清除了DNA 分子上几乎所有从亲代遗传来的甲基化标志; ②在胚胎植入子宫时,一种新的甲基化遍布整个基因组,构建性甲基化酶使DNA重新建立一个新的甲基化模式。细胞内新的甲基化模式一旦建成,即可通过甲基化以“甲基化维持”的形式将新的DNA 甲基化传递给所有子细胞DNA 分子。如: 有袋类X 染色体通常是来自父亲的那一条失活,但当女儿将父亲遗传给她的那一条失活的X 染色体传递给她的儿子时,这条染色体又被重新激活; 亨廷顿病是一种常染色体显性遗传病,有近乎完全的外显率,患者发病年龄与致病基因HD 来自父亲还是母亲有关。等位基因来自父亲则发病早; 来自母亲则发病迟。当一位男性患者的HD 基因来自母亲时,他是迟发病,可是他如果把HD 遗传给他的子女,则其子女是早发病。这就解释了基因印记不是一种突变,印记是可逆的,它只维持于个体的一生中,在下一代个体的配子形成时,旧的基因印记被清除,新的基因印记又发生。因此,遗传印记与DNA 甲基化有关,印记失活的基因通常是高度甲基化,表达的等位基因则是低甲基化。
通常,DNA 甲基化与染色体的压缩状态、DNA 的不可接近性以及与基因处于抑制和沉默状态相关; 而DNA 去甲基化、组蛋白的乙酰化和染色质去压缩状态,则与转录的启动、基因活化和行使功能有关。这意味着,不改变基因本身的结构,而改变基因转录的微环境条件就可以左右基因的活性,或令其沉默,或使其激活。
1.4 非编码RNA
摘要 表观遗传学是研究没有DNA 序列变化的可遗传的基因表达的改变。遗传学和表观遗传学系统既相区别、彼此影响,又相辅相成,共同确保细胞的正常功能。表观遗传学信息的改变,可导致基因转录抑制、基因组印记、细胞凋亡、染色体灭活以及肿瘤发生等。
关键词 表观遗传学; 甲基化; 组蛋白修饰; 染色质重塑; 非编码RNA 调控; 副突变
1.5 副突变
副突变是指一个等位基因可以使其同源基因的转录产生稳定可遗传变化,即一个等位基因被另外一个等位基因在转录水平上被沉默且这种能力可遗传。这种现象是1956 年R.A.Brink 在研究玉米的R 基因座位时发现的。此后在其他植物、真菌甚至小鼠中发现。
美国图森市亚利桑那大学的分子生物学家VickiChandler领导的一个研究小组研究发现: 玉米中,基因B!I 能够生成一种紫色素,但是如果B!I 的复制伴侣携带B' ,B!I 便会受到抑制,结果只产生很少量的紫色素,最终使玉米秆大部分呈现绿色。这一结果是可以遗传的——即使B' 并不存在,B!I 在下一代也会受到抑制,尽管其DNA 并没有改变。这种表现是不可逆转的,它会一直延续下去。这种副突变效应的产生还需要另一种基因——RNA 依赖型RNA 聚合酶基因mop1。mop1 基因与一种在水稻和十字花科植物中发现的基因非常类似。在这些植物中,此类基因能够编码一种酶——RDRP,后者能够对RNA 分子进行转录。拥有正常的mop1基因、B!I 等位基因和B' 等位基因的植物大多数呈现绿色,然而拥有mop1 基因的B!I/B' 的植物会呈现紫色。这表明B' 等位基因在令B!I 隐性的过程中,mop1 基因是必不可少的。这种由副突变所产生的基因沉默属于转录水平上的基因沉默。
几十年来,DNA一直被认为是决定生命遗传信息的核心物质,但是近些年新的研究表明,生命遗传信息从来就不是基因所能完全决定的,比如科学家们发现,可以在不影响DNA序列的情况下改变基因组的修饰,这种改变不仅可以影响个体的发育,而且还可以遗传下去。这种在基因组的水平上研究表观遗传修饰的领域被称为“表观基因组学(epigenomics)”。表观基因组学使人们对基因组的认识又增加了一个新视点:对基因组而言,不仅仅是序列包含遗传信息,而且其修饰也可以记载遗传信息。
表观遗传学
比较通俗的讲表观遗传学是研究在没有细胞核DNA序列改变的情况时,基因功能的可逆的、可遗传的改变。也指生物发育过程中包含的程序的研究。在这两种情况下,研究的对象都包括在DNA序列中未包含的基因调控信息如何传递到(细胞或生物体的)下一代这个问题。 表观遗传学是与遗传学(genetic)相对应的概念。遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化,如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等;而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化,如DNA甲基化和染色质构象变化等;表观基因组学(epigenomics)则是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究。所谓DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下,在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共价键结合一个甲基基团。正常情况下,人类基因组“垃圾”序列的CpG二核苷酸相对稀少,并且总是处于甲基化状态,与之相反,人类基因组中大小为100—1000 bp左右且富含CpG二核苷酸的CpG岛则总是处于未甲基化状态,并且与56%的人类基因组编码基因相关。人类基因组序列草图分析结果表明,人类基因组CpG岛约为28890个,大部分染色体每1 Mb就有5—15个CpG岛,平均值为每Mb含10.5个CpG岛,CpG岛的数目与基因密度有良好的对应关系[9]。由于DNA甲基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系,特别是CpG岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题,DNA甲基化已经成为表观遗传学和表观基因组学的重要研究内容。