第四章 药理学

第四章 药理学第一节 药理学的性质与任务一、药理学的概念及与其他学科的关系（一）药理学（pharmacology ）的概念研究药物与机体（包括病原体）相互作用的规律及其原理，是为临床合理用药防治疾病提供基本理论的医学基础学科。

药理学研究目的：pharmackon (药物或毒物)logos (词或论文)要想使化学物质转变成药物,首先要进行药理学研究1. 充分发挥药物的治疗效果，提高用药安全性，尽可能减少不良反应，为临床合理用药提供依据2. 为开发研究新药或新剂型提供实验资料3. 阐明药物作用机制，进一步了解机体的生理生化过程的本质主要包括：药物效应动力学，简称药效学（pharmacodynamics ）研究在药物影响下机体功能如何发生变化，即研究药物的生化、生理作用和药物的作用机理。

药物代谢动力学，简称药动学（pharmacokinetics ）研究药物本身在体内的过程，即机体对药物进行处理｡ 包括药物的吸收、分布、生物转化和排泄。

（二）药理学与其他学科的关系药理学首先是一门基础科学它应用生物化学、生理学、生物学以及其他许多生物科学分支的知识、概念和技术在整体、器官、细胞或分子水平上研究药物在任何一种动物的动态过程及其发挥的作用。

因此，药理学是以生理学、生化学、病理学等为基础的桥梁学科。

例如临床上对于心绞痛治疗，见p47。

药理学又是一门临床应用科学。

二、药理学发展简史前身是古代的本草学以及后来的药物学。

（一）本草阶段，或称药物学阶段这个阶段的主要内容是用文字记录了人类从史前以来用药物治疗疾病的经验。

《神农本草经》《本草纲目》收载药物1892种，对药物的生态、形态、性味、功能作了比较系统的记述。

希腊盖伦（Galen ，公元130-200）（二）近代药理学阶段实验药理学的创始标志着这一阶段的开端药理学逐渐形成：1. 一些生理学家观察和证实了化学成分的药效和毒性2. 意大利生理学家通过对千余种药物进行动物实验认为天然药物都有其活性3. 德国学者用狗证明吗啡有镇痛作用4. 法国学者用青蛙证明士的宁作用于脊髓德国Bucheim （1820-1879）建立第一个药理学实验室化学治疗学药理学与合成化学的密切关系，使药理学和制药化学工业结成不可分离的伙伴。

受点（体）概念（即现代药理学的开端）Langley 提出的经Ehrlich 命名的受点（体）概念（三）现代药理学阶段Clark 推广Langley 和Ehrlich 倡议的受点（体）学说【Ehrlich 为现代药理学之父】化学治疗药物和抗生素的发现，以及20世纪五十和六十年代了新药“爆炸”性发展，刺激了药理学对药物构效关系、作用机制和体内代谢过程的研究。

我国近代药理学进展始于20世纪20年代化学学科的发展，如从麻黄中分离提取的麻黄碱确定为麻黄的有效成分由此开发出一系列的抗哮喘药和升压药。

陈克恢（1898-1988），药理学家。

长期致力于中药药理研究，是20世纪国际药理学的一代宗师，也是现代中药药理学研究的创始人。

临床药理学形成：从大量天然和合成化合物中筛选出来的药物还要求经过严格的临床试用的评价；定量药理学和临床药理学的发展使药理学成为在基础医学科学中最早和最多应用生物统计学的学科；p h a r m a c o l o g y从药理学科发展起来的受点（体）学说自上个世纪七十年代已经成为包括临床医学在内的生物医学和药学科学所有共有的基础理论。

三、药理学分支向不同生理系统或病理系统发展的如神经药理学、心血管药理学、平滑肌药理学、激素药理学、生殖药理学、化学治疗学、免疫药理学。

向微观发展的药理学分支如细胞药理学，细胞电药理学、分子药理学和受体药理学向宏观发展的药理学分支如临床药理学（包括药代动力学和药效动力学）、中药药理学。

第二节药理学研究内容临床上医生遵循药效学与药动学的基本原则，根据病人的病情选择合适的药物，使药物在其体内达到最佳效应浓度，而且不良反应最小，以达到最佳治疗目的。

了解了药物浓度和效应之间的关系，临床医师就可以针对每个病人的具体的生理或病理状态调整药物的使用。

药动学与药效学之间的关系图，见p49。

一、药效动力学（pharmacodynamics）对药物作用和作用机制的研究。

阐明药物作用及其作用机制以及研究药物作用与剂量间的关系和规律其目的在于为临床合理用药和研制新的、疗效更好的药物提供坚实的基础。

（一）药物作用是指药物对机体生理、生化机能所引起的变化或效应｡药物作用的一般规律：选择性和两重性1、药物作用的选择性：是指机体的各组织器官对药物的敏感性不同。

它是药物分类的依据。

原因：①药物与组织亲和力大；②组织细胞对药物的反应性高。

意义：①选择性高，活性高，针对性强；②选择性低，作用广，针对性不强，不良反应多。

2、药物作用的两重性（治疗作用和不良反应）（1）治疗作用：能达到对疾病防治效果的作用。

⏹对因治疗：针对病因治疗。

用抗菌药杀灭病原微生物，以控制传染病⏹对症治疗：用药改善疾病症状。

用解热镇痛药使发热病人体温下降急则治标，缓则治本，二者同等重要了；某些情况下应标本兼治。

⏹补充治疗（替代治疗）（2）不良反应：是指引起生理生化过程紊乱或结构改变等危害机体的作用。

◆副作用（不可以避免）药物在治疗量时，出现的与治疗目的无关的不适反应。

●产生原因：药物选择性低，作用范围广●特点：程度较轻、难以避免、可逆●举例：阿托品用于解痉时引起的口干、心悸◆毒性反应（可以避免，从剂量上区别于副作用）药物在体内达到最小中毒量时，引起的不良反应。

即指药物引起机体生理生化机能和结构的病理性改变。

包括急性毒性（立即发生）和慢性毒性（蓄积作用，也包括致癌、致畸和致突变反应）。

●产生原因：用药剂量过大，或用药时间过长●特点：程度较重、可以避免●举例：地高辛中毒引起的心率失常；阿托品引起的中枢的中毒焦虑，狂躁◆变态反应(过敏反应)机体受药物刺激时，发生的异常免疫反应(PC)。

即机体受药物刺激发生异常的免疫反应，而引起的生理功能障碍或组织损伤。

●产生原因：进入体内的药物作为抗原或半抗原●特点：与药物剂量无关、难以预期●举例：青霉素可导致特定人群产生过敏性休克◆停药反应是指突然停药后原有疾病的加剧，又称回跃反应，●例如：长期服用可乐定降压，停药次日血压将激烈回升。

◆后遗效应停药后血药浓度降至有效浓度以下时，仍有残留的生物效应。

●举例：长期服用安定后停用，次晨仍觉困倦、头昏现象。

◆特质反应大半是由于个体生化机制异常所致，多与遗传有关。

●举例：先天缺乏葡萄糖－6－磷酸脱氢酶，服用磺胺类药物，可引起溶血。

◆继发性反应（书上新加）由于药物治疗作用引起的不良后果，又称治疗矛盾。

●举例：长期服用抗生素引起的一些不敏感菌导致的感染。

（二）作用机制它是对药物为什么起作用和怎样起作用所做的某种推理和解释。

也包括药物产生作用或效应的初始作用部位或关键部位的阐明。

1、从药物的化学结构探讨其作用，可将药物分成结构特异性药物结构非特异性药物。

•结构非特异性药物：其作用主要取决于分子的物理或物理化学性质。

与化学结果无关，比如小苏打治疗胃酸，还有氢氧化铝（即氢氧根或者碳酸氢根）•结构特异性药物：产生生物活性的类型和强度主要是因为化学结构的特异性。

这类药物的化学反应性、分子形状、体积和表面积、立体化学状况、功能基配置、电荷分布（共轭或诱导效应），以及同受体结合的可能模式，都会对活性产生不同程度的影响2、受体学说A．受体研究的由来（即历史）1978年，langley，给猫服用毛果芸香碱和阿托品出现了截然相反的现象，推测两种药品作用于猫的同一个部位，但是哪个部位不清楚，很多人提出质疑。

1906年，langley，给青蛙的骨骼肌使用箭毒（肌肉扩张）和烟碱（肌肉收缩），由于这次试验材料是单独的部位，而没是有机体那么的复杂，所以再次提出了作用部位，能接受物质。

1908年，1933年，1983年，B．受体的基本概念与特性概念：是存在于细胞膜或细胞内的能与特异性配体结合，并可进一步引起生物效应的大分子化合物如蛋白质、核酸等。

受体与其配体之间的结合具有以下特征：1）高度立体特异性2）可逆性3）饱和性4）高亲和力5）区域分布性作用于受体的药物分类：1）激动剂和部分激动剂①激动剂(agonist, f ull agonist)：有很大的亲和力和内在活性(α=1)，能与受体结合产生最大效应E Max。

②部分激动剂(partial agonist)：有一定的亲和力和较弱内在活性(α<1)，与受体结合后产生较弱的效应。

部分激动剂可拮抗激动剂的部分生理效应。

2）拮抗剂(antagonist)能与受体结合，有较强的亲和力而无内在活性(α=0)的药物。

C、锁钥学说D、受体学说是药理学、生理学及其他生命学科的基本学说。

E、受体类型：①细胞内受体：如肾上腺皮质激素受体、性激素受体②酪氨酸激酶受体：如胰岛素受体③细胞因子受体：如IL-6受体、TNF-γ受体④离子通道受体：如乙酰胆碱受体、GABA受体⑤G蛋白偶联受体：如肾上腺素受体、甲状旁腺激素受体（见p54）（二）药物的量效关系在一定剂量范围内，药物剂量的大小与血药浓度成正比，也与药物效应成正比，这种关系称为剂量-效应关系（dose-effect relationship），简称量效关系。

1、量反应：指药理效应是连续增减的量变，其大小可用数或量的分级来表示。

如：心率、血压、尿量、血糖浓度等。

2、质反应：指药理效应的大小只能用全或无、阴性或阳性来表示。

如：生存或死亡、惊厥或不惊厥。

量反应量效曲线：直方双曲线是一先陡后平的曲线，其横坐标的剂量值为算数值（图2-1A），为使量效规律更加直观，将横坐标的剂量值转变成对数值，则曲线成为近似对称的S形（图2-1B）。

量效曲线包含如下几个特征性的变量：3、半数有效量：能引起50%阳性反应或50%最大效应的浓度或剂量，分别用半数有效浓度(EC50)及半数有效剂量（ED50）表示。

如果效应指标为死亡则可改用半数致死浓度(LC50)、半数致死剂量（LD50）表示。

可以用这些指标比较两药的作用强度和毒性大小。

由于对数量-效曲线为一条“S”形曲线，在50%效应处斜率最大，故常用半数效应浓度或剂量反映药物的作用强度，其结果比较精确。

4、治疗指数（therapeutic index，TI）是表示药物安全性的指标，TI＝LD50/ED50，此数值越大，表示有效剂量与中毒剂量（或致死剂量）间距离越大，越安全。

化疗药的治疗指数又称化疗指数（chemotherapeutic index）。

但是，仅用治疗指数评价药物的安全性存在一定缺陷。

如图2-4所示，A、B两药的治疗指数相同，但实际上A药比B药安全。

因为A药在95%和99%有效量时，即ED95和ED99时没有动物死亡；而B药在ED95和ED99时分别有10%和20%的动物死亡。