急性肺损伤动物模型的现状研究

０引言

急性肺损伤（Acute Lung Injury，简称ALI）是指由心源性以外的各种肺内、肺外的致病因素导致的急性、进行性呼吸衰竭，极易发展为急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome，简称ARDS），进而诱发多器官功能衰竭（Multiple Organ Dysfunction Syndrome，简称MODS）。因此，ALI是临床上常见的危重症，其病死率极高，对患者的生命造成了严重威胁，并影响其生存质量。同时，不同动物模型的实验性肺损伤已经用于研究ALI的发病机制。本文将已有的肺损伤动物模型的发生机制及临床应用综述如下。

１急性肺损伤

1.1病因

在临床上引起ALI的病因及高危因素很多，不同因素所致的ALI在病程及预后有所不同。ALI病因一般分为肺内因素（直接因素）和肺外因素（间接因素）两大类。肺内因素包括：（1）化学性因素，如吸入烟尘、胃内容物及氧中毒等；（2）物理性因素，如肺挫伤、放射性损伤等；（3）生物性因素，如重症肺炎。肺外因素包括：严重休克、感染中毒症、严重非胸部创伤、大面积烧伤、大量输血、急性胰腺炎、药物或麻醉品中毒等。当肺直接损伤时，首先累及肺泡上皮细胞，同时促使肺泡巨噬细胞（PMN）严重反应链的激活，释放多种促炎症因子及炎性介质，导致肺内炎症反应；间接肺损伤因素是激活全身系统性炎症反应，肺外炎性介质通过血液循环系统进入肺内，肺作为全身炎症反应的靶器官引起进一步损伤[1]。

1.2病理生理

ALI的病理生理学改变包括严重的低氧血症，

急性肺损伤动物模型的现状研究

ＣｕｒｒｅｎｔＳｉｔｕａｔｉｏｎｏｆＡｃｕｔｅＬｕｎｇＩｎｊｕｒｙＩｎＡｎｉｍａｌＭｏｄｅｌｓ

周榕颜春松

Zhou Rong Yan Chunsong

（南昌大学第二附属医院，江西南昌330006）

（Second Affiliated Hospital of Nanchang University，Jingxi Nanchang330006）

摘要：急性肺损伤是全身炎症反应综合征在肺部的主要表现，往往也是多器官功能障碍综合征中最先出现的器官功能障碍，在其整个发病过程中居重要甚至是决定性的地位。合理地建立理想的急性肺损伤的动物模型对研究急性肺损伤的发病机制及早期防治具有重要意义。

关键词：急性肺损伤；动物模型

中图分类号：R-332文献标识码：A文章编号：1671-4792（2012）12-0221-06

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Acute lung injury(ALI)is a systemic inflammatory response syndrome mainly in the lungs,also the first appeared in the Multiple organ dysfunction syndrome(MODS),and occupies an important or even deci-sive position.Reasonable establishment of an animal model of acute lung injury,that is very important to study the pathogenesis and early prevention of acute lung injury.

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ALI；Animal Models 急性肺损伤动物模型的现状研究

科技广场２０１２．１２

常常是呼吸末正压通气（PEEP）和胸廓整体顺应性的降低，引起肺顺应性的下降。肺泡上皮细胞的主动清除肺泡液的功能受损，使肺泡内皮和上皮通透性增加，导致肺血管外水分显著增加，造成肺水肿[2]。我们对ALI病人发病过程中肺的病理生理学的详细研究是有限的，我们的信息主要来自对死亡病人的肺或是做过肺活检的病人的研究。

1.3发病机制

ALI的发病机制尚未完全阐明，但目前认为是内皮细胞损伤和肺上皮细胞屏障破坏的一种急性炎症疾病，特点是肺泡—毛细血管膜的完整性的破坏、过多的跨膜中性粒细胞的迁移和释放的促炎症因子和细胞毒性介质。同时，肺内炎症介质和抗炎症介质的平衡失调也是ALI发生、发展的关键环节。这些可能的机制相互关联，相互影响，形成ALI复杂的机制网络[3]。

２ＡＬＩ动物模型的必要性

尽管ALI已经研究了近四十年，临床重症监护在这期间已经取得了长足的进步，但ALI的死亡率仍高达50%—70%[4]。因此，人们对ALI发病机理的研究及早期疾病的防治从未间断过。要深入探讨疾病的发病机理及早期疾病的防治是不能在病人身体上进行的，只有通过对动物实验制作各种疾病模型，研究观察生命现象，进而推用到人。动物模型为病人与实验室研究提供了一个桥梁。人类研究能在动物模型中得到验证，更重要的是人体疾病的研究结果能够在动物模型中得到验证，评估动物与人体疾病之间的联系。因此，现在当务之急是建立完善的模拟临床的动物模型。

３ＡＬＩ动物模型的选择及分类

3.1ALI动物模型的选择

鼠类、兔、犬、猪、绵羊、山羊及灵长类等动物都可以作为动物模型。虽然灵长类动物进化程度高，反应更接近人类，是目前最理想的动物，但由于动物来源困难、费用昂贵，应用受限；而鼠类动物繁殖快，来源容易，虽然其生理基础和疾病的病理变化与人类相比有一定的差距，但在大样本试验中观察其死亡率、生存率等等仍是一种良好的选择。在基因研究方面，大鼠比小鼠更有优越性，转基因鼠已经更广泛地被运用于肺部炎症的研究过程中[5]。值得注意的是：小鼠模型实验结果外推至人时应该小心谨慎。

3.2分类

据报道，ALI的病因分为肺内与肺外原因，发病机制、治疗效果等多方面存在差别[5]。一般急性肺损伤动物模型可分为如下几种类型：

3.2.1肺内型

（1）海水淹溺模型。麻醉大鼠，向气管内注入海水4ml/kg（3min内），一般30分钟可以复制海水致大鼠肺损伤模型成功[6]。两次灌注海水约4ml/kg的方法，可成功建立海水致兔急性肺损伤的模型[7]。目前认为，发生机制可能为海水对肺泡组织的直接损伤及海水淹溺后机体特征性的中性粒细胞炎症反应的过度表达[8]，及反复用海水灌洗可降低肺泡衬液中的表面活性物质浓度，改变肺泡表面张力。该模型的研究可以有效地用于海水作战及航海作业事故中落水人员的及时救治。

（2）呼吸机所致肺损伤（VILI）模型。麻醉大鼠后进行，气管插管，接小动物呼吸机（ASV0691-001型，Havard，美国），潮气量6ml/kg，PEEP5cmH2O，频率60—70次/分，通气4h，可复制VILI模型[9-10]。小潮气量通气仍可以导致ALI，机制可能是机械通气使中性粒细胞(PMN)激活。PMN活化后不但能释放多种细胞因子和炎症介质，还可生成大量氧自由基和蛋白水解酶等，导致肺毛细血管内皮与肺泡上皮