三阴性乳腺癌的特点和靶向治疗进展
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三阴性乳腺癌的特点和靶向治疗进展
发表时间：2014-03-24T15:37:11.733Z 来源：《中医学报》2013年12月第28卷供稿 作者： 赵苗苗1蒋健骏1王亚楠1刘海鹏2,3陈晓2,3通讯 作者
[导读] 另外，TNBC早期脑转移发生率高，这使患者的生存率更低而死亡率更高，因此，还需要评估新药物对中枢神经系统转移瘤的作 用。
征、化学治疗等方面进行了许多研究与探索，但TNBC患者预后仍很差，所以对TNBC靶向治疗的研究越来越引起人们的关注。本文综述 TNBC的特点及其靶向治疗现状，希望能够提高对TNBC靶向治疗的认识。
【关键词】三阴性乳腺癌;靶向治疗 【中图分类号】R737 9 【文献标识码】B【文章编号】1674 8999(2013)12 0389 01 1三阴性乳腺癌的由来 根据cDNA微阵列技术Perou［1,2］等将乳腺癌分为5个亚型（1）normal breast like，（2）luminal A，（3）luminalB， (4)HER positive/ER negative和（5）bas al like。最后一种类型的特征是特异性表达CK5，CK6和表皮生长因子，CK14，CK8/CK18， P63，P cadherin，vime nin，c Kit和其它生长因子例如胰岛素样生长因子受体。三阴性乳腺癌是临床上基于免疫组化染色检测ER、 PR、HE R2的结果为阴性而命名的。三阴性乳腺癌大多数基因表达特征与基底样乳腺癌同，而basal like也大多不表达ER、PR、 HER2，二者有重叠性，也有很多相似点但不能完全互换。 2三阴性乳腺癌的特点 TNBC被认为是一种独立的临床病理类型,具有一定的临床、病理及分子遗传学特征。临床特征为,TNBC好发于初潮及足月怀孕年龄 早、哺乳期短及在哺乳期使用抑制泌乳的药物、高体重指数及腰臀比，特别是绝经前女性；病理特征为，TNBC主要表现为高分级、高表达 VEGF和 P53的特征；具有早期复发率高、远处转移率高、预后差、生存期短等特点。TNBC远处转移部位为脑，肝脏，骨等，并且内脏转 移率较骨转移高。TNBC患者接受新辅助化疗，病理完全缓解率（PCR）很高。但有肿瘤残余的TNBC患者预后不佳，约30%TNBC终会复 发转移，而转移性TNBC患者如果仅接受化疗，其中位无进展生存期（PFS）<4个月。所以需要寻找针对TNBC更为有效且安全的治疗方 法，关于治疗TNBC靶向药物的研究越来越多。 3三阴性乳腺癌的靶向治疗 乳腺癌分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行治疗。用于治疗乳腺癌的分子靶向药物通过阻断 肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，来控制细胞基因表达的改变，而产生抑制或杀伤肿瘤细胞。目前三阴性乳腺癌的靶向治疗研究主要有： （1）DNA损伤修复阻断剂，如ADP 核糖聚合酶（PARP1）阻断剂；（2）细胞表面受体，如EGFR、C Kit；（3）血管表皮生长因子受 体抑制剂（4）Src激酶抑制剂。 3 1聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂: 多聚ADP核糖聚合酶（PARP）是一种DNA修复酶，与BRCA1一样在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用，BRCA1突变的细胞 对PARP的抑制剂(PARP1)更加敏感，使用PARP1能阻止BRCA1和BRCA2修复受损的双链DNA，从而导致细胞死亡或细胞凋亡。因为大多 数TNBC患者存在BRCA1基因突变，因此PARP1可能成为TNBC新的治疗手段。 2009年美国临床肿瘤学会(ASCO)报道了关于PARP抑制剂olaparib用于BRCA1/2基因突变的乳腺癌多中心的Ⅱ期临床试验［3］。27 例患者用药前均已确定为BRCA1/2基因突变，患者分高低剂量两组，高剂量组为Ⅰ期临床试验中口服给药400mg每日2次的患者，低剂量 组为患者口服给药100mg每日2次。疗效采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）评价。两组的治疗反应率为：高剂量组为41%，低剂量组为 22%。Olaparib口服表现出较好的耐受性，多数为1 2级毒性反应：乏力9例、恶心7例、呕吐4例、贫血1例，只有5例为3级以上毒性反 应。研究提示在三阴性乳腺癌患者中PARP1联合铂类治疗与单一化疗相比显著提高生存率。 lniparib(BSI—201)Ⅲ期临床研究，虽然提示与Ⅱ期临床研究有一致的安全谱，但并未能对疗效加以验证：在同样的人组标准和给药方 案下，扩大样本的Ⅲ期临床研究纳入519例转移性TNBC患者，Iniparib+GC方案虽显著改善其PFS（5 1个月vs4 1个月，P=0 027），但 未改善OS（11 8个月vs11 1个月，P=0 284）。因此，PFS延长1个月和OS改善<1个月是否有意义值得思考。该实验还在进行中，我们 期待Iniparib联合GC的进一步结果。 3 2抗EGFR单克隆抗体: EGFR具有酪氨酸激酶活性的膜受体，与之结合的配体有转化生长因子（TGF2a）、表皮生长因子（EGF）、双调蛋白等，它们结合 配体后形成二聚体，激活内在的酪氨酸激酶活性，使自身酪氨酸残基发生磷酸化，与下游含PTB和SH2区域的蛋白结合，激发信号级联反 应，从而促进细胞从G期到S期，EGFR在细胞增殖中发挥着重要作用。EGFR过度激活可以促使乳腺恶性肿瘤细胞增殖、转移、血管生 成，还具有抑制凋亡的作用。采用EGFR阻滞剂来抑制瘦素和IGF 1的促进肿瘤进展作用，可能成为治疗TNBC的新途径。现在正在研究的 药物有吉非替尼，西妥西单抗，舒尼替尼等。 3 3抗C Kit受体单克隆抗体: C Kit受体为膜酪氨酸激酶受体，介导AKt信号通路。C Kit在TNBC中也过度表达，是靶向治疗的重要靶点，其治疗药物有：伊马替 尼、舒尼替尼等，但应用于临床其治疗效果有待于进一步论证。 3 4抗血管生成治疗:
赵苗苗1蒋健骏1王亚楠1刘海鹏2,3陈晓2,3通讯作者 1兰州大学第二临床医学院兰州甘肃730030; 2兰州大wenku.baidu.com第二医院普外三科兰州甘肃730030; 3甘肃省消化系肿瘤重点实验室兰州甘肃730030 【摘要】 三阴乳腺癌(TNBC)具有独特的生物学行为和临床特征，目前尚没有针对TNBC的标准治疗方法。近年来在TNBC的流行病学、分子特
发表时间：2014-03-24T15:37:11.733Z 来源：《中医学报》2013年12月第28卷供稿 作者： 赵苗苗1蒋健骏1王亚楠1刘海鹏2,3陈晓2,3通讯 作者
[导读] 另外，TNBC早期脑转移发生率高，这使患者的生存率更低而死亡率更高，因此，还需要评估新药物对中枢神经系统转移瘤的作 用。
征、化学治疗等方面进行了许多研究与探索，但TNBC患者预后仍很差，所以对TNBC靶向治疗的研究越来越引起人们的关注。本文综述 TNBC的特点及其靶向治疗现状，希望能够提高对TNBC靶向治疗的认识。
【关键词】三阴性乳腺癌;靶向治疗 【中图分类号】R737 9 【文献标识码】B【文章编号】1674 8999(2013)12 0389 01 1三阴性乳腺癌的由来 根据cDNA微阵列技术Perou［1,2］等将乳腺癌分为5个亚型（1）normal breast like，（2）luminal A，（3）luminalB， (4)HER positive/ER negative和（5）bas al like。最后一种类型的特征是特异性表达CK5，CK6和表皮生长因子，CK14，CK8/CK18， P63，P cadherin，vime nin，c Kit和其它生长因子例如胰岛素样生长因子受体。三阴性乳腺癌是临床上基于免疫组化染色检测ER、 PR、HE R2的结果为阴性而命名的。三阴性乳腺癌大多数基因表达特征与基底样乳腺癌同，而basal like也大多不表达ER、PR、 HER2，二者有重叠性，也有很多相似点但不能完全互换。 2三阴性乳腺癌的特点 TNBC被认为是一种独立的临床病理类型,具有一定的临床、病理及分子遗传学特征。临床特征为,TNBC好发于初潮及足月怀孕年龄 早、哺乳期短及在哺乳期使用抑制泌乳的药物、高体重指数及腰臀比，特别是绝经前女性；病理特征为，TNBC主要表现为高分级、高表达 VEGF和 P53的特征；具有早期复发率高、远处转移率高、预后差、生存期短等特点。TNBC远处转移部位为脑，肝脏，骨等，并且内脏转 移率较骨转移高。TNBC患者接受新辅助化疗，病理完全缓解率（PCR）很高。但有肿瘤残余的TNBC患者预后不佳，约30%TNBC终会复 发转移，而转移性TNBC患者如果仅接受化疗，其中位无进展生存期（PFS）<4个月。所以需要寻找针对TNBC更为有效且安全的治疗方 法，关于治疗TNBC靶向药物的研究越来越多。 3三阴性乳腺癌的靶向治疗 乳腺癌分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行治疗。用于治疗乳腺癌的分子靶向药物通过阻断 肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，来控制细胞基因表达的改变，而产生抑制或杀伤肿瘤细胞。目前三阴性乳腺癌的靶向治疗研究主要有： （1）DNA损伤修复阻断剂，如ADP 核糖聚合酶（PARP1）阻断剂；（2）细胞表面受体，如EGFR、C Kit；（3）血管表皮生长因子受 体抑制剂（4）Src激酶抑制剂。 3 1聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂: 多聚ADP核糖聚合酶（PARP）是一种DNA修复酶，与BRCA1一样在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用，BRCA1突变的细胞 对PARP的抑制剂(PARP1)更加敏感，使用PARP1能阻止BRCA1和BRCA2修复受损的双链DNA，从而导致细胞死亡或细胞凋亡。因为大多 数TNBC患者存在BRCA1基因突变，因此PARP1可能成为TNBC新的治疗手段。 2009年美国临床肿瘤学会(ASCO)报道了关于PARP抑制剂olaparib用于BRCA1/2基因突变的乳腺癌多中心的Ⅱ期临床试验［3］。27 例患者用药前均已确定为BRCA1/2基因突变，患者分高低剂量两组，高剂量组为Ⅰ期临床试验中口服给药400mg每日2次的患者，低剂量 组为患者口服给药100mg每日2次。疗效采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）评价。两组的治疗反应率为：高剂量组为41%，低剂量组为 22%。Olaparib口服表现出较好的耐受性，多数为1 2级毒性反应：乏力9例、恶心7例、呕吐4例、贫血1例，只有5例为3级以上毒性反 应。研究提示在三阴性乳腺癌患者中PARP1联合铂类治疗与单一化疗相比显著提高生存率。 lniparib(BSI—201)Ⅲ期临床研究，虽然提示与Ⅱ期临床研究有一致的安全谱，但并未能对疗效加以验证：在同样的人组标准和给药方 案下，扩大样本的Ⅲ期临床研究纳入519例转移性TNBC患者，Iniparib+GC方案虽显著改善其PFS（5 1个月vs4 1个月，P=0 027），但 未改善OS（11 8个月vs11 1个月，P=0 284）。因此，PFS延长1个月和OS改善<1个月是否有意义值得思考。该实验还在进行中，我们 期待Iniparib联合GC的进一步结果。 3 2抗EGFR单克隆抗体: EGFR具有酪氨酸激酶活性的膜受体，与之结合的配体有转化生长因子（TGF2a）、表皮生长因子（EGF）、双调蛋白等，它们结合 配体后形成二聚体，激活内在的酪氨酸激酶活性，使自身酪氨酸残基发生磷酸化，与下游含PTB和SH2区域的蛋白结合，激发信号级联反 应，从而促进细胞从G期到S期，EGFR在细胞增殖中发挥着重要作用。EGFR过度激活可以促使乳腺恶性肿瘤细胞增殖、转移、血管生 成，还具有抑制凋亡的作用。采用EGFR阻滞剂来抑制瘦素和IGF 1的促进肿瘤进展作用，可能成为治疗TNBC的新途径。现在正在研究的 药物有吉非替尼，西妥西单抗，舒尼替尼等。 3 3抗C Kit受体单克隆抗体: C Kit受体为膜酪氨酸激酶受体，介导AKt信号通路。C Kit在TNBC中也过度表达，是靶向治疗的重要靶点，其治疗药物有：伊马替 尼、舒尼替尼等，但应用于临床其治疗效果有待于进一步论证。 3 4抗血管生成治疗:
赵苗苗1蒋健骏1王亚楠1刘海鹏2,3陈晓2,3通讯作者 1兰州大学第二临床医学院兰州甘肃730030; 2兰州大wenku.baidu.com第二医院普外三科兰州甘肃730030; 3甘肃省消化系肿瘤重点实验室兰州甘肃730030 【摘要】 三阴乳腺癌(TNBC)具有独特的生物学行为和临床特征，目前尚没有针对TNBC的标准治疗方法。近年来在TNBC的流行病学、分子特