临床试验统计学要求模板

界值δ的建议标准：
两个率比较： δ一般取10%或取阳性对照组率 的10%，
两个均数比较：δ可取1/5-1/2个标准差，或对 照组均数的1/10-1/5. 也可根据既往经验，血压：2-3mmHg， 胆固醇：20mg/dl。
（结合临床实际确定）
样本含量估计举例
例：根据已有资料得知试验组有效率为71.6%,对照组为
否所有剂量都有同样有效或同样无效。 可以估计药物作用的绝对大小 采用盲法，能减少受试者和研究者偏倚
n
（3 ）阳性药物对照
n
试验设计最关健问题：该试验是用于证明两药之间的 差异，还是证明非劣效性或等效性。 在非劣效或等效试验中，阳性对照药需是正广泛使用 的，对相应适应症的疗效和用量已被证实，使用它可以有 把握地期望在阳性对照试验中表现出相似的效果（评估阳 性对照有效性历史证据），阳性对照药原有的用法和用量 不得任意改动。
• 临床上认为有意义的差值； • 检验统计量、检验假设、Ⅰ型和Ⅱ型错误等。
2 、假设检验与两类错误
无效假设 H o : mt -mc = D = 0
试验药与对照药不存在差异
备择假设
H 1 : mt -mc = D ¹0
试验药与对照药存在差异
α：第 I 类错误（假阳性）
当H 0 是真实时，拒绝H 0 的概率。 （例：当试验药与对照药总体无差异时，推论其有 差异）
试验组：T + NT = Te + NTa
对照组：
NT =
NTa
式中，T 为处理因素；NT 为非处理因素；Te为处理效应；NTa 为非处理因素的影响
3 、对照组类型
n
安慰剂对照
受试者被随机分配到试验药物或安慰剂组
n
剂量平行对照
受试者被随机分配入若干剂量组中的一组，可设或不设安慰剂对照组
n
阳性药物对照
49.1%,取α=0.05,β<0.20,试验组与对照组按2:1设计， H 0 :P 1 =P 2
试验组n 120 130 140 150 160
1
对照组n 60 65 70 75 80
1
2
α
β 0.19866
1 1 -- β 0.80134 0.83464 0.86201 0.88608 0.90630
b 一般规定为 £ 0.20 或检验功效 = 1 b ³0.80
n
p £ 0.05 有统计学意义
即犯第 I 类错误( a) 的可能性
等效性和非劣效性检验时，需预先确定一 个，等效界值（上限和下限）或非劣效界值 （下限），这个界值应不超过临床上能接受 的最大差别范围，并且应当小于阳性对照的 优效性试验所观察到的差异。 等效或非劣效界值的确定由主要研究者 从临床上认可，而不依赖于生物统计学家。
试验是将试验药物与已知的阳性药物进行比较，通常是随机和双盲设计
n
外部对照（历史对照）
对照组的患者并非属于受试者所在的同一随机试验，即非平行随机对照组
（1 ）安慰剂对照试验
n
最大限度减少受试者和研究者偏倚，能可靠证明 药物的有效性。 所需样本量较小，试验效率高。 采用安慰剂对照可能会出现伦理学、可接受性以 及可行性问题。 修正的安慰剂对照设计可以解决伦理学问题（如 有限的安慰剂阶段、“早期脱离”设计、随机撒药 设计、不平衡的随机设计等）
n
n
n
n
申办者应根据生物统计学专业人员产生的随 机表对试验用药品进行编码，经过编码后的 药品已达到了处理的随机分配要求，研究者 应严格按照试验用药品编号的先后顺序入 组，不得随意变动，否则会破坏随机化效果。
随机化的方法和过程应在试验方案中阐明， 但使人容易预测的（如分段长度等）随机化 的细节不应包含在试验方案中。
内容概要
n
一、临床试验的目的与类型
n
n n n n n n n
二、对照组的选择 三、随机化与盲法 四、样本含量估计 五、多中心临床试验 六、统计分析的数据集 七、有效性评价 八、安全性评价 九、临床试验的数据管理
ITT原则
（意向性分析原则 Intention-To-Treat Principle) 分析应包括所有随机化后的受试者，也即原 计划好处理（治疗）的全部受试者都需进入分
（1）平行组设计
为试验药设置一个或多个对照药，试 验药也可按若干种剂量设组。 受试者随机地分入各个组别，他们在 试验前处于相同的条件，在试验中除了试 验药物不同外，其余条件相同。
平行组对照设计分析思路
试验组：疗前 疗后 => 差值
同质性比较
对照组：疗前 疗后 =>
组间比较
差值
内容概要
n
一、临床试验的目的与类型
β：第 II 类错误（假阴性）
当H 0 是不真实时，不拒绝H 0 的概率。 （例：当试验药与对照药总体确有差异时，不能推论 其有差异）
1 -β：功效
当试验药与对照药总体确有差异时，推论其有差异 的概率，一般要求在0.8 以上 。
3百度文库、确定样本例数的参数
n n
a (有统计学意义) 水平一般规定为 0.05
有效性评价指标
1、主要变量：又称目标变量或主要终点。主要变量 能够为临床试验目的提供可信证据。临床试验的主要 变量应选择易于量化、客观性强的指标，并在相关研 究领域已有公认的准则或标准。主要变量必须在临床 试验前确定，数目不宜太多（最好不超过2个）。 2、次要变量：是指与试验主要目的有关的附加支持 指标，也可以是与试验次要目的有关的指标.
(3) 实验顺序的随机(客观性)：每个研究 对象先后接受处理的机会相同。
方法：
n
临床试验中可采用分层、分段 随机化方法。 分层随机化：有助于保持层内的均衡性，特别在多 中心临床试验中，中心就是一个分层因素，另外当 某些因素，如疾病的病情对疗效有影响时，也应按 主要影响因素分层。 分段随机化：有助于减少季节、气温及疾病流行波 动等因素对疗效的影响。 每段的长度(block size) 不宜太长或太短，视临床 试验的疗程长短而定，否则不能达到随机化分组的 目的。
n
内容概要
n
一、临床试验的目的与类型
n
n n n n n n n
二、对照组的选择 三、随机化与盲法 四、样本含量估计 五、多中心临床试验 六、统计分析的数据集 七、有效性评价 八、安全性评价 九、临床试验的数据管理
1 、设立对照组的目的
主要目的：区分试验药物结果（症状、体 征或其它病情的改变）与其它因素，如疾病的
自然进展、观察者或患者的期望、其它治疗措 施等。
对照组的结果可以显示：假如没有接受试 验药物（或者接受另外一种已知有效药物）， 患者会发生什么情况。
2 、临床试验设立对照的意义
n n
可排除或控制疾病的自然变化
可减少试验中非处理因素的对试验结果的影响
在新药临床试验中，非处理因素是除药物因素以外的 其它所有能够影响评价临床主要疗效指标的各种因素，包 括试验条件、受试者本身、环境因素等，只有通过设立对 照才能鉴别药物的作用。
n
内容概要
n
一、临床试验的目的与类型
n
n n n n n n n
二、对照组的选择 三、随机化与盲法 四、样本含量估计 五、多中心临床试验 六、统计分析的数据集 七、有效性评价 八、安全性评价 九、临床试验的数据管理
每个临床试验的样本量应符合统计学要求。
1、确定样本含量的因素
• 试验设计的类型；
• 主要变量的性质(数值变量或分类变量)；
n
将受试者排除在符合方案集之外的理由应在 盲态审核时阐明，并在揭盲之前用文件写明。
n
对主要变量的统计分析，应分别用ITT 和PP 数据集进行分析。 当以上两种数据集的分析结论一致时， 可以加强试验结果的可信性。
n
内容概要
n
一、临床试验的目的与类型
n
n n n n n n n
二、对照组的选择 三、随机化与盲法 四、样本含量估计 五、多中心临床试验 六、统计分析的数据集 七、有效性评价 八、安全性评价 九、临床试验的数据管理
n
安全性数据集（Safety Analysis Set）所 有按随机顺序入组后至少接受一次治疗的受 试者。
n符合方案集(Per Protocol Set)
亦称为“合格病例” 或“ 可评价病例” 样本。 依从性好，接受治疗2/3 以上，主要变量已经 测定，未违背试验方案等。 一般是指全分析集中符合下列三个条件的 受试者： • 主要指标的基线值完备； ‚ 不违背方案，符合入选排除标准，未合并使 用不许用的违用药物； ƒ 依从性好(80% ～120% 之间) 。
通过显示试验药物优于对照药（安慰剂、 低剂量、阳性药）证明试验药物的作用。
n n
阳性对照试验可通过显示新药与已知的有
效药物作用相似而证明其有效。
2 、统计设计的类型
n
显示优效性的设计：优效性检验（superiority trial） 的目的是显示试验药优于对照药，包括优于安慰剂， 优于阳性对照药，剂量间的优于比较。 显示等效或非劣性的设计： 等效性检验（equivalence trial）的目的是确 认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要 意义，即试验药与阳性对照药在疗效上相当。 非劣效性检验（non-inferiority trial）的目的是 显示试验药治疗效果在临床上不劣于阳性对照药.
临床试验方案设计的 统计学要求
内容概要
n
一、临床试验的目的与类型
n
n n n n n n n
二、对照组的选择 三、随机化与盲法 四、样本含量估计 五、多中心临床试验 六、统计分析的数据集 七、有效性评价 八、安全性评价 九、临床试验的数据管理
1 、目的
证明试验药物具有某种临床作用（或有 规定大小的作用）
析，而不是根据实际上完成的受试者。 按此原则所作的分析是最好的分析，要求每
一个随机分到试验组或对照组的受试者都应该完 整地随访，记录研究结果如疗效、安全性评价， 不考虑依从性。
三种数据集
n
全分析集（Full Analysis Set ,FAS ） 按意向性(intention -to-treat ，ITT) 原则确定 的数据集。包括所有按随机顺序入组且至少 有一次观察的受试者。
0.05
0.05 0.05 0.05 0.05
2
0.16536
0.13799 0.11392 0.09370
最后选择n
=160,n
=80,可使得α=0.05,β=0.0937<0.1。
1
再考虑脱落因素，按20%计，取n
=200,n
2
=100。
样本含量估计不足的后果：
科学角度： 试验结果不能做出判断 可能得到不可靠或错误结论 风险： 机会原因，有效治疗误判为无效 浪费资源
n n
n
安慰剂或“ 无治疗” 在以下场合伦理上可接受：
目前还没有确定的有效的干预 风险很小 阳性对照没有可信的结果，无严重（不可逆）的风险
确定有效的干预方法无法使用
（2 ）量效对照试验
n
量效关系研究用以确立剂量和药物疗效或不良事件之 间的关系，和/ 或证明药物疗效。
n
量效关系研究中设立安慰剂组( 零剂量组) 优点： 可以避免由于各种剂量产生相似作用，不能评价是
n
n
由于不能采用盲法设计，因此，外部对照存在由患者、研 究人员引起的偏倚，往往过高地估计试验治疗的有效性。
4、对照试验设计的常用类型
v 平行组设计 (parallel group design) v 交叉设计 v 析因设计 (crossover design) (factorial design)
n
n n n n n n n
二、对照组的选择 三、随机化与盲法 四、样本含量估计 五、多中心临床试验 六、统计分析的数据集 七、有效性评价 八、安全性评价 九、临床试验的数据管理
1、随机化
n
含义：
(1) 抽样的随机(代表性)： 每一个符合条 件的研究对象被收入研究范畴的机会相同，即总 体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。 (2) 分组的随机(均衡性)：每个研究对象 被分配到不同处理组的机会相同。
在非劣效性试验中，由于所有受试者均接受阳性药物治 疗，不公正的主观评价，倾向于将效果处于临界状态的 病例归于有效病例，从而导致结果解释偏倚。 大样本量问题。
n
n
n
（4）外部对照（历史对照）
n
“ 基线对照试验” 属于外部对照试验，将观察到的相对于基 线的变化或研究期之间的变化与所估计的无治疗干预时可 能发生的状况相比较。 存在无法控制偏倚使外部对照试验限于在治疗作用十分显 著、疾病的一般过程是可以准确预测的条件下使用（如抗 休克治疗、心脏复苏、可测量肿瘤缩小）。 另外，疗效评价指标应被限于终点是客观，且基线和治疗 对终点的影响可准确描述的试验。
n
不包括严重违反方案的受试者 1.违反入选排除标准 2.合并使用禁用药物 3.无主要变量的基础数据
不同数据集的作用
n n
安全性分析应使用安全性分析人群
全分析集：对治疗效果估计保守，更能反映药 物正式上市后的实际疗效。
符合方案集，必须强调符合方案，但是由于符 合方案集来自剔除了一些受试者的全分析集， 其结果易导致偏倚，可能过高估计药物疗效。