肺纤维化发病机制原理研究的新进展
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• 肺泡结构和功能的丧失取决于持续性炎症的程度 以及对特殊蛋白酶的暴露程度，该蛋白酶与肺泡 毛细血管屏障上皮和内皮的明显丧失有关。
发病机制（异常的修复过程）
• 肺泡毛细血管屏障基底膜的完整，则喻示正常 的上皮再生和内皮再生，肺泡的结构得以保存；
• 完整性破坏可促进肺泡的塌陷和相邻基底膜的 融合，促进肺泡结构的丧失包括整个解剖肺小 叶结构的破坏。
过度的细胞外基质沉积导致晚期的肺纤维化。
• 这个过程引起肺泡结构丧失甚至累及整个解剖结 构上的肺小叶。
• 细胞外基质沉积的发生与分泌蛋白酶细胞的减少 或丧失有关，这些细胞与正常情况下细胞外基质 的重建或重吸收有关。
• 上述过程可导致UIP终末期组织病理学改变。
发病机制（异常的修复过程）
• 肺泡毛细血管屏障基底膜的完整性决定了损伤肺 是恢复正常还是被瘢痕取代（伴随肺泡结构的完 全丧失）。
活化基因的过度表达促进模型的纤维化。 • 在一项研究中，制造的条件性转基因大鼠气道细胞中有活
化的转化生长因子-β表达。 • 转化生长因子-β的过度表达导致支气管周围的纤维化并
且扩展到邻近的肺实质。
发病机制
• 反过来，当支气管周围组织的纤维化发生后，“关 闭”转化生长因子-β的转基因，纤维化的组织可被完全重 吸收，恢复正常的支气管周围组织和肺实质结构。 • 这些发现证明了转化生长因子-β对于诱导纤维化是必 要的，但还不足以维持纤维化。在另外的研究中发现，人 白细胞介素-1β的腺病毒传递导致明显的炎症和肺结构的 破坏，进而出现持续的纤维化，这些改变受到持续表达的 转化生长因子-β的调节。
二、基底膜完整性破坏、上皮细 胞和内皮细胞的再生失败可导致 肺部结构的破坏和病理性纤维化。
I来自百度文库F患者肺组织的超微结构描述了以下现象：
（1）I型肺泡上皮细胞和内皮细胞的损伤同时伴 有肺泡毛细血管屏障基底膜完整性的破坏；
（2）细胞外基质的肺内沉积伴随成纤维细胞和肌 成纤维细胞的聚集；肺泡闭陷和纤维化伴有 相邻的肺泡毛细血管屏障基底膜残余结构的
在IPF/UIP，基底膜完整性遭到破坏时，上皮细 胞和内皮细胞的再生失败可导致肺部结构的破 坏和病理性纤维化。
• 转化生长因子—β是纤维化的必要条件，但 不足以促发永久的纤维化；
持续的损伤/抗原/刺激是纤维化发展的必要条件；
上皮细胞向间充质细胞转化和骨髓干细胞（纤 维细胞的干细胞）是纤维化中重要的细胞调节 机制。
[1] Crystal RG, al. Ann Intern Med 1976; 85:769–788。 [2]Selman M. Ann Intern Med 2001; 134:136–151。
主要观点
近10年来，肺纤维化发病机制理论的进展， 主要集中在以下几点：
肺泡毛细血管屏障基底膜完整性的破坏代表病 变“不可逆”，可导致病理性的纤维化，且不能 重建正常的肺组织。
发病机制（异常的修复过程）
相反，肺纤维化的发病机制与以下相关： （1）I型肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞的丧失； （2）肺泡毛细血管屏障基底膜完整性的破坏伴随肺
泡结构的塌陷和两层基底膜的融合； （3）II型肺泡上皮细胞和血管内皮细胞在异常的细
胞外基质上增殖，不能重建正常的肺泡结构； （4）成纤维细胞和肌成纤维细胞的募集和增殖以及
发病机制（正常的修复过程）
• 急性肺损伤和肺泡毛细血管屏障的正常修复使损伤后组织 的完整性和功能迅速恢复。
• 在屏障损伤之后，这个过程立即开始并伴随出血和血浆向 肺组织的渗出。
• 在凝血过程中也可发生血小板的激活和脱颗粒，导致一些 脂类介质和细胞因子释放到基质中。
• 这些脂类介质和细胞因子既是重要的生长因子也是趋化因 子，它们促使白细胞、内皮细胞、成纤维细胞/肌成纤维 细胞以及表皮细胞活化。
发病机制（正常的修复过程）
• 肺泡毛细血管屏障的组织修复从急性炎症期向细胞外基 质沉积过渡是一个基本过程。
• 如果基底膜是完整的，并且原始损伤的刺激已经消除， 那么细胞外基质的沉积将得到重建或重吸收，同时伴随 肺泡毛细血管基底膜的上皮和内皮细胞再生。
• 当上皮细胞和血管内皮细胞在基底膜上重建了正常的分 隔定向，正常的修复过程就完成了。
肺纤维化发病机制新进展
背景
• 30多年前最初提出的理论认为慢性炎症是肺纤维化 最基本的病因[1]。
• 这个理论随后受到两个临床观察质疑[2] ：
（1）组织炎症的程度与肺纤维化的严重性或预后关系不大 （2）免疫抑制剂的使用并不影响疾病的自然病程。
• 后来的理论认为肺纤维化的发病机制是不明原因的上皮 细胞损伤伴有异常的损伤修复的结果，但是，与之前的 炎症无关。
• 因为上皮细胞和内皮细胞都是表面面积大而细胞浆少的 扁平细胞，所以大部分屏障都是由4层磷脂双层、少量 细胞浆和基底膜构成的，而且屏障只有0.3微米薄[3]。
[3]Weibel ER. Physiol Rev 1973; 53:419–495。
发病机制
alveolar-capillary barrier0.3μm
• 换句话说，以上的发现支持以下观点：UIP的过 程就是呼吸肺小叶靶位丧失，导致成纤维细胞灶 的形成。
三、肺纤维化的细胞因子介质 和组织结构的破坏。
发病机制
• 转化生长因子-β是一种多效性的细胞因子，被认为与 促纤维化高度相关。
• 已经证明转化生长因子-β促进肺纤维化的发生。 • 啮齿动物模型中，腺病毒转基因传递和转化生长因子-β
融合，导致成纤维细胞灶的发生。
发病机制
• UIP患者的三维重建显示脏层胸膜增厚、广泛的 血管重塑以及成纤维细胞灶与结缔组织筋膜层的 相互连接。
• 这种现象表明这些结构在解剖结构上并不是相互 独立的实体。
• 提示成纤维细胞灶可能代表整个解剖肺小叶肺泡 结构的丧失。
发病机制
• 肺小叶（肺泡或同侧的血管）可能是持续或反复 损伤的解剖靶位，这导致肺泡毛细血管屏障基底 膜完整性的丧失伴随机性的纤维化，最终破坏整 个肺小叶的完整性，形成UIP的成纤维细胞灶。
一、肺泡毛细血管屏障基底膜 完整性破坏代表病变不可逆。
发病机制（正常的修复过程）
• 肺泡毛细血管屏障为肺部气体交换的界面，是肺将机体 与外界环境分隔的最大表面。
• 超微结构上，这层屏障包括I型肺泡上皮细胞，毛细血 管内皮细胞，以及它们各自的基底膜。
• 屏障中的两层基底膜大约一半以上是相互融合的，其余 部分被一薄层间隙分开。
发病机制（异常的修复过程）
• 肺泡毛细血管屏障基底膜的完整，则喻示正常 的上皮再生和内皮再生，肺泡的结构得以保存；
• 完整性破坏可促进肺泡的塌陷和相邻基底膜的 融合，促进肺泡结构的丧失包括整个解剖肺小 叶结构的破坏。
过度的细胞外基质沉积导致晚期的肺纤维化。
• 这个过程引起肺泡结构丧失甚至累及整个解剖结 构上的肺小叶。
• 细胞外基质沉积的发生与分泌蛋白酶细胞的减少 或丧失有关，这些细胞与正常情况下细胞外基质 的重建或重吸收有关。
• 上述过程可导致UIP终末期组织病理学改变。
发病机制（异常的修复过程）
• 肺泡毛细血管屏障基底膜的完整性决定了损伤肺 是恢复正常还是被瘢痕取代（伴随肺泡结构的完 全丧失）。
活化基因的过度表达促进模型的纤维化。 • 在一项研究中，制造的条件性转基因大鼠气道细胞中有活
化的转化生长因子-β表达。 • 转化生长因子-β的过度表达导致支气管周围的纤维化并
且扩展到邻近的肺实质。
发病机制
• 反过来，当支气管周围组织的纤维化发生后，“关 闭”转化生长因子-β的转基因，纤维化的组织可被完全重 吸收，恢复正常的支气管周围组织和肺实质结构。 • 这些发现证明了转化生长因子-β对于诱导纤维化是必 要的，但还不足以维持纤维化。在另外的研究中发现，人 白细胞介素-1β的腺病毒传递导致明显的炎症和肺结构的 破坏，进而出现持续的纤维化，这些改变受到持续表达的 转化生长因子-β的调节。
二、基底膜完整性破坏、上皮细 胞和内皮细胞的再生失败可导致 肺部结构的破坏和病理性纤维化。
I来自百度文库F患者肺组织的超微结构描述了以下现象：
（1）I型肺泡上皮细胞和内皮细胞的损伤同时伴 有肺泡毛细血管屏障基底膜完整性的破坏；
（2）细胞外基质的肺内沉积伴随成纤维细胞和肌 成纤维细胞的聚集；肺泡闭陷和纤维化伴有 相邻的肺泡毛细血管屏障基底膜残余结构的
在IPF/UIP，基底膜完整性遭到破坏时，上皮细 胞和内皮细胞的再生失败可导致肺部结构的破 坏和病理性纤维化。
• 转化生长因子—β是纤维化的必要条件，但 不足以促发永久的纤维化；
持续的损伤/抗原/刺激是纤维化发展的必要条件；
上皮细胞向间充质细胞转化和骨髓干细胞（纤 维细胞的干细胞）是纤维化中重要的细胞调节 机制。
[1] Crystal RG, al. Ann Intern Med 1976; 85:769–788。 [2]Selman M. Ann Intern Med 2001; 134:136–151。
主要观点
近10年来，肺纤维化发病机制理论的进展， 主要集中在以下几点：
肺泡毛细血管屏障基底膜完整性的破坏代表病 变“不可逆”，可导致病理性的纤维化，且不能 重建正常的肺组织。
发病机制（异常的修复过程）
相反，肺纤维化的发病机制与以下相关： （1）I型肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞的丧失； （2）肺泡毛细血管屏障基底膜完整性的破坏伴随肺
泡结构的塌陷和两层基底膜的融合； （3）II型肺泡上皮细胞和血管内皮细胞在异常的细
胞外基质上增殖，不能重建正常的肺泡结构； （4）成纤维细胞和肌成纤维细胞的募集和增殖以及
发病机制（正常的修复过程）
• 急性肺损伤和肺泡毛细血管屏障的正常修复使损伤后组织 的完整性和功能迅速恢复。
• 在屏障损伤之后，这个过程立即开始并伴随出血和血浆向 肺组织的渗出。
• 在凝血过程中也可发生血小板的激活和脱颗粒，导致一些 脂类介质和细胞因子释放到基质中。
• 这些脂类介质和细胞因子既是重要的生长因子也是趋化因 子，它们促使白细胞、内皮细胞、成纤维细胞/肌成纤维 细胞以及表皮细胞活化。
发病机制（正常的修复过程）
• 肺泡毛细血管屏障的组织修复从急性炎症期向细胞外基 质沉积过渡是一个基本过程。
• 如果基底膜是完整的，并且原始损伤的刺激已经消除， 那么细胞外基质的沉积将得到重建或重吸收，同时伴随 肺泡毛细血管基底膜的上皮和内皮细胞再生。
• 当上皮细胞和血管内皮细胞在基底膜上重建了正常的分 隔定向，正常的修复过程就完成了。
肺纤维化发病机制新进展
背景
• 30多年前最初提出的理论认为慢性炎症是肺纤维化 最基本的病因[1]。
• 这个理论随后受到两个临床观察质疑[2] ：
（1）组织炎症的程度与肺纤维化的严重性或预后关系不大 （2）免疫抑制剂的使用并不影响疾病的自然病程。
• 后来的理论认为肺纤维化的发病机制是不明原因的上皮 细胞损伤伴有异常的损伤修复的结果，但是，与之前的 炎症无关。
• 因为上皮细胞和内皮细胞都是表面面积大而细胞浆少的 扁平细胞，所以大部分屏障都是由4层磷脂双层、少量 细胞浆和基底膜构成的，而且屏障只有0.3微米薄[3]。
[3]Weibel ER. Physiol Rev 1973; 53:419–495。
发病机制
alveolar-capillary barrier0.3μm
• 换句话说，以上的发现支持以下观点：UIP的过 程就是呼吸肺小叶靶位丧失，导致成纤维细胞灶 的形成。
三、肺纤维化的细胞因子介质 和组织结构的破坏。
发病机制
• 转化生长因子-β是一种多效性的细胞因子，被认为与 促纤维化高度相关。
• 已经证明转化生长因子-β促进肺纤维化的发生。 • 啮齿动物模型中，腺病毒转基因传递和转化生长因子-β
融合，导致成纤维细胞灶的发生。
发病机制
• UIP患者的三维重建显示脏层胸膜增厚、广泛的 血管重塑以及成纤维细胞灶与结缔组织筋膜层的 相互连接。
• 这种现象表明这些结构在解剖结构上并不是相互 独立的实体。
• 提示成纤维细胞灶可能代表整个解剖肺小叶肺泡 结构的丧失。
发病机制
• 肺小叶（肺泡或同侧的血管）可能是持续或反复 损伤的解剖靶位，这导致肺泡毛细血管屏障基底 膜完整性的丧失伴随机性的纤维化，最终破坏整 个肺小叶的完整性，形成UIP的成纤维细胞灶。
一、肺泡毛细血管屏障基底膜 完整性破坏代表病变不可逆。
发病机制（正常的修复过程）
• 肺泡毛细血管屏障为肺部气体交换的界面，是肺将机体 与外界环境分隔的最大表面。
• 超微结构上，这层屏障包括I型肺泡上皮细胞，毛细血 管内皮细胞，以及它们各自的基底膜。
• 屏障中的两层基底膜大约一半以上是相互融合的，其余 部分被一薄层间隙分开。