药物的化学结构与生物活性的关系
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
O N
OH
OH H
COOH
均无局麻作用
作用消失或下降
N
O HO
Tropacocaine 强麻醉医学作pp用t
保留爱康宁 改变苯甲酸部分
分离 爪哇古柯树
12
O
N
O H 简化
OH H
H N
OCO
COOCH3 H N
OCO
α 优卡因 β优卡因
四氢吡咯环开环
具有局麻作用
爱康宁非活性必需
大量合成苯甲酸酯
类化合物
HO 喷他左新(苯吗喃类)
医学ppt
6
例:吗啡
N
芳环:范德华力
N:体内形成正电,产生静电引力
哌啶:椅式构象,凸出
HO
O
OH
设想受体
平坦区域 阴离子部位 方向合适的空穴
寻找无成瘾镇痛药
个别现象不能解释
构象提出
促进了镇痛药的发展
医学ppt
70年 代 7
揭示了吗啡作用机理
阿片受体和内源性镇痛物质发现
(3)由于靶点及药物-靶点三维结构难于确证,所以通过构效关系可 间接阐明,解析药效和毒性.
OH H
*苯环和氨基相隔2个碳,作用最强
N
X
*
R2
R1
*氨基取代显著影响α和β效应
*酚羟基使作用增强,作用时间缩 短
*R1为甲基,位阻增加,作用下降, 时间延长,毒性增大
*醇羟基:左旋体活性 > 右旋体
医学ppt
8
❖ (4)助于新药设计及合成
❖
药效团(pharmacophore)
❖
药动团(kinetophore)
❖
毒性基团(toxicophore)
医学ppt
9
第二节 药效团
Pharmacophore:是药物分子与受体结合产生药效作 用的最基本的结构单元在空间的分布
如何确定:用尽可能多的结构类似的化合物测定药理 活性,然后精确地分析结构~活性关系.
课堂讨论：确定药效团或建立构效关系，采用体外 测试生物活性还是体内测试来评价药效？为什么？
医学ppt
10
❖ 例: ❖ 1532年,秘鲁人咀嚼古
柯树叶止痛
1860年,提取出可卡因
O
N O
O
H
O
1884年 作为局麻药用于临床
缺点:成瘾,水溶液不稳定,毒副作用(变态反应, 组织刺激性)
结构改造
寻找新药(结构降解医)学ppt 确定药效团
11
O
N O
O
H
O
苯甲酸酯对局 麻
具有重要作用
水 解
甲醇
药物的化学结构 和生物活性的关
系
第一节 定义和范围
医学ppt
1
(1)反映药物作用的特异 性
构效关系
structure-activity
relationship(SAR)
化学结构与生物活性 (药理,毒理)之间的关 系
(2)有助于解析,认识药物的
作用机理 (mechanism of action)和作用方式(mode of action)
NHR
Y
O
OH
β 肾上腺能拮抗剂
OCH2CHCH2NHCH(CH3)2
OH
普萘洛尔
O
N
OCH2CHCH2NHC(CH3)3
OH NN
S
噻吗洛尔
苯环可以被其他芳环，芳杂环，脂肪不饱和杂环取代
以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于 ３或Ｎ双取代，活性下降
Ｓ构型活性＞Ｒ构型
Ｏ被Ｓ，CH2,NCH3取代，活性下降
药物:各种信息易于获得 靶点:信息获得较难 药物-靶点复合物:很难
直接阐明药物-靶点 相互作用手段缺乏
医学ppt
间接手段:研究构效关系
5
吗啡及其衍生物的结构式
N
HO
O
OH
吗啡 N
N
COOC2H5 哌替啶(苯基哌啶类)
N CH2CH=C(CH3)2
N O
美沙酮 (苯基氨基酮类)
HO 左啡诺(吗啡烃类)
O N
H
巴比妥类催眠药
良好的脂溶性 分子形式 pKa
决定进入脑内药物量
巴比妥酸 苯巴比妥酸 苯巴比妥 戊巴比妥
pKa
4.12
未解离百分率 0.05
3.75
7.40
0.02
50
8.0 79.92
医学ppt
15
O C2H5
O
H N
O N
H
苯巴比妥
Ｒ1和Ｒ２基团碳总数为４～８， 具有很好脂水分配系数
Ｎ上引入甲基，酸性下降，脂溶性增加
医学ppt
20
❖ 作业:查找最近3年内研究开发的新型结构类型的药物,总结他 们的发展过程(包括先导化合物是如何确定的?药效团是如何 揭示的?构效关系如何?未来展望?
❖ (1)治疗与烧伤,烫伤有关的药物
❖ (2)作用于端粒酶(telomerase)的药物
❖ (3)作用于G-四链体(G-quadruplex)药物
药物选择性:即要求药物对某种病理状态产生稳 定的功效.
医学ppt
3
物 理 作 用
药 物
量 变 靶 点 构 象 改 变药 效
化 学 作 用 ( 结 构 互 补 性 )
质 变
H N O
S N
O O
(S) ( ) 依 托 唑 啉 利 尿 药 (R) ( ) 依 托 唑 啉 抗 利 尿 药
医学ppt
4
❖ (2)有助于解析,认识药物的 作用机理和作用方式
医学ppt
苯甲酸酯对局麻 具有重要作用
13
NH2 O
O
苯佐卡因
NH2
O OH
O
奥索卡因
OH O
NH2 O
新奥索仿
溶解度小，不能注射
引入碱性胺側链（类似爱康宁中Ｎ）
NH2
O N
Procaine
O
1904年上市，确定了苯甲酸酯类局麻药的诞生
医学ppt
Hale Waihona Puke Baidu
14
其他例子：
R1,R2,R3
O R2 R1
O
R3 N
以Ｓ代替Ｏ，脂溶性增加，起效快 Ｒ1,R2不易代谢，作用时间长
医学ppt
16
1,2位并入三氮唑环，活性增加
Ｒ3为长链烃基， 作用延长
R1
R3 O
N R2
N
R4
七元亚胺内酰胺环是 活性必需的
吸电基使活性增加
吸电基使活性增加
医学ppt
17
O N
CL
N 地西泮
N
N N
阿普唑仑
CL
N
γ氨基丁酸受体
GABA受体－－调节素(MOD）蛋白激酶－－氯离子通道
(3)由于靶点及药物-靶点 三维结构难于确证,所以 通过构效关系可间接阐 明,解析药效和毒性.
(4)助于新药设计及合成
医学ppt
2
(1)反映药物作用的特异性 药效的产生:药物同机体的作用部位,即靶点发生 相互作用,产生药效
药物特异性:是指药物对疾病的某一生理,生化过 程有特定的作用,即要求药物仅与疾病治疗相关 的靶点产生结合
苯二氮卓受体
医学ppt
18
课堂讨论：地西泮是受体激动剂还是拮抗剂？
GABA-调节素阻拦苯二氮卓受体和GABA受 体的连接部位，移去调节素，GABA受体连 接神经递质GABA，导致氯离子通道开放， 突触后膜超极化，产生神经抑制作用．当地 西泮与受体节后后，产生激动作用，可移走 调节素．
医学ppt
19
❖ (4)抗感染药物
❖ (5)降糖药
❖ (6)抗病毒药
医学ppt
21
此课件下载可自行编辑修改，供参考！ 感谢您的支持，我们努力做得更好！
OH
OH H
COOH
均无局麻作用
作用消失或下降
N
O HO
Tropacocaine 强麻醉医学作pp用t
保留爱康宁 改变苯甲酸部分
分离 爪哇古柯树
12
O
N
O H 简化
OH H
H N
OCO
COOCH3 H N
OCO
α 优卡因 β优卡因
四氢吡咯环开环
具有局麻作用
爱康宁非活性必需
大量合成苯甲酸酯
类化合物
HO 喷他左新(苯吗喃类)
医学ppt
6
例:吗啡
N
芳环:范德华力
N:体内形成正电,产生静电引力
哌啶:椅式构象,凸出
HO
O
OH
设想受体
平坦区域 阴离子部位 方向合适的空穴
寻找无成瘾镇痛药
个别现象不能解释
构象提出
促进了镇痛药的发展
医学ppt
70年 代 7
揭示了吗啡作用机理
阿片受体和内源性镇痛物质发现
(3)由于靶点及药物-靶点三维结构难于确证,所以通过构效关系可 间接阐明,解析药效和毒性.
OH H
*苯环和氨基相隔2个碳,作用最强
N
X
*
R2
R1
*氨基取代显著影响α和β效应
*酚羟基使作用增强,作用时间缩 短
*R1为甲基,位阻增加,作用下降, 时间延长,毒性增大
*醇羟基:左旋体活性 > 右旋体
医学ppt
8
❖ (4)助于新药设计及合成
❖
药效团(pharmacophore)
❖
药动团(kinetophore)
❖
毒性基团(toxicophore)
医学ppt
9
第二节 药效团
Pharmacophore:是药物分子与受体结合产生药效作 用的最基本的结构单元在空间的分布
如何确定:用尽可能多的结构类似的化合物测定药理 活性,然后精确地分析结构~活性关系.
课堂讨论：确定药效团或建立构效关系，采用体外 测试生物活性还是体内测试来评价药效？为什么？
医学ppt
10
❖ 例: ❖ 1532年,秘鲁人咀嚼古
柯树叶止痛
1860年,提取出可卡因
O
N O
O
H
O
1884年 作为局麻药用于临床
缺点:成瘾,水溶液不稳定,毒副作用(变态反应, 组织刺激性)
结构改造
寻找新药(结构降解医)学ppt 确定药效团
11
O
N O
O
H
O
苯甲酸酯对局 麻
具有重要作用
水 解
甲醇
药物的化学结构 和生物活性的关
系
第一节 定义和范围
医学ppt
1
(1)反映药物作用的特异 性
构效关系
structure-activity
relationship(SAR)
化学结构与生物活性 (药理,毒理)之间的关 系
(2)有助于解析,认识药物的
作用机理 (mechanism of action)和作用方式(mode of action)
NHR
Y
O
OH
β 肾上腺能拮抗剂
OCH2CHCH2NHCH(CH3)2
OH
普萘洛尔
O
N
OCH2CHCH2NHC(CH3)3
OH NN
S
噻吗洛尔
苯环可以被其他芳环，芳杂环，脂肪不饱和杂环取代
以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于 ３或Ｎ双取代，活性下降
Ｓ构型活性＞Ｒ构型
Ｏ被Ｓ，CH2,NCH3取代，活性下降
药物:各种信息易于获得 靶点:信息获得较难 药物-靶点复合物:很难
直接阐明药物-靶点 相互作用手段缺乏
医学ppt
间接手段:研究构效关系
5
吗啡及其衍生物的结构式
N
HO
O
OH
吗啡 N
N
COOC2H5 哌替啶(苯基哌啶类)
N CH2CH=C(CH3)2
N O
美沙酮 (苯基氨基酮类)
HO 左啡诺(吗啡烃类)
O N
H
巴比妥类催眠药
良好的脂溶性 分子形式 pKa
决定进入脑内药物量
巴比妥酸 苯巴比妥酸 苯巴比妥 戊巴比妥
pKa
4.12
未解离百分率 0.05
3.75
7.40
0.02
50
8.0 79.92
医学ppt
15
O C2H5
O
H N
O N
H
苯巴比妥
Ｒ1和Ｒ２基团碳总数为４～８， 具有很好脂水分配系数
Ｎ上引入甲基，酸性下降，脂溶性增加
医学ppt
20
❖ 作业:查找最近3年内研究开发的新型结构类型的药物,总结他 们的发展过程(包括先导化合物是如何确定的?药效团是如何 揭示的?构效关系如何?未来展望?
❖ (1)治疗与烧伤,烫伤有关的药物
❖ (2)作用于端粒酶(telomerase)的药物
❖ (3)作用于G-四链体(G-quadruplex)药物
药物选择性:即要求药物对某种病理状态产生稳 定的功效.
医学ppt
3
物 理 作 用
药 物
量 变 靶 点 构 象 改 变药 效
化 学 作 用 ( 结 构 互 补 性 )
质 变
H N O
S N
O O
(S) ( ) 依 托 唑 啉 利 尿 药 (R) ( ) 依 托 唑 啉 抗 利 尿 药
医学ppt
4
❖ (2)有助于解析,认识药物的 作用机理和作用方式
医学ppt
苯甲酸酯对局麻 具有重要作用
13
NH2 O
O
苯佐卡因
NH2
O OH
O
奥索卡因
OH O
NH2 O
新奥索仿
溶解度小，不能注射
引入碱性胺側链（类似爱康宁中Ｎ）
NH2
O N
Procaine
O
1904年上市，确定了苯甲酸酯类局麻药的诞生
医学ppt
Hale Waihona Puke Baidu
14
其他例子：
R1,R2,R3
O R2 R1
O
R3 N
以Ｓ代替Ｏ，脂溶性增加，起效快 Ｒ1,R2不易代谢，作用时间长
医学ppt
16
1,2位并入三氮唑环，活性增加
Ｒ3为长链烃基， 作用延长
R1
R3 O
N R2
N
R4
七元亚胺内酰胺环是 活性必需的
吸电基使活性增加
吸电基使活性增加
医学ppt
17
O N
CL
N 地西泮
N
N N
阿普唑仑
CL
N
γ氨基丁酸受体
GABA受体－－调节素(MOD）蛋白激酶－－氯离子通道
(3)由于靶点及药物-靶点 三维结构难于确证,所以 通过构效关系可间接阐 明,解析药效和毒性.
(4)助于新药设计及合成
医学ppt
2
(1)反映药物作用的特异性 药效的产生:药物同机体的作用部位,即靶点发生 相互作用,产生药效
药物特异性:是指药物对疾病的某一生理,生化过 程有特定的作用,即要求药物仅与疾病治疗相关 的靶点产生结合
苯二氮卓受体
医学ppt
18
课堂讨论：地西泮是受体激动剂还是拮抗剂？
GABA-调节素阻拦苯二氮卓受体和GABA受 体的连接部位，移去调节素，GABA受体连 接神经递质GABA，导致氯离子通道开放， 突触后膜超极化，产生神经抑制作用．当地 西泮与受体节后后，产生激动作用，可移走 调节素．
医学ppt
19
❖ (4)抗感染药物
❖ (5)降糖药
❖ (6)抗病毒药
医学ppt
21
此课件下载可自行编辑修改，供参考！ 感谢您的支持，我们努力做得更好！