褪黑素对睡眠的生理作用及研究进展

褪黑素对睡眠的生理作用及研究进展

摘要：褪黑素是一种由松果体分泌的内分泌激素，它会产生与年龄有关的

昼夜共鸣，并促进正常睡眠。本文概述了褪黑激素在睡眠中的生理作用、其机制

以及在改善睡眠失调和内分泌调节方面的作用，并具体介绍了褪黑素应用于提高

睡眠质量的相关产品的研究进展。

关键词：褪黑素；睡眠；生理作用

引言

褪黑素又名美拉酮宁、抑黑素、松果体素，在哺乳动物的松果体内产生[1]，

此外诸如视网膜、泪腺等部位亦能合成褪黑素。褪黑素的合成与光照有着密不可

分的联系，白天光照信息传递至交叉视核，进而抑制褪黑素合成分泌；夜间褪黑

素分泌量于凌晨2至4点之间上升达到峰值。不仅如此，褪黑素的分泌量还与年

龄呈一定联系，婴儿出生后褪黑素于3至5岁间达到最高点，此后逐步下降，12

岁时与成年人分泌量持平；而当成长至35岁以后，褪黑素的分泌水平下降趋势

明显，每隔10年约下降10%至15%不等；而到年老时，人的昏睡病发病率下降，

褪黑素的分泌率仅为最高点的十分之一。当褪黑素分泌水平低于一定阈值，就会

导致睡眠障碍及睡眠紊乱。现代社会生活节奏明显加快，睡眠质量降低已成为困

扰人们的一个主要问题。而褪黑素具有催眠和催眠作用，被称为“生理催眠剂”，本文将围绕褪黑素与睡眠之间的关联以及研究进展进行综述，以期提供交流借鉴。

1.褪黑素对睡眠的作用机制

机体根据生物钟调控松果体等器官分泌褪黑素的水平，分泌的激素再通过激

活MT1和MT2受体进一步发挥作用，MT1和MT2受体在神经系统内部的各个部位

广泛存在，前者主要抑制神经元活动，调节睡眠；后者主要诱导相位转变，具有

调节昼夜节律的作用[2]。

2.褪黑素的功能

褪黑素在调节人体生物钟，诱导睡眠、抗衰老、强化机体免疫力等作用显著。而在生理功能中，褪黑素在调节睡眠方面尤为明显，对因异常时间的不同而引起

的延迟睡眠综合征和睡眠障碍具有重大影响。

2.1褪黑素治疗昼夜节律失调性睡眠障碍

在睡眠失调的患者中，褪黑素分泌量减少已是共同特征。诸如睡眠时差综合征、流动工人、睡眠障碍和非24小时睡眠障碍等疾病，都可以应用光照与褪黑

素进行有效处理。此外褪黑激素还可以改善时差的影响，调节身体睡眠的节奏，

倒班工作、乘坐飞机出差的人群都可以服用；而对于非24小时睡眠障碍患者，

合理使用褪黑素能够调节生物钟，使其恢复正常作息。

2.2褪黑素治疗因分泌量减少导致的失眠

褪黑激素随年龄增长而减少，导致老年人失眠。阮志鹏等人研究观察了治疗

褪黑素对老年人睡眠障碍的有效性[3]。研究结果显示，每天服用三毫克的褪黑素，可以提高老年性睡眠障碍患者的睡眠质量。

2.3褪黑素治疗快速动眼睡眠期行为障碍（RBD)

快速动眼睡眠期行为障碍较为常见，发病时往往伴随肌张力抑制丧失，同梦

境保持一致。此类患者的临床表现大多与梦境相关，例如当患者在梦境中同他人

打架斗殴，而现实中同样会做出类似脚蹬或肘击等攻击性行为，从而导致自身受

伤或误伤他人。相关研究表明[4]：褪黑素对RBD疗效显著，特别是神经变性疾病

患者，相较于氯硝安定，褪黑素的疗效更胜一筹，不良反应发生率也明显较低。

2.4褪黑素的内分泌调节作用

褪黑激素在调节睡眠方面发挥着重要作用。夜间皮质醇过多会引起睡眠障碍，障碍程度也与皮质醇水平呈正相关。由于特殊的慢性并发症和高血糖症，下丘脑

－垂体－肾上腺轴定期处于活跃状态，增加了胰岛素的耐药性，但可能增加睡眠

障碍。褪黑激素在糖尿病老鼠体内与下丘脑协同作用。褪黑激素大幅降低肾上腺

激素的荷尔蒙分泌，从而降低血红蛋白浓度，从而提高睡眠质量。

3影响褪黑素作用的因素

3.1 药物剂型

褪黑素的半衰期时间较短，加之口服药片在机体内的代谢速度较快，约40分钟后体内褪黑素水平与服用前并无差异。因此在常规治疗下患者体内的褪黑素无法长时间保持有效浓度。缓释片相较常规药片而言能够在一定时间内保持血液中褪黑素浓度的稳定，有效延长睡眠时间。对于年龄大于55岁的失眠患者，褪黑素缓释剂的短期疗效比普通褪黑素制剂要更为显著。因此出于临床疗效角度，为使患者机体内褪黑素浓度长期稳定在有效水平，使失眠症状得到有效缓解，尽量选用缓释型褪黑素。

3.2 用药途径

人体分泌褪黑素的流程大致如下：①松果体分泌褪黑素②褪黑素分别进入心脏、大脑、肝脏等部位。临床大多选用口服褪黑素的方式予以治疗，但考虑到药物中大部分会被肝脏代谢，故需要对用药方式加以创新研究。

3.3 用药时间与剂量

褪黑素的服用剂量随着人群的情况各不相同，一般患者每次仅需服用0.5-5.0mg即可改善睡眠，服用过多可能导致内分泌系统紊乱，不仅不会促进睡眠，反而还会导致反应迟钝等副作用。此外对于用药时间也有明确的规范，由于机体自身分泌褪黑素与昼夜相关，所以患者通常服用褪黑素的时间段选定为睡前1-2小时即可。

4.褪黑素在睡眠方面的研究进展

4.1外源补充褪黑素对继发性睡眠障碍治疗效果

继发性睡眠障碍通常与其他疾病（即身体和精神疾病和失眠）一起发生，当患者的睡眠障碍对疼痛和焦虑等身体或心理产生影响，但褪黑素对此类睡眠障碍的改善效果并不明显。故针对继发性睡眠障碍，褪黑素并非主要治疗手段，多以心理指导与情感调节为抓手，再辅以外源补充褪黑素来改善睡眠。

4.2褪黑素对阿尔茨海默病（AD）患者睡眠障碍治疗效果

Ying[5]等人曾研究一种患有阿德患者睡眠障碍的机制，研究结果表明了AD末期障碍患者的视交叉中。上核受体数量急剧下降，褪黑素分泌量只有普通人的10%，无法正常调节睡眠。因此，由于添加了褪黑素，在AD上的睡眠障碍没有明显的影响。

4.3褪黑素能类药物

4.3.1美乐托宁长效缓释片

美乐托宁是一种褪黑素长效缓释剂。每剂量释放2毫克，并在8至10小时内逐步释放。一般而言，2型糖尿病患者短期使用美乐托宁可以大大改善睡眠状况，长期使用可以改善对血糖的控制[6]。临床试验结果表明，它们的安全性和耐受性与安慰剂相似，不会对记忆和睡眠的稳定性产生不利影响。

4.3.2阿戈美拉汀

阿戈美拉汀作为5-HT受体的拮抗剂，同时也是MT受体的激动剂，它通过拮抗与激动效果从而发挥抗抑郁和催眠作用。临床研究得出结论认为[7]，阿戈美拉汀可以改善抑患者的抑郁情绪、焦虑等精神状态，同时调节紊乱的睡眠节律，改善夜间睡眠质量，尤其是伴发抑郁的睡眠障碍

4.3.3雷美替胺

雷美替胺，也称拉米替隆，能选择性激动MT1与MT2受体，能增加慢波睡眠（SWS）和快动眼睡眠（REW)，从而减少失眠。雷美替胺也是首个没有列为特殊管制的非成瘾失眠症治疗药物。Roth等人[8]在100名老年痴呆者所处的17个睡眠中心的每天4和8次注射临床研究中，该药物的运用提高了一般睡眠时间以及睡眠效率。通过对比不良效应率和一组比较，这些差异并不具有统计意义。

4.3.4褪黑素类保健食品