2023慢性胰腺炎的全身及局部并发症

2023慢性胰腺炎的全身及局部并发症慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)是由多因素导致的胰腺组织不可逆纤维化的慢性炎症性疾病，最常见的临床症状为上腹部疼痛，特征性影像学表现包括胰腺实质萎缩和钙化、胰管结石、胰管扩张等。

由于CP自然进展和(或)进行内镜、手术等诊疗操作，患者在病程中会出现某些与CP 具有因果关系的疾病，如胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency，PEI)、糖尿病、胰腺假性囊肿(pancreatic pseudocyst，PPC)、良性胆道狭窄(benign biliary stricture，BBS)等。

CP病程中出现的这些疾病目前尚无统一的中文术语进行描述，早期曾被称为"自然病程"，但随着治疗手段不断精进，学者发现干预后CP的病程随之改变，并且内镜介入、手术等治疗也会导致PPC、BBS、胰瘘等疾病的发生，故"自然病程"这一术语并不恰当。

部分学者采用"合并症"和"病程中的关键事件"等术语，但前者无法点明CP与疾病的因果联系；后者表意不清，"关键事件"既可指出现的症状和疾病，也可指病理和生理上发生的变化。

"并发症"也是众多术语之一，其指代准确，并且点明了疾病与CP之间的因果关系。

因此，建议使用"并发症"这一术语来描述CP病程中出现的与CP具有因果关系的疾病。

CP并发症有多种分类方法，既往有学者将其分为3种主要类型：①炎症相关并发症，包括PPC、门静脉或脾静脉血栓形成(splenic vein thrombosis，SVT)、胸腔积液、腹水、胰瘘；②纤维化相关并发症，包括十二指肠梗阻(duodenal obstruction，DO)、BBS、胰管病变；③胰腺内分泌功能不全、PEI。

但该分类存在明显缺陷，目前炎症与纤维化相关并发症仍难以区分，而且各并发症并非由单一机制所致，胰腺慢性纤维化和炎症反应可能导致同一并发症发生。

根据并发症累及的范围可将其分为全身和局部并发症，全身并发症主要包括糖尿病、PEI、代谢性骨病、继发性肌少症，局部并发症主要包括PPC、BBS、SVT、左侧门静脉高压(sinistral portal hypertension，SPH)、消化道出血、胰腺癌、胰瘘、DO。

既往某些学者认为胰管病变(结石、狭窄、扩张等)也是CP的并发症，但近年来大部分综述和指南中不再提及，胰管阻塞、结构不规则等征象是CP 的病理生理表现，在临床研究中不应归类于并发症。

本文从流行病学、发病机制、临床表现和诊疗等方面对CP主要的并发症进行综述。

一、全身并发症1．胰腺内分泌功能不全：随着胰腺纤维化的进展，胰岛细胞受损、促炎细胞因子增多，胰岛素、胰高血糖素、胰多肽等激素分泌紊乱，患者逐渐出现糖代谢异常。

约38%的CP患者确诊糖尿病，并且其患病率随CP病程的延长而升高。

胰腺外分泌疾病相关糖尿病曾被称为"胰腺糖尿病""胰源性糖尿病""3c型糖尿病(type 3c diabetes mellitus，T3cDM)"等，其中术语T3cDM被广泛使用，但从未在美国糖尿病学会(American Diabetes Association，ADA)的指南中提及。

2017年Petrov提出"胰腺外分泌型糖尿病"，其中包含了胰腺炎后糖尿病，该术语被写入2022年ADA的指南，并且分为急性胰腺炎后糖尿病和慢性胰腺炎后糖尿病(post-chronic pancreatitis diabetes mellitus, PPDM－C)2种类型。

PPDM-C可表现为"脆性糖尿病"，即血糖快速波动，高血糖后紧接着出现低血糖，这可能是因为胰岛α细胞受损，使用降糖药后胰高血糖素反馈分泌不足。

目前，PPDM-C相关的临床研究较少，并且大部分为回顾性研究。

Lin等发现与无CP的糖尿病患者相比，PPDM-C患者有更高的酮症酸中毒、高渗状态、低血糖发生率，以及死亡风险。

不同类型糖尿病的血糖诊断标准是统一的，但若CP患者因手术或急性胰腺炎(acute pancretitis，AP)发作住院，应排除应激性高血糖，在出院90 d后再检测血糖和糖化血红蛋白。

此外，在CP确诊前出现的糖尿病易被误诊为2型糖尿病。

目前尚无准确、可靠的PPDM-C的诊断标准，ADA 指南提出以下诊断标准：①存在PEI；②胰腺病理的影像学改变；③1型糖尿病相关自身免疫标志物阴性。

但有学者认为PEI是PPDM-C的危险因素，其是否可作为诊断标准仍待研究。

Qi等发现与2型糖尿病患者相比，PPDM-C患者的C肽、胰岛素、胃饥饿素、酪酪肽水平更低，监测多种胰腺和肠道激素水平或许有助于两者的鉴别。

PPDM-C的治疗方法主要包括改善生活方式和二甲双胍、胰岛素等药物治疗，应根据个体情况制订相应方案。

PPDM-C患者往往较早使用胰岛素，诊断后1年和5年胰岛素使用率分别为28.9%和45.8%，显著高于2型糖尿病患者(1.4%和4.1%)。

研究表明，男性、饮酒、PEI、胆胰管狭窄、胰管结石、胰腺切除史、肥胖、糖尿病家族史等因素会增加PPDM-C的发生风险；CP患者应定期筛查糖尿病，对于有多种危险因素的患者建议筛查间隔时间<1年；此外，建议早期识别并管理危险因素，如戒酒、补充胰酶、内镜治疗解除胆胰管狭窄、尽量避免远端胰腺切除术等。

2．PEI：PEI指胰腺无法分泌足量的酶和碳酸氢盐至肠道，从而无法完成食物的正常消化。

≥70%的CP患者会出现PEI，其发生与吸烟、胆胰管支架植入、胰腺切除术有关，但饮酒是否为危险因素尚不确定。

早期或轻度PEI可无任何表现，随着疾病进展可表现为消化不良(腹胀、脂肪泻、体重下降等)和不同程度的营养物质(脂溶性维生素、微量元素、蛋白质等)缺乏。

长期、严重的PEI容易导致营养不良，也可能引起代谢性骨病和肌少症，还会增加心血管事件的发生风险。

胰腺外分泌功能可通过直接法和间接法进行检测，直接法灵敏度和特异度更高，但具有侵入性、耗时长、昂贵等缺陷，临床上较少采用；间接法具有无创性、简便等优点，其中粪弹性蛋白酶1检测临床最为常用，操作快捷且不受胰酶治疗的影响，但其诊断轻度PEI的能力较弱。

目前尚无独立诊断PEI的最佳方式，需根据临床表现与实验室检查结果综合分析。

Johnson等设计的PEI问卷针对患者最近1周的症状和自我感受进行定性评估，可靠性和一致性良好，可用于筛查、辅助诊断和后续管理。

该问卷包含17个症状评估(疼痛、腹胀、排便、恶心、呕吐等)和9个健康相关生活质量评估(日常活动、情绪、饮食、社会功能等)项目，总分越高说明PEI 对日常生活的影响越大。

目前对CP患者的营养评估并无金标准，可以采取问卷或量表进行筛查，根据临床表现、血生物化学指标、器官功能检查、肌张力测定等综合诊断。

PEI的治疗主要包括改善生活方式和胰酶替代疗法(pancreatic enzyme replacement therapy，PERT)，目的在于缓解消化不良、维持正常的营养状况。

患者应严格禁烟、戒酒，并定期进行营养状况评估，相应调整饮食方案。

确诊PEI的CP患者应及时采取PERT治疗，虽然该疗法无法使胃肠道吸收功能完全恢复，但可显著改善脂肪、维生素和蛋白质的吸收。

3．代谢性骨病：代谢性骨病或CP相关骨病是隐性的全身并发症，根据骨密度低下程度分为骨量减少和骨质疏松症。

研究表明代谢性骨病在CP患者中并不罕见，患病率高达56%，39%的患者会出现骨量减少，17%的患者被诊断为骨质疏松症。

骨折是CP病程中的重要表现，将近5%的CP患者会发生骨折，发生率约为非CP人群的2.35倍。

慢性炎症状态、消化不良、营养物质吸收不足、吸烟、饮酒等都会影响机体骨的代谢，导致骨密度降低甚至骨折。

维生素K缺乏是骨病发生的危险因素，但低水平维生素D是否与骨密度降低直接相关目前仍有争议。

此外，胰腺内分泌功能不全可导致糖尿病，进而可能引起糖尿病性骨质疏松症。

骨密度一般选择髋部或腰椎通过双能X线吸收法(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)进行检测，但仅有23%的CP患者接受过DXA 检查，说明目前对于代谢性骨病的筛查和预防并不十分重视。

欧洲临床营养与代谢协会建议CP患者应针对代谢性骨病采取预防措施，根据个体情况补充维生素D或钙、应用PERT、适当锻炼和戒烟、戒酒等。

4．肌少症：肌少症是一种进行性、全身性骨骼肌疾病，包括肌肉质量和功能的丧失，在CP患者中的发病率为17%~62%。

肌少症的诊断不能仅依赖体重指数，还需进行肌肉力量和质量检测、体能测试等。

CP患者骨骼肌减少的机制尚不明确，可能与患者腹痛、进食减少、衰老等因素相关；关于PEI是否与肌少症相关目前仍有争议。

二、局部并发症1．PPC：PPC指胰周液体积聚、无法吸收而形成的囊肿，囊内容物无固体，囊壁为纤维炎性组织而非上皮性组织，可由CP、AP或胰腺外伤等引起。

我国CP患者诊断后3、5、10年PPC累积发病率分别为8.41%、10.06%、10.76%。

研究发现饮酒、CP发病年龄、重症AP、慢性疼痛、主胰管病理改变、体重指数过低是PPC发生的危险因素，脂肪泻、胰腺结石是保护因素，吸烟对PPC的影响仍有争议。

目前PPC的发病机制尚不明确，可能有以下2种：①CP患者在AP发作后，胰腺及其周围组织自我消化、胰液外渗而被包裹，形成的PPC多不与胰管相通；②由于胰管狭窄或阻塞，导致胰管内压力增高形成囊性扩张，或导致胰管破裂、胰液外溢形成液体积聚，形成的PPC多与胰管相通。

并发PPC的CP患者临床表现差异较大，可无任何症状，或仅有CP相关的腹痛、恶心呕吐、体重减轻。

部分患者会出现相关并发症，如感染、囊肿自发破裂、囊内出血、胆总管或DO、胰源性门静脉高压、假性动脉瘤等。

上述临床症状并非特异性表现，因此，PPC的诊断需通过计算机断层扫描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、超声等影像学手段明确。

超声内镜引导下细针穿刺抽吸术可对囊液进行分析，与恶性肿瘤相比，PPC囊液中淀粉酶和脂肪酶水平均较高，而癌胚抗原等肿瘤标志物水平较低。

PPC的治疗方式主要为支持治疗、内镜治疗和外科手术治疗。

据报道，56.8%的患者在支持治疗后症状改善，并且65.9%的患者PPC出现消退。

根据2020年国际共识指南和2018年欧洲胃肠道内镜学会指南，引起症状和(或)并发症、无症状但最大径>5 cm且未在一定时间内消退的PPC需进行内镜介入或外科手术治疗。