抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究
替格瑞洛相关不良反应的文献分析
替格瑞洛相关不良反应的文献分析[摘要]替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类（CPTP）口服抗血小板药物，替格瑞洛为非前体药，无须经肝脏代谢激活即可直接起效，在停药后血液中的血小板功能也随之快速恢复。
具有广泛的生物活性，因而起效快，可迅速抑制二磷酸腺苷( ADP) 诱导的血小板聚集，发挥抗血小板聚集、扩血管作用。
替格瑞洛起效时会影响腺苷水平，腺苷浓度的变化会引发机体生物学效应及不良反应[1]。
本文对替格瑞洛的相关文献报道和临床研究进行归纳总结，对其的相关不良反应进行综述。
关键词：替格瑞洛；腺苷；抗血小板药；不良反应Literature analysis of related adverse reactions of ticagrelorHe DanThe 92O Hospital of PLA joint logistics support force[Abstract] ticagrelor is a new oral antiplatelet drug of cyclopentyltriazole pyrimidine (cptp). Ticagrelor is a non precursor drug, which can take effect directly without liver metabolicactivation, and the platelet function in blood will recover rapidlyafter withdrawal. It can inhibit platelet aggregation induced by adenosine diphosphate (ADP) rapidly and play the role of anti platelet aggregation and vasodilation. When ticagrelor takes effect, it will affect the level of adenosine, and the change of adenosineconcentration will lead to biological effects and adverse reactions [1].In this paper, the related literature and clinical studies of ticagrelor were summarized, and the related adverse reactions were reviewed.Key words: ticagrelor; adenosine; antiplatelet drugs; adverse reactions在急性冠脉综合征（ACS）持续增长的今天，双联抗血小板治疗是二级预防中必不可少的组成部分。
抗血小板药物的研究进展
抗血小板药物研究进展在我国，随着人民生活水平的提高，伴随饮食结构不合理、生活节奏加快以及不良生活习惯等，血栓栓塞性疾病的发病率也在逐年上升。
据国内统计，自2001年来，脑梗死、冠心病、心肌梗死一直在疾病死亡排位中位居前 4 位，以心血管疾病为例，我国冠心病发病率高达77人/10万，急性心肌梗死发病率为42人/10万，大城市脑梗死发病率也接近发达国家水平，而且以每年5%的速度递增。
一、血小板在血栓形成中的作用血小板参与血栓形成过程的许多环节，在血栓形成过程中具有极其重要的作用。
正常循环血液中，血小板处于静息状态。
当血管破损或血液中出现血小板活化因子时，血小板即由静息状态转为功能状态，称血小板活化。
血小板在破溃部位黏附、聚集形成白色血栓，黏附聚集的血小板活化释放多种物质，同时为凝血因子活化提供平台，凝血因子瀑布式活化使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，网罗红细胞等形成红色血栓。
可见血小板在血栓的形成过程中具有重要作用，如果能有效地抑制血小板的活化，即可阻止或延缓血栓的形成。
二、抗血小板药物的分类1.血栓素A2（TXA2）抑制剂阿司匹林是最早被应用于抗栓治疗的抗血小板药物，也是联合用药治疗动脉血栓的基本药物。
阿司匹林是血栓素A2（TXA2）生物合成的抑制剂，能促进环氧化酶(COX)活性部位第529 位丝氨酸乙酰化，不可逆抑制COX 的活性，进而导致TXA2生成减少，从而阻止血小板的聚集和释放反应。
此外，阿司匹林还能减少凝血酶的生成，加强纤维蛋白凝块的通透性与溶解，促进血小板内NO 的生成。
阿司匹林的主要缺点在于对环氧化酶的特异性，这意味着其在抑制血栓素形成的同时并不影响血小板的分泌和粘附，因而既不缓解动脉硬化的进程也不抑制血管平滑肌细胞的分裂。
另外，阿司匹林对ADP等其他刺激产生的血小板激活也没有明显的抑制作用。
同时，阿司匹林会引起严重的胃肠道反应, 较大剂量可引起胃溃疡,无痛性胃出血。
2.磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂的代表药物主要有双嘧达莫(Dipyridamole)和西洛他唑(Cilostazol)。
替格瑞洛：分子及其早期研发
x
阿司匹林 5HT 胶原 GPVI
5HT ADP ATP P2X 1 致密 小体 ADP ATP ADP 噻氯匹定 氯吡格雷 普拉格雷 活性 代谢产物
x x
x
PAR-4
TPa
5HT 2A P2Y 1
PAR-1 P2Y 12
VORAPAXAR E5555 血栓形成
血小板活化
x
替格瑞洛 坎格雷洛 依利格雷
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
替格瑞洛：分子及其早期研发
• 回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 • 回顾替格瑞洛的基本药理学特性
– 发现 – 原理和结构
– 受体结合和相互作用
– 代谢和PK/PD
• 从早期研发到3期临床试验的讨论 • 回答关于分子及其作用的任何问题
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
在激活及血凝块形成过程中， 血小板形态的改变
流动的 圆盘状血小板
滚动的 球形血小板
半球状血小板
摊开的血小板
血小板激活， 释放ADP
血凝块形成
Kuwahara M, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22:329-334.
氯吡格雷的潜在局限性
• 中度的总体PD血小板抑制水平
– 平均 IPA ~55%
• 人群中的高度变异性反应
– 25-30%的患者血小板抑制水平极低
• 抗血小板作用起效缓慢
– 急性期需要300-600mg 的负荷剂量
氯吡格雷反应的变异性
1001例患者中600mg氯吡格雷治疗后ADP诱导的血小板功能的抑制
替格瑞洛的药理作用、生物学效应及不良反应研究进展
ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ
２０１９年 ４月 ２０日 第 ２８卷第 ８期 Ｖｏｌ．２８牞Ｎｏ．８牞Ａｐｒｉｌ２０牞２０１９
·综述·
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６－４９３１．２０１９．０８．０３２
替格瑞洛的药理作用、生物学效应及不良反应研究进展
牗ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｙ牞ＴｈｅＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＪｉｌｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ牞Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ牞Ｊｉｌｉｎ牞Ｃｈｉｎａ １３００３１牘
Ａｂｓｔｒａｃｔ牶Ｔｉｃａｇｒｅｌｏｒｉｓ ａ ｎｏｖｅｌｍｕｌｔｉｐｏｔｅｎｔＰ２Ｙ１２ ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔ牞ｉｔｃａｎ ｉｎｈｉｂｉｔａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ牗ＡＤＰ牘－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｌａｔｅｌｅｔ
腺苷参与肾血流量的调节，与肾脏腺苷受体 Ａ１结 合，参与调节肾脏入球小动脉及出球小动脉的平衡，增 加远曲小管液流量，收缩入球小动脉，减慢血液流速，减 轻肾小管工作负荷。与肾脏腺苷 Ａ２ａ和 Ａ２ｂ受体结合，可 激活 ＡＣ，增加血管平滑肌 ｃＡＭＰ生成，从而增加肾血流 量，扩张血管 犤３犦。腺苷还可参与调节肾小球滤过率，促使 近端小管上皮细胞转运，促进 Ｎａ＋及 Ｃｌ－的重吸收犤４犦。腺 苷对肾脏有保护作用，主要是因为腺苷与腺苷 Ａ１受体 结合，通过减少细胞坏死及减轻炎性反应来减弱肾脏损
中图分类号：Ｒ９６９；Ｒ９７３＋．２
文献标识码：Ａ
文章编号：１００６－４９３１牗２０１９牘０８－００９４－０４
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＡｃｔｉｏｎ牞ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＥｆｆｅｃｔａｎｄ ＡｄｖｅｒｓｅＲｅａｃｔｉｏｎｓｏｆＴｉｃａｇｒｅｌｏｒ
替格瑞洛_ticagrelor_
文章编号:1005－0108(2011)檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨殎殎殎殎06－0509－02新药信息替格瑞洛(ticagrelor )替格瑞洛(ticagrelor )是由英国阿斯利康制药公司(AstraZeneca )研制开发的一种新的治疗急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome ，ACS )的药物，该药于2011年7月20日被美国FDA 批准上市，商品名为Brilinta 。
替格瑞洛通过防止血液中血小板结块的形成来预防血栓，从而有助于减少再次心血管事件的危险。
替格瑞洛的中文化学名称:(1S ，2S ，3R ，5S )-3-(7-((1R ，2S )-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-丙硫基-3H -［1，2，3］三唑［4，5-d ］嘧啶-3-基)-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1，2-二醇;英文化学名称:(1S ，2S ，3R ，5S )-3-(7-((1R ，2S )-2-(3，4-difluorophenyl )cyclopropylamino )-5-propylthio-3H -［1，2，3］triazolo ［4，5-d ］pyrimidin-3-yl )-5-(2-hydroxye-thoxy )cyclopentane-1，2-diol ;分子式:C 23H 28F 2N 6O 4S ;分子量:522.574;CAS 登记号:274693-27-5。
文献［1－2］对替格瑞洛的合成路线进行了报道，主要分3个片断分别进行合成:5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1，2-二醇中间体以(S )-2-(叔丁氧基甲酰胺基)丙酸为原料，经过10步反应合成得到;中间体4，6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶是以5-硝基-2-丙硫基嘧啶-4，6-二醇为原料经过3步合成得到;然后将上述两中间体经过3步合成得到5-丙硫基-3氢-［1，2，3］三唑［4，5-d ］嘧啶-3-基)-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1，2-二醇。
替格瑞洛临床应用的研究进展
替格瑞洛临床应用的研究进展
替格瑞洛是一种新型口服抗凝药物，是一种直接口服抗凝血酶（DTI）。
它与传统的口服抗凝剂华法林和阿司匹林相比，没有食物和药物的相互作用，无需密切监测，因此方便易行，且减少了患者的风险。
也没有给患者带来所需的复杂性，避免了华法林和阿司匹林常常发生的药物副作用。
替格瑞洛自上市以来，备受临床医生的青睐，并广泛应用于心脑血管疾病治疗。
替格瑞洛对防治急性冠状动脉综合症 (ACS) 起着至关重要的作用。
针对不同的ACS，替格瑞洛被用来减轻心肌缺血和缩小心肌梗塞面积，同时降低血栓形成的风险和血栓重塑的影响。
替格瑞洛还具有极强的抗血小板聚集作用，能够在高度危险的ACS患者中发挥出广泛的防治效果。
在心房颤动 (AF) 防治方面，替格瑞洛可以作为第一线防治以减少栓塞的发生率。
它的促进凝固功能的抑制作用可以帮助降低卒中发生率，并且减少卒中后脑损伤的大小。
研究表明，替格瑞洛可以显著降低AF患者的死亡风险和卒中的发生率，甚至在长期服用时也能维持其有效性和安全性。
替格瑞洛在大动脉病变、静脉血栓栓塞病以及心力衰竭治疗中也表现出非常独特的效果。
替格瑞洛的抗血栓作用能够预防大动脉狭窄和血管内膜剥脱，同时也可以防止静脉血栓形成与栓塞事件的发生。
在心衰的治疗中，替格瑞洛不仅可以降低血栓形成的风险，还可以减轻神经内分泌反应，缓解交感神经系统的兴奋。
总的来说，替格瑞洛是一种高效而安全的口服抗凝药物，已经得到广泛的临床应用。
它的特殊作用机制可以帮助患者降低血栓的发生率，同时不会对患者的生活产生太大的影响。
随着替格瑞洛的应用范围越来越广，它的治疗效果也得到了进一步的验证和加强。
替格瑞洛临床应用的研究进展
替格瑞洛临床应用的研究进展替格瑞洛是一种新型的口服抗凝药物，近年来在临床应用中受到了广泛关注。
其独特的药理作用和临床效果使其成为治疗静脉血栓栓塞症和非瓣膜性房颤的重要药物之一。
本文将对替格瑞洛临床应用的研究进展进行介绍，以便读者更全面地了解这一药物的功效、安全性和未来发展方向。
一、替格瑞洛的药理作用替格瑞洛是一种口服直接凝血酶抑制剂，其主要作用机制是通过抑制凝血酶的活性，从而阻断血栓形成。
与传统的维生素K拮抗剂和肝素类药物相比，替格瑞洛不需要进行常规的国际标准化比值（INR）监测，也不受食物和其他药物的影响，治疗起来更加方便。
二、替格瑞洛在静脉血栓栓塞症治疗中的研究进展替格瑞洛在静脉血栓栓塞症的预防和治疗方面取得了显著的疗效。
临床研究表明，与华法林相比，替格瑞洛能够显著减少静脉血栓再发和死亡率，同时还能减少出血风险。
替格瑞洛还具有更快的药效作用和更短的半衰期，使其在实际应用中更受医生和患者的青睐。
三、替格瑞洛在非瓣膜性房颤的治疗中的研究进展替格瑞洛在非瓣膜性房颤的抗凝治疗中也取得了良好的效果。
大规模临床试验表明，替格瑞洛能够在降低血栓栓塞风险的同时减少出血风险，具有较好的安全性和耐受性。
并且替格瑞洛不需要长期的INR监测，给患者带来了更便捷的治疗体验。
替格瑞洛已成为非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的首选药物之一。
五、替格瑞洛在临床应用中的局限性和挑战虽然替格瑞洛在静脉血栓栓塞症和非瓣膜性房颤的治疗中取得了显著的研究进展，但其在临床应用中仍存在一些局限性和挑战。
替格瑞洛在肾功能不全的患者中的应用仍存在一定的风险，需要患者进行定期监测。
在特定的手术和创伤情况下，替格瑞洛的应用也需要谨慎。
未来需要进一步的临床研究和观察，以全面评估替格瑞洛在不同人群和情况下的应用效果和安全性。
替格瑞洛与氢氯吡格雷抗血小板聚集的效果比较
替格瑞洛与氢氯吡格雷抗血小板聚集的效果比较血小板是人体中最小的细胞碎片，因其具有重要的止血功能而备受关注。
血小板在机体内的聚集与分散是一种常见的生理反应，但当过多的血小板聚集在一起时，就会导致血栓形成，从而引发心血管疾病等严重的健康问题。
因此，控制血小板聚集是预防血栓形成的重要措施之一。
替格瑞洛和氢氯吡格雷是两种常用的抗血小板药物，两者都能够有效地抑制血小板聚集，并且在临床治疗中被广泛应用。
下面对这两种药物的抗血小板聚集效果进行比较。
替格瑞洛是一种选择性P2Y12受体拮抗剂，能够阻止ADP对P2Y12受体的结合，从而抑制血小板聚集。
相比于其他P2Y12受体拮抗剂，替格瑞洛更加选择性，作用更加持久。
替格瑞洛是欧洲和美国FDA认可的一线抗血小板药物，被广泛用于治疗急性冠脉综合症、心肌梗死、缺血性卒中等疾病，具有出血风险小、不良反应少等优点。
氢氯吡格雷是一种ADP受体拮抗剂，能够强力抑制血小板的凝聚。
它是早期抗血小板药物中的代表，也是最常用的抗血小板药物之一。
氢氯吡格雷作用快、停药后作用也快地消退，但其出血风险相对较大，需要慎重使用。
1. 作用机制替格瑞洛的作用机制比氢氯吡格雷更加选择性。
替格瑞洛可以阻断ADP的结合，抑制血小板聚集，但不影响其他受体的结合。
而氢氯吡格雷则是完全拮抗ADP在P2Y12受体的作用。
这样，氢氯吡格雷会同时影响其他受体的结合，导致不良反应的风险增加。
2. 作用持久性替格瑞洛的作用时间比氢氯吡格雷长，一个显著的优势是减少药物的频繁使用。
替格瑞洛可以维持几天的作用，这意味着患者每天只需要服用一次药物即可达到长效治疗的效果，减少了频繁用药的风险。
而氢氯吡格雷的作用时间比较短，需要更加频繁地使用药物。
3. 关键指标比较在大量的临床研究中，替格瑞洛和氢氯吡格雷的关键指标均得到了比较。
一项对2,061名患者进行的随机研究表明，替格瑞洛治疗组的再次心血管事件风险降低了31%。
在对抗血小板药物的另一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中，替格瑞洛与氢氯吡格雷的抗血小板聚集效果进行了比较。
2023脑血管病二级预防抗血小板药物研究进展
2023脑血管病二级预防抗血小板药物研究进展脑血管病是我国居民首要的致残原因和第3位死亡原因，给我国卫生系统带来沉重负担，是影响我国居民健康的重大公共卫生问题。
以阿司匹林为代表的抗血小板药物治疗是降低卒中事件复发的重要手段。
本文对近几十年来脑血管病二级预防中抗血小板药物研究的发展过程和亟待解决的问题进行介绍，以期为抗血小板药物在脑血管病研究和临床中的应用提供思路和参考。
1、抗血小板药物的作用机制和种类当血管内皮因动脉粥样硬化斑块破裂发生病变或损伤时，血小板会在数秒内被激活，聚集于损伤部位周围。
聚集的血小板既是血栓形成的核心，又会激活凝血系统增加血栓形成风险。
因此，血小板聚集在动脉血栓形成过程中发挥了重要作用。
抗血小板药物通过阻止血小板黏附、聚集和释放进而预防血栓形成从而减少缺血性卒中事件的发生。
常见的抗血小板药物主要包括3类：环氧合酶抑制剂、ADP受体拮抗剂和磷酸二酯酶抑制剂。
环氧合酶抑制剂主要有阿司匹林和口引口朵布芬。
阿司匹林是应用最早、最广泛的抗血小板药物，作用于花生四烯酸代谢过程。
阿司匹林通过非选择、不可逆地乙酰化血小板环氧合酶从而抑制血栓素A2的合成，起到抗血小板聚集和抑制血栓生成的作用。
口引珠布芬是一种选择性、可逆性的血小板环氧合酶1抑制剂，停药24h内血小板功能即可恢复，且其对前列环素生成的影响小，因此胃肠道反应较少，出血风险较低。
ADP受体拮抗剂主要有氯毗格雷、替格瑞洛等。
氯毗格雷是第二代曝吩毗咤类药物，口服经胃肠道吸收后，通过肝脏细胞色素P450酶代谢为活性筑基代谢物,起到抗血小板聚集作用。
替格瑞洛是非嘎吩口比口定类ADP受体拮抗剂，可逆性地作用于P2Y12受体。
替格瑞洛无须经过肝脏代谢，无首关效应，起效较氯口比格雷更快。
磷酸二酯酶抑制剂主要有双口密达莫和西洛他嘤。
双嘴达莫主要通过抑制血小板的聚集发挥抗栓作用。
西洛他理主要通过抑制血小板及平滑肌上磷酸二酯酶∏I的活性和抑制血栓素A2发挥抗血小板聚集作用。
抗血栓药物的研究进展
抗血栓药物的研究进展一、概述血栓性疾病是一类严重威胁人类健康的病症，其发病过程涉及血液凝固和血小板聚集等多个环节。
抗血栓药物作为治疗血栓性疾病的重要手段，近年来在研究和应用方面取得了显著的进展。
这些药物通过阻止血液凝固过程、溶解已形成的血栓或阻止血小板聚集等方式，有效地预防和治疗心脑血管疾病、动脉和静脉血栓形成等疾病。
随着科技的不断进步和医药研发水平的提高，抗血栓药物的研究呈现出多样化、精细化的趋势。
传统的抗凝药物如华法林和肝素等，虽然在一定程度上能够预防和治疗血栓性疾病，但长期使用存在副作用和风险。
研发新型、高效、安全的抗血栓药物一直是医药领域的热点和难点。
抗血小板药物和抗凝药物两大类别的新型抗血栓药物不断涌现，如硝替沙星、替罗非班等抗血小板药物，以及达比加群、利妥昔单抗等抗凝药物。
这些新药物具有作用机制独特、副作用小、疗效显著等优点，为血栓性疾病的治疗提供了新的选择。
除了药物治疗外，物理预防、康复运动以及饮食调整等手段也在血栓性疾病的预防和治疗中发挥着重要作用。
这些综合措施的应用，使得血栓性疾病的防治更加全面和有效。
抗血栓药物的研究进展不仅体现在新型药物的研发和应用上，也体现在综合防治策略的制定和实施上。
随着医药科技的不断进步和临床经验的不断积累，抗血栓药物的研究将继续深入，为血栓性疾病的预防和治疗提供更加安全、有效的手段。
1. 血栓形成的机制与危害血栓形成是一种复杂的生理过程，其机制涉及血液凝固系统的多个组分和血管壁的相互作用。
在正常生理状态下，血液凝固系统处于动态平衡中，既能够迅速止血，又避免不必要的血栓形成。
在某些病理条件下，如血管损伤、血流缓慢或血液成分异常时，这种平衡可能被打破，导致血栓形成。
血栓形成的核心机制包括血小板活化和聚集、凝血功能亢进以及血管内皮细胞损伤等。
血小板在血管损伤部位被激活，通过一系列反应形成血小板聚集体，进而构成血栓的骨架。
凝血系统被激活，凝血酶原转化为凝血酶，促使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，形成血栓的基质。
抗血小板药物的研究进展
抗血小板药物的研究进展许香俊【摘要】抗血小板药可抑制血小板聚集，进而抑制动脉中血栓形成，是防治动脉血栓性疾病的重要治疗药物。
随着心脑血管疾病发病率逐年增加，临床对抗血小板药物的应用、疗效和不良反应的研究越来越多。
为获得更好的抗血小板效果，目前临床急需一种抗血小板药物或药物组合，能达到提高抗血小板效果，同时降低药物副作用、减少药物抵抗发生概率、降低术后出血再栓塞风险的目的，以适合更广泛的人群。
按药物作用机制，抗血小板药分为如下几类：①环氧酶抑制剂：代表药物阿司匹林，具有强烈的抗血小板聚集作用；②二磷酸腺苷受体拮抗药（ADPR - A）：代表药物噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷；③血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb／Ⅲa 受体抑制剂：代表药物阿昔单抗、依替非巴肽、替罗非班；④磷酸二酯酶抑制剂：代表药物双嘧达莫、西洛他唑，通过激活血小板腺苷环化酶（cAMP）或抑制磷酸二酯酶对 cAMP 的降解作用，使血小板内 cAMP 浓度增高而产生抗血小板作用；⑤5-羟色胺受体拮抗剂：代表药物沙格雷酯，可以特异性地与5- HT2受体结合，抑制血小板的聚集。
本文对近年较有潜力的或已上市的几类抗血小板药物的临床研究进展进行综述。
【期刊名称】《天津药学》【年(卷),期】2016(028)003【总页数】5页(P66-70)【关键词】血小板;抗血小板药物;受体【作者】许香俊【作者单位】天津中医药大学第二附属医院，天津 300150【正文语种】中文【中图分类】R972+.6动脉、静脉栓塞引发的血栓病发病率与病死率逐年提高，已经成为威胁人类健康和生命的重要疾病。
抗血小板药物可以抑制血栓形成，显著降低急性心肌梗死的发病率、病死率，在预防急性冠状动脉综合征与经皮冠状动脉介入治疗引起的血栓方面也有较好疗效。
因此，临床上抗血小板治疗已成为预防和治疗动脉系统血栓的重要策略，同时也是不能服用抗凝药华法林预防静脉血栓患者的替代策略。
本文对近年较有潜力的或已上市的几类抗血小板药物的临床研究进展进行综述。
替格瑞洛缓释胶囊的介绍
1. 替格瑞洛缓释 胶囊与抗凝药物联 合应用，可以增强
其抗血栓效果，降
1 低心血管事件风险
。
2. 在与抗凝药物联
3. 替格瑞洛缓释胶
合应用时，需要密切
囊与抗凝药物的联合
监测患者的凝血功能
应用，适用于多种心
和出血风险，以确保
血管疾病的治疗，如
2 安全有效。
3 冠心病、心肌梗死等
。
3. 与降脂药物的联合应用
3. 降低心血管事件风险
1. 替格瑞洛缓释胶囊能有效 降低心血管事件的发生，如心 肌梗死和中风。
3. 通过降低血小板聚集，替格瑞 洛缓释胶囊能预防血栓形成，进 一步降低心血管事件的风险。
2. 长期服用替格瑞洛缓释胶囊 可以稳定血压，减少高血压引 发的心血管风险。
三、替格瑞洛缓释胶 囊与其他药物的联合
3. 药物相互作用的深入研究有助于揭示药物作用机制，为药物 研发提供理论依据。
感谢观看!
2. 对于高血压患者，替格瑞 洛缓释胶囊可以有效控制血 压，减少心脏负担，防止心 脏病变的发生。
3. 替格瑞洛缓释胶囊还可以 用于治疗心肌梗死后的康复 期，帮助恢复心脏功能，提 高生活质量。
2. 预防血栓形成
1. 预防血栓形成的重要措 施之一是定期进行身体活动 ，如散步、跑步或做瑜伽等 ，这有助于提高血液循环， 降低血栓形成的风险。
2. 个体化用药的研究进展
01
1. 个体化用药的研究 进展正在改变传统的药 物治疗模式，通过基因 检测等手段，为每个患 者提供最适合其个体特 征的药物治疗方案。
02
2. 随着科技的发展， 个体化用药的研究已经 取得了显著的进展，例 如，通过大数据和人工 智能技术，可以更准确 地预测药物的效果和副 作用。
替格瑞洛临床应用的研究进展
替格瑞洛临床应用的研究进展
替格瑞洛是一种新型口服直接抑制血浆酰基辅酶A类降低糖尿病药物，主要用于2型
糖尿病的治疗。
该药物在降低血糖的同时能够减少患者的心血管并发症风险，因此备受医
学界的关注。
下面介绍替格瑞洛临床应用的研究进展。
1. 替格瑞洛在2型糖尿病患者中的疗效
替格瑞洛作为口服药物，能够直接抑制肝脏中的糖异生作用，同时增强葡萄糖摄取和
利用。
2019年发表的一篇研究表明，替格瑞洛治疗2型糖尿病的疗效要优于参比药物，并且有较低的低血糖风险。
近期的另一项大规模随机对照试验也得出相似结论，认为替格瑞
洛能够有效降低2型糖尿病患者的HbA1c水平，并且对患者的心血管保护效果显著。
2. 替格瑞洛对心血管风险的降低作用
替格瑞洛能够抑制肝脏中的糖异生作用，减少血糖的过度产生，同时不会使血糖过低，从而减少心血管并发症的发生。
研究表明，替格瑞洛治疗2型糖尿病患者的效果不仅在于
降低血糖水平，还在于降低心血管并发症的风险。
研究发现，替格瑞洛能够显著降低患者
的心血管死亡风险和心肌梗死风险，比其他常用药物的效果都要优越。
3. 替格瑞洛的安全性
替格瑞洛是一种新型药物，因此其安全性备受关注。
目前的研究显示，替格瑞洛与其
他口服药物相比，在低血糖风险方面表现更优。
除此之外，替格瑞洛对肾脏和肝脏的副作
用也相对较小，相对安全。
不过，一些患者可能会出现轻微的胃肠不适和头晕等不良反应，但并不会对患者的健康构成实质性的威胁。
专业解读替格瑞洛(作用机制、特点、不良反应机制、与氯吡格雷区别及合理用药)
专业解读替格瑞洛（作用机制、特点、不良反应机制、与氯吡格雷区别及合理用药）目录专业解读替格瑞洛（作用机制、特点、不良反应机制、与氯吡格雷区别及合理用药） (1)一、作用机制 (1)二、不良反应机制 (2)三、与氯吡格雷的区别 (2)四、合理使用 (3)替格瑞洛是一种新型强效P2Y12受体拮抗剂，已被国内外临床诊疗指南推荐为急性冠脉综合征（ACS）患者的一线或首选抗血小板药物。
一、作用机制血小板与血小板之间的相互黏着，称为“血小板聚集”。
平时血小板膜上的GPⅡb/Ⅲa不能与纤维蛋白原结合。
但是，当GPⅡb/Ⅲa被激活后，则可与纤维蛋白原结合，并通过纤维蛋白原与相邻的血小板相连，使血小板聚集，形成早期血栓。
作用机制：替格瑞洛和代谢产物可逆性地抑制血小板P2Y12受体，阻断ADP对GPⅡb/Ⅲa的激活作用。
氯吡格雷的活性代谢产物不可逆地抑制血小板P2Y12受体，阻断ADP 对GPⅡb/Ⅲa的激活作用。
替罗非班、依替巴肽直接抑制GPⅡb/Ⅲa，阻止纤维蛋白原等与GPⅡb/Ⅲa的结合。
二、不良反应机制腺苷注射液：被批准用于治疗阵发性室上性心动过速，因为腺苷可能促使或加重支气管痉挛，有支气管狭窄或支气管痉挛的肺部疾病的患者禁用。
替格瑞洛：除出血外，替格瑞洛常可引起呼吸困难、心动过缓、高尿酸血症等不良反应。
不良反应机制：替格瑞洛升高血中腺苷水平。
腺苷水平升高，不仅可引起呼吸困难、心动过缓，而且可促进尿酸合成，导致高尿酸血症和痛风。
腺苷受体拮抗药氨茶碱、多索茶碱能够缓解替格瑞洛相关呼吸困难，且不影响抗血小板效果。
三、与氯吡格雷的区别氯吡格雷是前药，需要在CYP2C19代谢为活性产物，才能发挥抗血小板作用，因此起效缓慢。
PLATO研究表明：至少在急性冠脉综合征（ACS）发病后最初12个月内，替格瑞洛的疗效优于氯吡格雷。
与氯吡格雷相比，替格瑞洛引起的出血、呼吸困难、心动过缓、尿酸水平升高等不良事件的发生率较高。
四、合理使用1.服药时间：食物影响小，可在饭前或饭后服用。
替格瑞洛——药物特点及重要研究概述
1884,632个4个例国中患家心心者
ACS ：急性冠脉综合征
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.
P2Y12在血血小小板功能中的作用用
胶原
血血栓素A2
• P2Y12是一一种ADP受体，在血血小小板 激活发挥关键作用用，招募其他血血小小板 至至受损部位 (继血血小小板粘附后)、增 强其他激动剂 (如凝血血酶、TxA2)导致 的血血小小板活性
P2Y12 受体可增强：
vWF
致密颗粒分泌 ADP
凝血血酶
PAR-1抑制剂 • Vorapaxar • Atopaxar
凝血血酶
P2Y1受体抑
制剂 • A2P5P • A3P5P • MRS2179 • MRS2279 • MRS2500
P2Y12受体抑制剂 • 噻氯匹定 • 氯吡格雷 • 普拉格雷 • 替格瑞洛 • 坎格雷洛 • Elinogrel
血血栓素A2 TPα-R
• 携带两个功能缺失等位基因 (*2/*2, *2/*3, *3/*3)
Scott SA, et al. Clin Pharmacol Ther 2013; 94:317-23.
15,008.022-2014/07/15 仅供医疗专业人人士士参考
氯吡格雷黑黑框警告
• 氯吡格雷的疗效取决于其活性代谢物的活性，而而后者主要通过CYP2C19代谢而而成 • 氯吡格雷代谢不良者心心血血管事件发生生率较高高 • CYP2C19基因检测有助于指导治疗决策 • CYP2C19代谢不良者，可考虑换用用其他抗血血小小板药物治疗
刺激P2Y12
增强
致密颗粒分泌 招募血血小小板 增强
至至受损部位 促凝活性
CSC2020丨韩雅玲：冠心病抗栓治疗进展与展望
CSC2020丨韩雅玲：冠心病抗栓治疗进展与展望双通路抗栓治疗1. ATLAS ACS 2 TIMI-51ATLAS ACS 2 TIMI-51研究共入组15526例新近发作ACS的患者，其中亚洲人口占1/5，在接受双联抗血小板治疗（DAPT）的基础上，患者随机接受利伐沙班2.5 mg、利伐沙班5 mg或安慰剂治疗，平均随访13个月，最长随访31个月。
结果发现，与安慰剂相比，利伐沙班显著减少心源性死亡、心梗和卒中的复合终点事件风险达16%，但增加大出血风险。
两种剂量的利伐沙班相比，2.5 mg优于5 mg，前者出血发生率更低。
2. COMPASS研究COMPASS研究纳入超过2.7万例稳定性动脉粥样硬化性心血管疾病患者，分别接受阿司匹林、利伐沙班（5 mg bid）或阿司匹林+利伐沙班（2.5 mg bid）治疗，平均随访23个月。
结果显示，与阿司匹林相比，阿司匹林+利伐沙班治疗显著减少心源性死亡、心梗和卒中的复合缺血事件风险24%，但增加大出血风险。
基于上述研究，指南相继更新，长期双通路抗栓治疗成为冠心病二级预防可选方案之一。
2020年ESC NSTE-ACS指南指出，对于高危或中危缺血风险且无主要或危及生命出血风险的患者，应考虑在阿司匹林基础上增加一种抗血栓药物，延长二级预防时程。
P2Y12受体抑制剂单药长期治疗P2Y12抑制剂单药治疗的意义：保留DAPT抗栓效果，并减少DAPT的出血风险，尤其是胃肠道出血风险。
P2Y12抑制剂单药治疗的相关研究包括TWILIGHT、TICO、STOPDAPT-2、SMART-CHIOCE等。
1. TWILIGHT研究TWILIGHT研究旨在探索降低出血风险且同时不影响缺血风险的抗血小板治疗方案，纳入9000余例置入至少一枚DES的高危缺血患者，随机分为替格瑞洛单药、替格瑞洛+阿司匹林治疗，主要终点为BARC 2型、3型或5型出血，关键次要终点为全因死亡、非致死性心梗、卒中的复合事件。
血栓预防的最新研究成果和突破进展
血栓预防的最新研究成果和突破进展血栓是一种常见的疾病，它可以阻碍血液在体内的正常循环，导致严重的并发症，甚至危及生命。
近年来，科学家们对血栓的预防和治疗取得了一些重要的研究成果和突破进展。
本文将详细介绍血栓预防的最新研究成果和突破进展。
血栓预防的研究一直是医学领域的热点之一。
研究人员通过分析大量的临床数据和实验室实验，发现了一些新的血栓预防方法。
首先，抗凝治疗被广泛应用于血栓的预防。
抗凝药物可以抑制血液凝结的过程，从而减少血栓的形成。
目前，华法林和肝素是最常用的抗凝药物，但长期使用会带来一些副作用和风险。
近期研究表明，新一代的抗凝药物，如阿哌沙班和达比加群，对血栓的预防具有更好的效果和安全性。
其次，物理预防是另一种有效的方法。
研究发现，长时间的静脉血栓栓塞症患者可以使用外科手术治疗。
通过手术修复受损的血管，可以有效预防血栓的形成。
此外，压力袜也是常用的物理预防手段。
这种特殊设计的弹性袜子可以通过提高下肢的压力，促进血流的循环，减少血栓的形成。
此外，研究人员还发现了一些新的药物，可以有效预防血栓形成。
例如，抗血小板聚集药物如阿司匹林可以抑制血小板的聚集，减少血栓的形成。
此外，新型抗血栓药物，如替格瑞洛和力扩他汀，也显示出良好的预防效果。
这些药物通过不同的机制干预血液凝结的过程，从而有效预防血栓的形成。
对于一些高风险的患者，如手术后和长期卧床不动的患者，及时预防血栓的形成尤为重要。
最新的研究成果表明，早期的康复运动可以有效降低血栓的风险。
短暂的运动可以刺激肌肉收缩，促进血液的循环，降低血栓形成的风险。
此外，适当的饮食也对血栓的预防起到重要作用。
食用富含纤维和抗氧化物的食物，如水果、蔬菜和全谷类食物，可以降低血液中的胆固醇和血糖水平，减少血栓的形成。
总结起来，血栓预防的最新研究成果和突破进展提供了更多有效、安全的预防方法。
抗凝治疗、物理预防、新型药物以及适当的运动和饮食都可以在一定程度上降低血栓的风险。
替格瑞洛对接受PCI手术NSTEMI患者的心肌保护作用的临床研究
替格瑞洛对接受PCI手术NSTEMI患者的心肌保护作用的临床研究替格瑞洛（Tigrelor）是一种口服的抗血栓药物，已经在临床上证明对于心血管疾病的治疗有显著的效果。
替格瑞洛在对接受PCI手术NSTEMI患者的心肌保护作用备受关注。
PCI手术是一种通过血管插管将支架放置在冠状动脉内的手术，用于治疗心脏血管疾病患者。
而NSTEMI则是一种非ST段抬高型心肌梗死，而非ST段心肌梗死通常是由血栓的形成引起的。
本文将以临床研究的角度，探讨替格瑞洛对接受PCI手术NSTEMI患者的心肌保护作用。
我们将介绍一下替格瑞洛对于心血管疾病治疗的作用机制。
替格瑞洛是一种P2Y12受体拮抗剂，通过抑制血小板的聚集和减少血栓形成来预防心血管事件的发生。
与其他P2Y12受体拮抗剂相比，替格瑞洛具有更快的作用时间和更短的半衰期，使得它成为一个更加有效的抗血栓药物。
替格瑞洛被广泛应用于急性冠状动脉综合征（ACS）的治疗中，包括对于PCI手术的患者。
针对替格瑞洛在PCI手术中的作用，一些临床研究已经证实了它的效果。
其中最有代表性的研究是PLATO试验（Platelet Inhibition and Patient Outcomes），这项研究比较了替格瑞洛和氯吡格雷（Clopidogrel）在ACS患者中的治疗效果。
结果显示，替格瑞洛能够显著减少心血管事件的发生率，包括心肌梗死和心脏血管事件。
而在PCI手术患者中的亚组分析也显示，替格瑞洛相比氯吡格雷能够降低血栓的形成和减少PCI手术后的并发症。
基于PLATO试验的结果，许多研究着眼于探讨替格瑞洛在PCI手术患者中的心肌保护作用。
一项2016年发表在《心脏病学杂志》上的研究对接受PCI手术的NSTEMI患者进行了观察，结果显示，替格瑞洛能够显著减少术后心肌梗死的发生率，并且对心肌的保护作用比氯吡格雷更为显著。
除了临床研究，一些基础研究也为替格瑞洛在心肌保护中的作用提供了有力的支持。
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• 从早期研发到2、3期临床试验
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
激活的血小板是ACS中血栓形成的核心
• 血小板经过5个步骤，促使血栓形成
– 粘附
– 激活 – 聚集 – 收缩
激活的血小板不断聚集，在受损部 位聚合成由激活的致血栓性血小板 膜构成的块状物
不可逆性：
噻吩并吡啶类
Thienopyridines
可逆性：
非噻吩并吡啶类
1991
第一代： 噻氯匹定
N
S
Cl
III期研 究阶段
坎格雷洛
1997
第二代： 氯吡格雷
2009
第三代： 普拉格雷
O
OCH3
N
2011
S
Cl
CH3 O
O
S
O N
F
替格瑞洛
Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb 2011;18:431-42. Joshi RR, et al. Platelets. 2013 Oct 10. [Epub ahead of print]
活性代谢产物
UDPGT为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶
无活性代谢产物
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
氯吡格雷：P2Y12 受体的不可逆抑制剂
O
OCH3
O COOH
OCH3
N
N
S
Cl
HS
Cl
氯吡格雷a
2小时血小板聚集抑制(IPA)
38%[Gurbel 2009:D]
2小时的IPA程度 最大 IPA
剂、诱导剂）
基因多态性 氯吡格雷抵抗的对策
19
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
三类抗血小板药品激活代谢途径
氯吡格雷
CYP2C19
酯化
CYP3A4
活化
血小板P2Y12受体
普拉格雷
胆碱酯酶
酯化
CYP3A4
活化
血小板P2Y12受体
替格瑞洛
血小板P2Y12受体
替格瑞洛
CYP3A4 代谢
Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577-2585; Plavix® [package insert]. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership;2010; Plavix [Summary of product characteristics] Paris, France: Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC; 2010.
CV-1212-B环r-0戊21三8 唑有效嘧期啶至类2013年11月
噻吩并吡啶类P2Y12阻断剂
前药(起效慢、变异大)、不可逆
9
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
延长t1/2
咪唑 + 嘧啶= 嘌呤
ATP
(内源性P2Y12竞争性阻断剂)
三唑嘧啶 (增强亲和力） 环戊烷基
替格瑞洛 环戊三唑嘧啶类
血小板活化
5HT ADP ATP ATP P2X1
致密 小体
ADP
噻氯匹定 氯吡格雷 普拉格雷
x
P2Y12
活性 代谢产物
替格瑞洛 坎格雷洛 依利格雷
形状改变
Alpha 小体
凝血因子 炎症介质
放大
ab
x a b IIb 3
IIb 3
纤维蛋白原
聚集 ab
IIb 3
GP IIb/IIIa 拮抗剂
GP，糖蛋白; PAR，蛋白酶激活受体; TP, 血栓素A2 / 前列腺素H2
10
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
噻吩并吡啶类在P2Y12受体上的作用位点
半胱氨酸
PNAS 2006;103(29):11069–11074
11
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
P2Y12受体拮抗剂代谢途径
85％
注：hCE为人羧酸酯酶；UDPGT为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶；
阿司匹林(ASA)
2，磷酸二酯酶抑制剂 双嘧达莫
西洛他唑
3，ADP-受体P2Y12阻滞剂 氯吡格雷（波立维）
噻氯匹定（抵克力得）
4，血小板纤维蛋白原受体阻滞剂 糖蛋白(GP) IIb/IIIa阻滞剂—阿昔单抗、依替巴肽
（Eptifibatide）、替罗非班（Tirofiban）、 Integrelin、拉米非班（Lamifiban）等
抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究
抗抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究
湖南省人民医院药学部 黄艾平 主任药师
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究
• 从分子构效关系回顾抗血栓药的发展及P2Y12 受体生物学 和现有的拮抗剂
• 从基因水平探讨氯吡格雷近期的几个热点问题 • 回顾替格瑞洛的基本药理学特性
– 发现 – 原理和结构 – 受体结合和相互作用 – 代谢和PK/PD
• 从早期研发到2、3期临床试验
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
近期关于氯吡格雷的热点问题
氯吡格雷抵抗 PPIs干扰氯吡格雷代谢引发疗效降低 氯吡格雷的胃肠道反应
氯吡格雷/阿司匹林/PPIs联用问题
氯吡格雷代谢的影响因素（CYP2C19的底物、抑制
3
– 吸附
2 粘附的血小板被激活
1
斑块破裂导致血小板粘
附在暴露的血管内皮下
组织
Vorchheimer DA, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:59-68; Davies MJ. Heart. 2000;83:361-366.
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
IIa
Xa
V
Ca Va 磷脂
凝血酶原激活物
口服抗凝药作用点 Ⅻ、 Ⅸ、 Ⅹ、 Ⅱ、 Ⅶ
肝素作用点 Ⅸa、 Ⅹa、 Ⅱa、 Ⅶa
II
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
Ca
Ⅷa IIa
Ⅷ
Ca
交联纤维蛋白凝块
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
抗血小板药物 Antiplatelets
1，血栓素 A2 抑制剂
7-10天
口服 每日两次
否 30min-2h
3-5天
静脉 静脉推注+输注
否 2min 30-60min
静脉和口服
静脉推注+ 口服每日两次
否
<15min
静脉 50min 口服 12h
与CYP靶向 药物相互作用
CYP2C19
CYP3A4/5
适应症
ACS, 卒中，PAD 行PCI的ACS
无 所有ACS
无
III期研究 未批准
活化，降低了血小板内环磷酸腺苷（cAMP）水平，通过信号途径扩大了血小板的激活反应，促
进血小板的分泌和聚集以及血栓素A2（TXA2）的生成。而P2Y12受体抑制剂正是通过阻断ADP 的激活，发挥抗血小板效应。
值得一提的是，尽管P2Y12 受体抑制剂通常被认为是同一类药物，但其化学结构上是有差异 的。氯吡格雷和普拉格雷同属噻吩并吡啶类；而替格瑞洛则属于一个新分类——环戊基三唑嘧啶
可对氯吡格雷的疗效产生显著影响，ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ普拉格雷和替格瑞洛则不受基因多态性影响。
在TRITON-TIMI 38研究中，接受氯吡格雷治疗且携带功能缺失等位基因患者的心血管死亡/
心梗/卒中发生率高达12.1%，显著高于无携带者组的8%（P=0.01）。
可见，深入了解P2Y12受体抑制剂的不同作用机制，有助于我们在临床实践中更好地选择抗 血小板药物
6
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
P2Y12受体阻断剂分类
• 噻吩并吡啶类：氯吡格雷
– 前药、不可逆
• ATP类似物: 坎格瑞洛
– 直接活性药、可逆、竞争性
• 环戊三唑嘧啶类：替格瑞洛
– 直接活性药、可逆、非竞争性
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CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
P2Y12受体抑制剂的演化
在ONSET/OFFSET研究中，180 mg 负荷剂量替格瑞洛与600 mg负荷剂量氯吡格雷30分钟
内的血小板聚集抑制率（IPA）分别为41%和8%；给予负荷剂量2h后，替格瑞洛组98%患者达到
>50%IPA，而氯吡格雷组仅31%的患者能达到。
TRITON-TIMI 38 研究和PLATO研究则分别比较了普拉格雷与氯吡格雷、替格瑞洛与氯吡格
16% 的患者达到2小时IPA> 70%
[Gurbel 2009:E]
58%[Gurbel 2009:F]
血小板功能恢复
7~10 天[Plavix PI 2010:A; Plavix Smpc 2010:A]
aIPA 数据来自ONSET/OFFSET 研究
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
Storey RF Curr Pharm Des 2006;12:1255–1259
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
化学结构差异：决定药效学优势
•
氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷同属于P2Y12受体抑制剂。P2Y12 受体是与Gi蛋白偶联的血小
板膜表面的二磷酸腺苷（ADP）受体之一。当ADP与P2Y12受体结合后，抑制了腺苷酸环化酶的