晚期乳腺癌内分泌药物耐药后应对策略

LET (N=32)
15 (44)
25 (78)
26.1 (11.2, NE)
5.7 (2.6, 10.5)
0.299 (0.156, 0.572)
<0.0001
队列 1: ER+/HER2− 晚期乳腺癌
90
ห้องสมุดไป่ตู้80
70
60
50
Palbociclib 加 来曲唑
40
30
20
10
来曲唑
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
浙江省肿瘤医院
BOLERO-2研究两组OS没有统计学差异
100
PFS*
HR = 0.43 (95% CI: 0.35–0.54)
80 Log rank P 值 = 1.4 x 10 -15
60
EVE + EXE: 6.9个月
PBO + EXE: 2.8个月
40
事件发生率 (%)
20
依维莫司 + 依西美坦 (E/N=202/485)
0
安慰剂 + 依西美坦 (E/N=157/239)
0
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
处危险患者数：
时间(周)
依维莫司 458 398 294 212 144 108 75 51 34 18 8 3 3 0
安慰剂
239 177 109 70 36 26 16 14 9 4 3 1 0 0
分
生长因子通路 • 例如HER2突变
或者扩增
在下列通路中第二信 使突变
• PI3K通路 •MAPK通路
细胞周期调节机制 • 例如CCND1扩增
Ma CX,et al. Nat Rev Cancer. 2015 May;15(5):261-75
上皮-间充质转变 • Notch,
Hedgehog,WNT,TWIST1
细胞生长 浙江省肿瘤医院
耐药是乳腺癌内分泌治疗目前面临的最大难题
ER缺失/突变 协同因子表达
生长因子受体通路活化： 1. 跨膜受体酪氨酸激酶信号通
路活化 2. 细胞内第二信使介导通路的
活化
细胞周期蛋白激酶信 号通路(CDK)
肿瘤微环境改变
Image from Osborne CK, et al. Annu Rev Med. 2011;62:233-247. Bianco S and Gévry N. Transcription. 2012;3(4):165-70; Zill M, et al. Biochim Biophys Acta. 2009;1795:62-81.
1:1
来曲唑 2.5 mg QD
N=99
aSchedule 3/1
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PALOMA-1: 无进展生存(ITT人群): 队列1和队列2
无进展生存期概率 (%) 无进展生存期概率(%)
队列 1 事件数量 (%) PFS中位数, 月 (95% CI) 风险比 (95% CI) P值
100
PAL + LET (N=34)
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Paloma-1 II临床试验: Palbociclib治疗晚期疾病
第1部分
• 绝经后
• ER+, HER2– BC
• 之前没有接受 过晚期疾病治 疗
• 之前接受过5 年的辅助HT 治疗
Palbociclib 125 mg QDa
+ 来曲唑 2.5 mg QD
1:1
来曲唑 2.5 mg QD
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TAM耐药机制
生长因子信号 通路增强
TAM在细胞色素 P450 变异体2D6 作用下的代谢、共 调节子表达的改变
原发性 耐药
ER α 基因的 突变
PI3K/AKT/ mTOR信号
通路激活
HER2信号通 路激活
生长因子信 号通路增强
继发性 耐药
MAPK/ERK 信号通路激
活
u 约50% 的ER+患者在治疗初期即对TAM 治疗无反应 u 在对TAM 治疗有反应的患者中，30% ～ 40% 可发展为获得性耐药
Toy W, et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45.
•动物研究中ERα配体结合区域发生 ESR1突变后导致非配体依赖的通 路激活。
•ESR1突变后，即使没有雌激素存 在，ER通路仍是激活的。 •抗雌激素治疗对此类患者无效
内分泌获得性耐药机制相关信号分子通路
既往治疗次数
1
118
2
217
3
389
最近的治疗
AI
532
抗雌激素
122
其他
70
最近治疗的目的
晚期或转移性疾病的姑息性5治8疗6
辅助治疗
138
既往氟维司群治疗
是
119
否
605
既往化疗
是
仅新辅助或辅助治疗 306
转移性疾病的治疗
186
(有或无新辅助或辅助治疗)
否
232
孕激素受体阳性
是
523
否
184
0.1
三个AI，双膦酸盐，地诺单抗的晚期临床试验均未得到OS差异
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Overall Survival
氟维司群还可抑制ESR1突变的ERα 转录 达到抑制肿瘤效果
1.00 0.80 0.60 0.40 0.20 0.00
0
多变量分析： HR=4.60 (2.04;10.35),
p<0.0001
Median OS: 11 months
Toy W, et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45.
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逆转ER+乳腺癌耐药治疗研究进展
雌激素受体下调剂 SERD
mTOR抑制剂
CDK4/6抑制剂
PI3K抑制剂
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mTOR 抑制剂
Osborne CK, et al. Annu Rev Med. 2011;62:233-247; Yamnik RL, et al. J Biol Chem. 2009;284:6361-6369
OS** HR = 0.89 (95% CI, 0.73-1.10) 对数秩检验 P = .14 Kaplan-Meier 中位数 EVE+EXE: 30.98 月 PBO+EXE: 26.55 月
删失时间
风险患者的数量
EVE+EXE 48547144842941439937334733031129227926624823221619615411891 58 39 23 11 1 0 PBO+EXE23923222021120119418217016215314513012011310910298 77 56 41 28 18 8 5 1 0
ESR1 WT (n=75, 83%) ESR1 mutations (n=16, 17%)
3 6 9 12 15 18 21 24 27 Months
Asp538Gly 和Tyr537Ser 突变基因编码的ERα可以在没有激素存在的情况下激活 虽然如此, 直接靶向于ER的药物, 如高剂量的 氟维司群, 对ERα突变的患者可能仍然有效
(n = 239)
敏感程度 内脏转移与否
• 主要终点：PFS (研究者评估) • 次要终点：ORR、OS、CBR、安全性
Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.
0.3 0.5 1.0
依维莫司更好
安慰剂更好
作者推荐依维莫司联合依西美坦 用于无病间期短（内分泌不再敏
感）的患者
10.0
联合治疗有更高的PFS，但存在更严重的副反应，如口腔炎、贫血、呼吸困难、高血糖、
乏力和肺炎等等，以至于多数患者治疗依从性差
Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.
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ESR1突变主要与早期AI的治疗相关
原发乳腺癌标 本几乎没有 ESR1突变
Toy W, et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45.
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ESR1突变导致了非配体依赖的通路激活
主要的突变发生在配体结合 区域，主要的突变位点为 537，538，约占到整个突变 的70%以上
BOLERO-2：依西美坦 依维莫司
依西美坦 25 mg/d +
绝经后激素受体 阳性、HER2阴性
依维莫司 10 mg/d (n = 485)
晚期乳腺癌 既往非甾体类AI
R 2:1
治疗后进展* (n=724)
依西美坦 25 mg/d + 安慰剂
治疗直至 疾病进展 或出现不可 耐受的毒性
分层因素： 既往内分泌治疗的
风险患者数量
时间 (月)
PAL + LET 34 26 23 18 15 13 11 8 8 5 1
LET
32 15 10 8 5 4 4 3 3 1
N=66
Finn RS et al, Lancet Oncol 16:25-35, 2015
第2部分
• 绝经后
• ER+, HER2– BC， CCND1扩增， 和/或p16缺 失
• 之前没有接 受过晚期疾 病治疗
• 之前接受过5 年的辅助HT 治疗
Palbociclib 125 mg QDa
+ 来曲唑 2.5 mg QD
柳慧星, 等. 肿瘤 2015,35(09):1039-1044.
浙江省肿瘤医院
AI耐药相关机制
ER+乳腺癌患者细胞自主和非细胞自主机制及微环境导致AI耐药情况
ER通路 • ER表达丢失 •ESR1突变或扩增
没有芳香化 酶相关的耐 药途径
细胞衰老和凋亡 • 例如TP53突变
肿瘤微环境 • ESM&细胞成
浙江省肿瘤医院
CONTENTS
内分泌治疗靶点的信号通路及耐药机制
逆转ER+乳腺癌耐药治疗研究进展
未来趋势和展望
浙江省肿瘤医院
逆转ER+乳腺癌耐药治疗研究进展
雌激素受体下调剂 SERD
mTOR抑制剂
CDK4/6抑制剂
PI3K抑制剂
浙江省肿瘤医院
雌激素受体下调剂(SERD)：靶向ER的内分泌药物
Jeselsohn R,et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015 Oct;12(10):573-83 Patani N,et al. Mol Cell Endocrinol. 2014 Jan 25;382(1):683-94
p 浙江省免疫学会肿瘤免疫与生物 治疗专业委员会委员
CONTENTS
内分泌治疗靶点的信号通路及耐药机制
逆转ER+乳腺癌耐药治疗研究进展
未来趋势和展望
浙江省肿瘤医院
ER信号通路引发基因组和非基因组效应调控乳腺细胞 生长，是内分泌治疗应答的关键途径
基因途径
AF2 AF1
非基因途径
Zill M, et al. Biochim Biophys Acta. 2009;1795:62-81
EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂 Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.
逆转ER+乳腺癌耐药治疗研究进展
雌激素受体下调剂 SERD
mTOR抑制剂
CDK4/6抑制剂
PI3K抑制剂
浙江省肿瘤医院
CDK4/6抑制剂
Spring L,et al. Discov Med. 2016 Jan;21(113):65-74
晚期乳腺癌内分泌药物耐药后应对策略
浙江省肿瘤医院乳腺肿瘤内科 陈占红
2016.7.23 福州
个人介绍
陈占红
p 浙江省肿瘤医院乳腺内科副主任 医师
p 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 青年委员会委员
p 浙江省抗癌协会肿瘤化疗专业委 员会青年委员会委员
p 浙江省细胞生物学会理事兼医学 细胞生物学会专业委员会委员兼 秘书
• 跨膜酪氨酸激酶受体通路
- 表皮生长因子受体 (EGFR) - 胰岛素样生长因子受体 (IGFR) - 成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)
• 细胞内第二信使通路
- PI3K/AKT/mTOR信号通路
• 细胞周期蛋白激酶通路
- cyclinD1-CDK4/6信号通路
Musgrove EA,et al. Nat Rev Cancer. 2009 Sep;9(9):631-43
* Baselga J et al, N Engl J Med. 366: 520-29, 2012; ** Piccart M et al, Ann Oncol 25: 2357-62, 2014
浙江省肿瘤医院
PFS亚组分析：依维莫司联合治疗组与治疗线数和 是否接受过氟维司群治疗无关
亚组
No.
HR (95% CI)
浙江省肿瘤医院
ER阳性晚期乳腺癌：只有氟维司群的临床研 究得到了OS差异
试验名称 Confirm
First SWOG0226
治疗
样本量
Fas 500mg vs. 736 Fas 250mg
Fas vs. ANA
205
Fas+ANA vs.
707
ANA
OS结果(月) 26.4 vs. 22.3
54.1 vs. 48.4 47.7 vs. 41.3(p=0.049)