烷化剂与抗代谢类肿瘤药

放射性同位素标记实验证实： 尿嘧啶掺入癌细胞的速度比掺 入正常细胞的快。
根 据 上 述 事 实 设 想：
若用一个尿嘧啶衍生物来拮抗 癌细胞的生长。
设计药物分子
F 由于 原子半径与H 原子的相近，氟代物的体积与未
氟代的母体化合物几乎相等，C-F键又较稳定，在代谢过程 中不易分解，因此设计了氟代尿嘧啶，结果取得成功，发展 成一类抗癌药——嘧啶类抗癌药，据此原理（生物电子等排 原理）又开发出其它抗代谢药
静止型细胞群: 这类细胞很少进行分裂, 如神经元、横纹 肌细胞
更新型细胞群: 细胞处于增殖状态，细胞增生与细胞消亡是 平衡的。
• 增长型细胞群: 具有在特殊情况下（如肝、肾受到损害时） 细胞具有快速大量增殖的特点。
肿瘤组织生长方式与正常组织 生长方式的不同在于：
细胞增生与细胞消亡之间的平衡失调， 致细胞无限增生。
细胞存在的三种状态：
增殖周期细胞 细胞有活力,不断进行分裂增殖. DNA（脱氧核糖核酸）合成前期（G1） DNA（脱氧核糖核酸）合成期（S） 分裂前期（G2） 有丝分裂期（M）
非增殖周期细胞（静止期（G0）细胞）: 细胞不进行分裂，但遇到创伤（手术），部分细胞可 进入增殖周期。 无活力细胞: 细胞不能进行分裂,逐渐老化死亡。
发展
生物烷化剂抗癌药 2、随机筛选
随机筛选就是根据研究目的，设置一定的试验系统，将 可能得到的、认为有一定活性线索的样品在该系统中进行试 验，以发现其某种活性。
从链霉素的发现中受到启示，即通过大量筛选就能找到 特效药物。结果从五十多万个样品中找到52个可供临床使用 抗癌药。亚硝基脲类抗癌药的发现就是一个典型例证。 目前临广泛应用的两个有效抗癌药卡氮芥和洛莫司汀就是在 此基础上发展起来的。
任何时候,肿瘤包含有增殖周 期各 时期细胞、静止期细胞、无活力
细胞
二. 抗肿瘤药概述
抗肿瘤药主要是指抗恶性肿瘤 药，又叫抗癌药。
癌症的死亡率仅次于心脑血管 疾病，居第二位。目前肿瘤的 治疗有手术，放疗和化疗。 全世界癌症总人数约超过600万。 我国，每年新增120万，死亡约 90万。发病最高的是胃癌，依 次为肺癌，肝癌和乳腺癌等。
直接作用DNA的药物
烷化剂 金属铂类 博来抗生素类 作用DNA拓扑异 构酶的药物
分 类2
（作用原 理）
干扰DNA合成的药物： 抗代谢药物
抗有丝分裂的药物： 高等植物提取的天然产物 （有丝分裂抑制剂） 极其衍生物
我们以分类一为标准,对抗肿瘤药 各类进行详细介绍
三.
烷化剂 (Alkylating)
目前对肿瘤的病因和发病机 制尚未完全阐明，也无特效药物， 但上述三种方法联合使用，有些 肿瘤可以治愈。
一、抗癌药的研究发展简介
用药物治疗癌症虽然巳有悠久的历史，但是抗癌药物的 系统研究则是本世纪40年代后才逐步开展起来的。纵观抗癌 药的研究、发展过程，不难发现大多数抗癌药主要是通过三 种途径被发现或研制出来的。
而抑制DNA合成，阻止细胞分裂。
•例如： 氮芥烷化DNA分子中一或二个鸟嘌呤后，可
•
形成错误的碱核对或导致鸟嘌呤脱落或环破裂。
作用特点：
抗瘤活性强，但选择性差，毒副作用较大。
（研究重点：提高药物对肿瘤细胞的选择性，降低毒副作 用。）
抗肿瘤药
Antineoplastic Agents
一.肿瘤概述
肿 瘤—— 机体在各种致瘤因素的作用下，局部组织的细胞 异常增生而形成的局部肿块。
肿瘤分良性肿瘤和恶性肿瘤两种类型：
良性肿瘤特点——增殖慢、不转移、易根治、死亡率低。 恶性肿瘤特点——增殖快、易转移、难根治、死亡率高。
正常组织生长的三种方式
或某些重要的酶类。 富 电 子 基 团： 如-NH2、-SH、-OH、-COOH及碱基等。 缺电子中间体：如季铵离子（208页）。 DNA结构改变：药物以共价键与 DNA 形成交链、DNA双.
螺旋结构 间 的 氢 键被破坏、DNA分子断裂。
作用：大多数是通过和DNA上的鸟嘌呤和胞嘧啶碱
基，产生DNA链内，链间相联或交联，或者DNA与蛋白质交联
偶然发现 （氮 芥 类） 寻找抗癌药的途径 随机筛选 （亚硝基脲类）
推理设计 （抗代谢药物）
1、偶然发现
在研究化学毒剂氮芥的药理作用时发现：
氮芥对人体的骨髓造血细胞和淋巴组织的损伤特别明显，
远远强于它作为化学毒剂的作用——皮肤起泡糜烂作用。
利用氮芥的这一作用特点，开始试用它来治疗白血病及（恶性）淋 巴瘤，结果取得了惊人的疗效。
嘧啶拮抗剂: 氟尿嘧啶
抗代谢药 嘌呤拮抗剂: 巯嘌呤
叶酸拮抗剂: 甲氨蝶呤
生物电子等排原理： 在基本结构的可变部分，以电子等排体相互置换。
巳期发现新型药物。
二、 抗癌药的分类：
生物烷化剂
分 类1 （混和）
抗代谢药物 其 它类
氮芥类 乙撑亚胺类 （化 学） 亚硝基脲类 甲磺酸酯及多元醇类 金属铂类配合物 嘧啶拮抗剂 （作用机理） 嘌呤拮抗剂 叶酸拮抗剂 抗肿瘤抗生素 植物药有效成份 （来源） 等
3、推理设计（定向筛选） 偶然发现和随机筛选都带有很大的盲目性，命中率低。
因此人们设想利用巳取得的研究成果和科技方法，在一定理 论指导下设计新药，以提高命中率，减少费用。这就是推理 设计，或者叫定向筛选。 典型例证:
5-FU的研究 分 子 生 物 学 研 究 揭 示： 尿嘧啶是RNA分子中必备
的碱基之一。
实验证明，氮芥对恶性淋巴瘤及慢性白血病具有较显著 的作用。
用氮芥治疗癌，被认为是近代 肿瘤化疗的开端。
这一成功试验吸收了许多化学家，临床医学家他们不但 合成了更多的类似物，而且研究了作用机理，因而开发、研制 出了一大类生物烷化剂，由此形成了抗癌药物研究的一个高潮。
战争毒剂 发现 氮芥抗癌的药理作用。
源自文库
一.概述
烷化剂具有高度的烷化化学活性，在体内能形成缺电子 中间体，使生物大分子富电子基团烷基化（共价结合），从 而改变生物大分子的结构与功能，使细胞的分裂增殖受到抑 制或引起细胞死亡。
这种生物烷化作用对恶性肿瘤细胞最敏感，因此，烷化 剂能控制肿瘤，有的甚至能消除肿瘤。但是……
本类药物对肿瘤细胞和增殖快的正常细胞的选择性低， 故毒性较大。 生 物 大 分 子：DNA（主要作用靶点）、RNA、蛋白质