烷化剂与抗代谢类肿瘤药
抗肿瘤药物(全面、规律)
抗肿瘤药物（全面、规律）1、烷化剂机制：DNA交联剂-烷化剂a.细胞周期非特异性细胞毒药物b.所含烷化基团能取代DNA或蛋白质分子中氨基、巯基、羟基、羧基等氢原子，从而破坏DNA结构和功能c.缺乏组织细胞选择性，尤其易引起骨髓抑制（1）氮芥类：氮芥、美法仑（马法兰 - 治疗MM首选药）环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）苯丁酸氮芥（CLB/瘤可宁 - 治疗CLL首选药物）（2）亚硝脲类：卡莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、福莫司汀（3）乙烯亚胺类：塞替哌（4）甲烷磺酸类：白消安（BU/马利兰 - 主要用于CML治疗）（5）环氧化物类：二溴甘露醇（主要用于CML治疗）（6）其他：丙卡巴肼（PCB）、硝卡芥、氮甲、替莫唑胺、达卡巴嗪2、抗代谢药机制：能与体内代谢物发生特异性结合，从而影响或拮抗代谢功能的药物，通常其结构与体内核酸或蛋白质代谢物相似，或竞争同一酶系影响酶与底物间的正常反应，或以伪身份参与生化反应而生成无活性产物。
（1）胸苷酸合成酶抑制药，在细胞内转化为5-氟脱氧尿苷酸，抑制脱氧胸苷酸合成酶，使脱氧尿苷酸不能转变为脱氧胸苷酸，为不典型的细胞周期特异性药，主要作用于S期。
氟尿嘧啶（5-FU）去氧氟尿苷、替加氟、卡莫氟、替吉奥卡培他滨（希罗达）雷替曲塞（2）嘌呤核苷酸互变抑制药，其化学结构与次黄嘌呤相似，在体内转变为６-巯基嘌呤核糖核苷酸，抑制次黄嘌呤核苷酸转为腺嘌呤核苷酸、鸟嘌呤核苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成，为细胞周期特异性药，主要作用于S期。
巯嘌呤（6-MP）硫鸟嘌呤（3）二氢叶酸还原酶抑制药，其化学结构与叶酸相似，可阻断二氢叶酸还原成四氢叶酸，造成甲酰四氢叶酸供应不足，导致胸腺嘧啶和嘌呤合成过程中一碳单位转移障碍，影响脱氧胸苷酸合成而阻断DNA和RNA合成，为细胞周期特异性药，主要作用于S期。
甲氨蝶呤六甲蜜胺培美曲塞----------------------------------------------------------------------------------华中科技大学同济医学院带着上路（4）DNA聚合酶抑制药，为胞苷和脱氧胞苷类似物，进入人体后转为胞苷三磷酸或胞苷二磷酸，能强有力地抑制DNA聚合酶的合成，影响DNA合成，为细胞周期特异性药物，对S 期增殖期细胞作用最敏感。
药物化学抗肿瘤练习题
药物化学抗肿瘤练习题一、选择题A. 环磷酰胺B. 阿霉素C. 5氟尿嘧啶D. 顺铂A. 甲氨蝶呤B. 依托泊苷C. 多西他赛D. 奥沙利铂A. 紫杉醇B. 长春新碱C. 卡莫司汀D. 替加氟A. 他莫昔芬B. 氟尿嘧啶C. 硫酸长春碱D. 依托泊苷二、填空题1. 抗肿瘤药物按作用机制可分为______、______、______、______等类别。
2. 烷化剂类抗肿瘤药物的作用机制是______。
3. 抗代谢类抗肿瘤药物的代表药物有______、______、______等。
4. 植物碱类抗肿瘤药物的主要作用是______。
三、判断题1. 所有抗肿瘤药物都会产生严重的副作用。
（）2. 环磷酰胺是一种激素类抗肿瘤药物。
（）3. 甲氨蝶呤可用于治疗急性淋巴细胞白血病。
（）4. 紫杉醇是第一个被发现具有抗肿瘤活性的植物碱类化合物。
（）四、名词解释1. 抗肿瘤药物2. 烷化剂3. 抗代谢药物4. 植物碱类药物五、简答题1. 简述抗肿瘤药物的研究意义。
2. 请列举三种抗代谢类抗肿瘤药物及其作用机制。
3. 简述激素类抗肿瘤药物的作用特点。
六、案例分析题1. 依托泊苷属于哪一类抗肿瘤药物？2. 依托泊苷的作用机制是什么？3. 该患者在使用依托泊苷过程中可能出现哪些不良反应？七、计算题1. 某患者体重为70kg，需要使用环磷酰胺进行化疗，推荐剂量为每平方米体表面积100mg。
请计算该患者本次治疗所需环磷酰胺的总量。
2. 一瓶5氟尿嘧啶注射液规格为500mg/10ml，患者每日需要接受600mg的5氟尿嘧啶治疗。
请计算每日需给患者注射多少毫升的5氟尿嘧啶。
八、配伍题A. 紫杉醇B. 顺铂C. 他莫昔芬D. 甲氨蝶呤1. 抑制微管蛋白解聚2. 干扰DNA复制和修复3. 竞争性抑制雌激素受体4. 抑制二氢叶酸还原酶九、论述题1. 论述抗肿瘤药物的发展历程及其在临床治疗中的重要性。
2. 试述目前抗肿瘤药物研发的主要方向和挑战。
抗肿瘤药概述
（二）嘧啶拮抗药 氟尿嘧啶（Fluorouracil，5–FU）
氟尿嘧啶在体内转化为一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核 苷后，与胸苷酸合成酶及N5，N10–甲烯四氢叶酸结 合形成三重复合物，使脱氧尿苷酸不能生成脱氧胸 苷酸，因而DNA合成减少，最终使细胞死亡。临床 主要用于治疗实体瘤，如结肠直肠癌、乳腺癌、卵 巢癌、胰腺癌、胃癌及头颈部癌等。局部应用治疗 皮肤过度角化症和表皮基底细胞癌。常见不良反应 有恶心、呕吐、腹泻、厌食、胃肠道及口腔黏膜溃 疡、脱发、骨髓抑制。长期全身给药可见“手足综 合征”，表现为手掌和足底部红斑及脱屑。
吉西他滨（gemcitabine）
吉西他滨在体内也需经脱氨及磷酸化作用而获得活性。其
作用机制也与阿糖胞苷类似。用于治疗非小细胞肺癌、胰 腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体瘤。不良反应较少，主 要为骨髓抑制，亦可出现恶心、呕吐、口腔溃疡、血栓静 脉炎和肝功能受损。
（三）嘌呤拮抗药
巯嘌呤（mercaptopurine，6–MP）
三、嵌入DNA干扰转录过程的药物
放线菌素D（dactinomycin D）
放线菌素D又称更生霉素，分子可嵌入DNA双 螺旋的小沟中，与DNA形成复合体，阻碍RNA 多聚酶的功能，抑制RNA的合成，特别是 mRNA的合成。属于周期非特异性药物。抗瘤 谱较窄，用于肾母细胞瘤、绒毛膜上皮癌、横 纹肌肉瘤和神经母细胞瘤等。常见不良反应有 恶心、呕吐、口腔炎和胃炎等，骨髓抑制较明 显，偶见脱发和严重的皮肤毒性。
2．胃肠道毒性：
（1） 恶心、呕吐：烷化剂用后较早出现，为药物及代谢产物刺 激延脑催吐化学感受区所致，可用中枢性镇吐药治疗。
（2）消化道粘膜损害：口腔炎、咽喉炎、粘膜水肿、腹泻等， 严重者可使消化道出血，出现黑便。烷化剂较少见，抗代谢药 较多见。
肿瘤化学治疗讲
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中山医科大学肿瘤医院内科 徐瑞华
汇报日期
化疗概述－概念
肿瘤化学治疗应用抗癌药物杀伤肿瘤细胞，是一种全身 的治疗手段。与适于局限性肿瘤的肿瘤外科学和放射学
有着本质的不同，是肿瘤综合治疗重要手段之一。
化疗概述 －发展里 程
肿瘤化疗起于40年代：氮芥应用为开端 叶酸拮抗剂及更多抗癌药物的研究开发 儿童白血病的暂时缓解 ALL,NHL和绒癌的治愈 实体瘤疗效的确立 辅助化疗概念的形成 综合治疗的概念在临床上广泛实践
三嗪类：氮烯咪胺
乙烯亚胺类：噻替派
抗肿瘤药物—烷化剂
具有或通过有活性的反应基团与核酸、蛋白质和小分子中富电子基 团形成共价键，引起单股或双股DNA断裂，影响DNA的转录和修 复，细胞死亡，基因突变或致癌。
抗肿瘤药物—烷化剂
烷化剂作用于已经形成的核酸，对增殖和非增殖细胞 都有很强的毒性，对生长缓慢的肿瘤具有重要作用， 量效曲线陡峻，适宜大剂量加骨髓解救方案。
适应症：广谱抗肿瘤药物，睾丸肿瘤， SCLC，难治性NHL
抗肿瘤药物—植物碱类
紫杉类：紫杉醇，紫杉特尔 紫杉类 阻止微管蛋白解聚，干扰有丝分裂。 药物代谢 副作用：骨髓抑制较轻，常见神经毒性，助溶剂
引起过敏，需要预防性处理 适应症：新型抗肿瘤药物，NSCLC，乳腺癌
99% 30-75
抗肿瘤药物—抗肿瘤抗生素
其它：更生霉素，博莱霉素，丝裂霉素 博莱霉素可以引起肺纤维化，累计剂量
抗肿瘤药 物—植物碱 类
长春花碱类：长春花碱，长春新碱，长 春花碱酰胺，失碳长春花碱
与微管蛋白结合，使之不能结合，细胞 分裂停止在中期。
静脉注射，与蛋白结合，半衰期20-30 小时，经胆道排泄。
抗肿瘤药物分级管理目录
抗肿瘤药物分级管理目录
常用抗肿瘤药物分级表如下：
烷化剂：普通使用级包括环磷酰胺、异环磷酰胺和达卡巴嗪；限制使用级包括替莫唑胺、白消安抗代谢药。
植物生物碱及其他天然药物：包括高三尖杉酯碱、羟喜树碱、长春瑞滨、紫杉醇、白蛋白结合长春新碱、长春地辛、斑蝥紫杉醇、多西他赛、替尼泊苷、依托泊苷、榄香烯。
细胞毒类抗生素及相关药物：包括甲氨蝶呤、XXX、卡
培他培美曲塞、吉西他滨、氟达拉滨、替吉奥、替加氟、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、柔红霉素、放线菌素D、吡伊达比星、柔比星、表柔比星、米托蒽醌、阿柔比星、博来霉素、比卡鲁胺、他莫昔芬、阿那曲唑、托瑞米芬、来曲唑、依西美坦、氟他胺、孕激素类。
其他药物：包括达沙替尼、顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、羟基脲、亚砷酸氯化钠、门冬酰胺酶、唑来膦酸、伊班膦
酸、重组人粒细胞刺激因子、重组人血小板生成素、注射用重组人白介素-11、注射用重组人白介素-2(I)、乌苯美司、沙利度胺、亚叶酸钙、美司钠、右雷佐生、其他洛铂、聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子、地西他滨、贝伐珠单抗、吉非替尼、索拉非尼、阿帕替尼、伊马替尼、利妥昔单抗、尼妥珠单抗、厄洛替尼、依维莫司、重组人血管内皮抑制素、硼替佐米、曲妥珠单抗、阿比特龙。
在使用这些药物时，主治医师及以上职称医师有处方权，而医师职称副高及以上职称医师则被认为是抗肿瘤药物临床合理应用专家。
抗肿瘤药物一医学的必看试题带详细解析答案
抗肿瘤药物一医学的必看试题带详细解析答案抗肿瘤药物(一)1.属于植物来源的抗肿瘤药物是紫杉醇。
2.巯嘌呤不属于烷化剂类的抗肿瘤药物。
3.叙述不符合环磷酰胺的是其是根据前药原理设计的药物。
4.紫杉醇主要用于乳腺癌和卵巢癌的治疗。
5.紫杉醇主要用于乳腺癌和卵巢癌的治疗。
6.化学结构式为美法仑。
7.化学结构为白消安。
8.抗肿瘤药卡莫司汀属于亚硝基脲类。
9.化学结构为的药物属于抗代谢药物类。
10.阿霉素是抗肿瘤抗生素。
11.抗肿瘤药物类型包括烷化剂、抗代谢类、天然抗肿瘤药物、金属配合物和其他类。
12.与卡铂的叙述不符的是对膀胱癌和头颈部癌的效果不如顺铂。
卡铂属于第二代铂配合物，理化性质和抗肿瘤活性与顺铂相似，主要用于治疗癌和卵巢癌。
13.正确答案为D。
白消安的化学结构为2-甲基-1,3,2-氧氮磷杂环戊二烯-2-胺。
14.正确答案为C。
甲氨蝶呤是一种抗代谢抗肿瘤药，作用机制为抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸转变为腺苷酸。
15.正确答案为D。
巯嘌呤是一种为黄嘌呤6-位羟基以巯基取代的化合物，水溶性较差，作用机制为抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸转变为腺苷酸，用于治疗头颈部肿瘤，乳腺癌，宫颈痈等，磺硫嘌呤为其前体药物。
16.正确答案为D。
环磷酰胺经体内代谢活化，在肿瘤组织中生成具有烷化剂作用的是磷酰氮芥、丙烯醛、去甲氮芥。
17.正确答案为E。
米托蒽醌为对阿霉素结构改造得到的有效药物，其抗肿瘤作用弱于柔红霉素，结构中不含有羟乙基己二胺的结构，为红色结晶，作用机制可能是抑制DNA和RNA的合成，用于治疗晚期乳腺癌和成人急性非淋巴细胞白血病复发。
18.正确答案为C。
阿糖胞苷的化学结构为2'-脱氧-5-氟尿苷。
19.正确答案为D。
阿糖胞苷是一种合成药物，喜树碱、长春新碱是植物来源的抗肿瘤药，依托泊苷、替尼泊苷是人工合成的抗肿瘤药。
20.正确答案为B。
他莫昔芬的化学结构为(Z)-2-[4-(1,2-二苯基乙烯基)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺。
妇科常用抗肿瘤药物
同上 同上
避光输注
依托泊苷 去甲长春新碱
VP-16 NVB
0.9%NS 5%GS250ml
0.9%NS100ml
或 80-100 滴 快速滴入
防止外渗
植物药
紫杉醇（泰素、 紫素、安泰素）
多西他赛
伊立替康（开普 拓、艾力） 拓扑替康（和美 新、金喜素、喜 典） 长春新碱
PTX
CPT-11 TPT VCR
或
750ml
生理盐水 100ml
4 小时 或使用持续化疗泵 30 分钟
0、4、8 冲入美司钠 慢滴
甲氨蝶呤
MTX
甲氨蝶呤（大剂 量）
MTX
5%GS250ml
或 1 小时内肌内注射
0.9%NS 2—3ml
5%GS 500ml
4—6 小时
快速滴入
慢滴、肌注 CF 解救 6 小时×12 次
阿糖胞苷
5%GS
或
0.9%NS250—500ml
80—100 滴
阿霉素
ADM
注射用水溶解后
+0.9%NS
或
5%GS100ml
快速滴入、静脉冲入
防止外渗
表柔比星
EPI
注射用水 GS100ml
同上
同上
吡喃阿霉素 米托蒽醌
更生霉素
THP MIT
ACD
同上 0.9%NS 5%GS100ml
0.9%NS250ml
同上 或 30 分钟
紫杉醇的不良反应
4. 心血管毒性 5. 胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻和黏膜炎
肝脏毒性：为ALT，AST和AKP升高。 6. 脱发 7. 局部反应：输注药物的静脉和药物外渗局
(完整版)抗肿瘤药物分类
抗肿瘤药物的分类和临床应用抗肿瘤药物的分类和临床应用1.根据药物的化学结构和来源分：烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药、激素和杂类。
2.根据抗肿瘤作用的生化机制分：干扰核酸生物合成的药物、直接影响DNA结构与功能的药物、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物、干扰蛋白质合成与功能的芗、影响激素平衡的药物和其他。
3.根据药物作用的周期或时相特异性分：细胞周期非特异性药物和细胞周期（时相）特异性药物。
恶性肿瘤是危害人类健康的最危险的疾病之一，肿瘤的治疗强调综合治疗的原则，化疗是其中的一个重要手段。
近年来抗肿瘤药物的研究取得了飞速发展，出现了一些新型的抗肿瘤药物，作用于肿瘤发生和转移的不同环节和新靶点。
按照抗肿瘤药物的传统分类和研究进展，将抗肿瘤药物分为细胞毒药物；影响激素平衡的药物；其他抗肿瘤药物，包括生物反应调节剂和新型分子靶向药物等；抗肿瘤辅助用药。
一、细胞毒药物1．破坏DNA结构和功能的药物氮芥烷化剂类的代表药物，高度活泼，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团结合，作用强但缺乏选择性。
进入血中后水解或与细胞的某些成分结合，在血中停留的时间只有几分钟，作用短暂而迅速。
G1期及M期细胞对氮芥的作用最敏感，大剂量时对各周期的细胞和非增殖细胞均有杀伤作用。
主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液。
目前已很少用于其他肿瘤。
不良反应包括消化道反应、骨髓抑制脱发、注射于血管外可引起溃疡。
环磷酰胺周期非特异性药，作用机制与氮芥相同。
在体外无活性，主要通过肝p450酶水解成醛磷酰胺再形成磷酰胺氮芥发挥作用。
抗瘤谱广，对白血病和实体瘤都有效。
环磷酰胺口服后易被吸收，约1小时后血浆浓度达最高峰，在体内t1/2 4—6小时，约50%由肾脏排出，对泌尿道有毒性。
大部分不能透过血脑屏障。
环磷酰胺临床广泛应用，对恶性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤均有效，乳腺癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、肺癌、鼻咽癌，神经母细胞瘤、横纹肌瘤、骨肉瘤等也有一定疗效。
肿瘤常用药物ppt课件
不良反应: 骨髓抑制为剂量限制性毒性，白细胞及血小板最低时间分别为第14
日及第8日 出血性膀胱炎在给药后几小时至几周内出现。 焦虑不安、神情慌乱、幻觉等中枢神经系统毒性，与剂量有关。 其他：肝功能损害、脱发、恶心和呕吐、注射部位静脉炎。
口服易吸收，迅速分布全身，约1小时后达血浆峰浓度， 其代谢产物约50%与蛋白结合。静注后血浆半衰期4～6小时， 48小时内经肾脏排出50%～70%，其中68%为代谢产物， 32%为原形。
环磷酰胺
用量：单药 500～1000mg/m2 ，加生理盐水20～30ml， 静脉冲入。
联合用药500～600mg/m2 。 不良反应: 白细胞减少较为常见，最低值在用药后1～2周。
不良反应 8%患者出现3级或4级中性粒细胞减少； 14%出现3级或4级血小板减少
抗代谢药物
氟尿嘧啶 类 吉西他滨 甲氨蝶呤 阿糖胞苷 培美曲塞 氟达拉滨等
氟尿嘧啶
药理作用: 细胞周期特异性药，主要抑制S期细胞。 体内先转变为5-氟-2-脱氧尿嘧啶核苷酸，后者抑制
胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转变为 脱氧胸腺嘧啶核苷酸，从而抑制DNA的生物合成。
具有双相的血浆衰降；半衰期（t1/2）为19分钟及5 小时，尿中主要的代谢产物是AIC。
达卡巴嗪
用法用量 静脉用药 200～400mg/m2 , 用生理盐水10～15ml，
溶解后用5％葡萄糖溶液250～500ml稀释后滴注。30分钟 以上滴完，一日1次。连用5～10日为1疗程，一般间歇3～4 周重复给药。 不良反应:
抗肿瘤药物分类
卡培他滨 是新型氟尿嘧啶类口服抗肿瘤药物 适应症 晚期乳腺癌及结直肠癌FDA批准用于蒽环类 和紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌的解救治疗。 用法 每日2.5g/平方米，0.5g/片，分两次口服，饭 后半小时吞服，连用14天 ，休息7天，21天重复 不良反应 腹泻、恶心、呕吐、腹痛、手足综合症 （表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、脱 皮）、骨髓抑制
氟尿嘧啶 适应症 消化系统，如胃癌、结直肠癌、妇科肿瘤，如卵巢癌、 宫颈癌，头颈部及皮肤鳞癌。 不良反应 局部作用：局部注射有疼痛、静脉炎、皮肤色素沉 着 消化道反应 如恶心、呕吐、腹泻、口腔黏膜炎 骨髓抑制 表现为白细胞及血小5%葡萄糖注射液为溶媒，用药前完善血常规、 肝肾功能检查 ，用药期间保持尿量1500ml,持续静脉滴注， 副反应小，疗效好，如出现严重消化道反应、骨髓抑制、腹 泻5次以上或血性腹泻，应停药。
吉西他滨
（健择） 适应症 非小细胞肺癌 胰腺癌、乳腺癌、卵巢 癌 不良反应 骨髓抑制 主要为血小板减少 胃肠道反应、肝功能损害、皮肤毒性 （斑疹及斑丘疹），脱发罕见
抗肿瘤抗生素：抗肿瘤抗生素通过抑制酶的
作用和有丝分裂或改变细胞膜来干扰DNA。 抗肿瘤抗生素为细胞周期非特异性药物，广 泛用于对癌症的治疗。放线菌素D 更生霉素、 阿霉素、表柔比星 表阿霉素 丝裂霉素 平阳 霉素 博莱霉素、吡柔比星 吡喃阿霉素
4.植物来源抗肿瘤药：植物类抗癌药都是植
物碱和天然产品，它们可以抑制有丝分裂或 酶的作用，从而防止细胞再生必需的蛋白质 合成。植物类抗癌药常与其它抗癌药合用于 多种癌瘤的治疗。伊立替康、紫杉醇、多西 紫杉醇、依托泊苷（VP-16）、长春新碱、 长春瑞滨
5.激素：皮质类固醇激素用于治疗淋巴瘤、
抗肿瘤药物的分类及不良影响研究现状
引言据世界卫生组织统计，癌症是导致人类死亡、缩短预期寿命、威胁人类生命健康的主要原因[1]。
目前，世界恶性肿瘤的发病率和死亡率逐年上升，我国恶性肿瘤死亡率居世界首位[2]。
我国恶性肿瘤死亡的主要原因有：物理致癌因子，如X 射线、电离辐射；化学致癌因子，如亚硝酸盐、黄曲霉毒素；病毒致癌因子，如乙型肝炎病毒、疱疹病毒。
抗肿瘤治疗方法主要有手术、化疗、放疗、免疫治疗、中药治疗等，而化疗是目前治疗恶性肿瘤的主要手段。
化疗药物的主要类型包括细胞凋亡诱导剂、肿瘤细胞毒剂、细胞衰老诱导剂、干扰肿瘤抵抗力的药物、细胞分化诱导剂、肿瘤化学预防剂和肿瘤转移抑制剂。
抗肿瘤治疗之所以困难，是因为化疗的治疗效果不明确，不良反应明显，因此寻找新的治疗靶点、抗癌活性药物和研究方法显得尤为重要。
抗癌新药筛选的主要来源是天然产物的活性成分、新化学物质的合成、生物治疗药物以及老药的新用途。
然而，使用化学品时临床上可发生多种不良反应，这主要与药物的选择和使用不当有关。
因此，合理使用抗癌药物，不仅可以提高临床疗效，还可以减少临床不良反应的发生。
1抗肿瘤药物的分类1.1烷化剂类药物烷化剂类抗肿瘤药主要包括环磷酰胺、长春新碱、芳香烃受体（ARs ）抑制剂、铂类药、氮芥和卡莫司丁等，通过阻断DNA 双链的旋转进而抑制癌细胞生长[3]。
抗代谢药物主要包括磺胺类药物[4]、抗甲状腺类药物5]和糖皮质激素[6]等。
抗肿瘤抗生素是由细菌或真菌产生的用于杀灭细菌和真菌的抗生素，常用药物有青霉素、头孢菌素、头孢菌素等；抗肿瘤激素类药物主要包括泼尼松等激素及各种疫苗如百克必妥[7]。
金属铂类药物是铂类化合物常用化疗药之一，多为铂原子半径较小且与DNA 螺旋酶活性部位结合能力强而高效阻断DNA 双链双螺旋的形成。
通过干扰DNA 或RNA 双链断裂、复制和转录来抑制肿瘤细胞增殖和分化，并引起细胞周期停滞在G2/M 期。
还有从中药中提取某些具有抗癌作用或毒副作用较小的活性成分制成的制剂，其中包括三七总皂苷、黄精等；生物活性肽类也是目前临床常用抗肿瘤药之一[8]。
第十八章抗肿瘤药物(制药工程专业)
3
Section 1
Agents directly acting on DNA
4
一、烷 化 剂 Alkylating Agents
5
Alkylating Agents
又称生物烷化剂（Bioalkylating Agents），这类 药物在体内能转化为缺电子的活泼中间体或其它具 有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子 （如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电 子的基团（如NH2,SH,OH,COOH等）发生共价结合， 使DNA等丧失活性或使DNA分子发生断裂，从而抑 制肿瘤细胞的正常生长，最终导致其死亡。
R N
R N
R N
Cl 快
Y
代表细胞成分的亲核中心)
脂肪氮芥的氮原子的碱性比较强，在生理（7.4）时， 易亲核进攻β -碳原子，使β -氯原子离去，生成高度活 泼的乙撑亚胺离子，为亲电性的强烷化剂 。抗肿瘤活 性强，但毒性也较大。
9
芳香氮芥的作用机制
Ar N CH2CH2Cl CH2CH2Cl CH2CH2X CH2CH2Cl CH2CH2X CH2CH2Y X Y Cl
（Sulfonates and Hexitol Derivatives）
CH2CH2OSO2CH3 CH2CH2OSO2CH3
白消安 Busulfan
为双功能的烷化剂，在体内可与DNA双链进行交 叉联结，毒害肿瘤细胞。 临床上对慢性粒细胞白血病的疗效显著。
21
4、亚硝基脲类（Nitrosoureas）
而在肿瘤组织中由于缺乏正常组织所具有的酶，不能 进行上述转化，而是经β-消除（逆Michael加成反应）分 解为丙烯醛、磷酰氮芥及去甲氮芥，三者都是较强的烷 化剂。
药理学抗恶性肿瘤药物
5-氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU） 【药动学】
口服吸收不规则，需静脉给药；肝和肿瘤组织中分 布高；主要在肝代谢灭活；CO2由呼气和尿排出。 【作用机制】
1. 在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸而克制脱氧 胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸甲基化为脱氧胸苷酸， 从而影响DNA旳合成；
结束旳时间。
分为四期
G1（DNA合成前期） M（有丝分裂期） G2（DNA合成后期） S（DNA合成期）
Antineoplastic drugs
1. 增殖细胞群：按指数分裂繁殖，对药物敏感 2. （增长快旳肿瘤 GF值大接近于1，对药物最敏感、疗
效好，GF值小旳肿瘤，对药物不敏感，疗效差。）
2. 非增殖细胞群 静止（G0）期细胞 （复发旳根源） 无增殖力或已分化旳细胞 死亡细胞
称药物外排泵。
Antineoplastic drugs
第二节 常用旳抗恶性肿瘤药物
一、干扰核酸生物合成旳药物 称抗代谢药，构造与正常代谢物类似，干扰核酸合成。 此类药物主要作用于S期，是细胞周期特异性药物。 （一） 二氢叶酸还原酶克制药
甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)
➢ 甲氨蝶呤对二氢叶酸还原酶有强大而持久旳克制 作用，能干扰DNA和蛋白质旳合成。
【临床应用】抗癌谱广，可用于胃、肺、乳癌、慢性 粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。
【不良反应】明显而持久旳骨髓克制，其次为消化道 反应。注射局部刺激性较大。
Antineoplastic drugs
博来霉素（平阳霉素、争光霉素） 属周期非特异性药，作用于G2、M期，能与铜或
铁离子络合，产生氧自由基，使DNA断裂，克制复制。 对磷状上皮癌（口腔、头颈部、皮肤、外阴）疗效很好 ，对食管、肺、宫颈鳞癌也有效。
药物化学教案-第十章 抗肿瘤药
芳香氮芥的作用原理
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芳香氮芥的氮原子碱性已减弱，无法形成乙撑亚胺离子， 在体内仅失去氯原子形成碳正离子，再与细胞成分的亲核 中心起烷化反应。 烷化历程是单分子亲核取代反应（ SN1），反应速率取决 烷化历程是单分子亲核取代反应（SN 于烷化剂浓度，选择性较好、毒性较脂肪氮芥小。
CH 2 CH 2 Cl Ar N CH 2 CH 2 Cl
拓展提高
其他常见的氮芥类药物
结构通式 药物类型 脂肪氮芥 药物名称 氧氮芥 Nitromin R
CH 2 CH 2 Cl CH 2 CH 2 Cl
主要作用特点与用途 在体内还原成氮芥起 作用，对淋巴瘤有效
R
N O
R
N
CH 2 CH 2 Cl CH 2 CH 2 Cl
芳香氮芥
苯丁酸氮芥 Chlorambucil
环磷酰胺
C lH 2 C H 2 C N C lH 2 C H 2 C
Cyclophosphamide
HN P O O 2H 2 O
又名癌得星
本品的抗肿瘤谱较广，主要用于恶性淋 作 用： 用：本品的抗肿瘤谱较广，主要用于恶性淋 巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨 髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺 癌、鼻咽癌也有效。
第十章
抗 肿 瘤 药
张彦文 田桂杰
知识目标：
�ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
烷化剂、抗代谢药典型药物的化学结构、合成、学习目标 掌握 掌握烷化剂、抗代谢药典型药物的化学结构、合成、 理化性质及作用特点 氮芥类的基本结构、类型与脂肪氮芥、芳香氮芥的作 掌握 掌握氮芥类的基本结构、类型与脂肪氮芥、芳香氮芥的作 用原理 掌握 烷化剂的作用原理、结构类型和构效关系 掌握烷化剂的作用原理、结构类型和构效关系 熟悉烷化剂、抗代谢药的体内代谢，熟悉抗代谢药的作用 原理和磺巯嘌呤钠的特点 了解抗肿瘤药的发展与设计、分类和药物的毒性 了解金属抗肿瘤药的结构特点与作用特点 了解天然抗肿瘤药的类型和相应药物
抗肿瘤药物
第一节 精细有机合成基础知识
（一）抗肿瘤药物的分类及作用机制
3. 抗肿瘤抗生素
是由微生物代谢产生的具有抗肿瘤活性的托蒽醌等。 （2）多肽类和蛋白质类 如博来霉素、放线菌素D等。 （3）其他类 如力达霉素、西罗莫司等。
第一节 精细有机合成基础知识
一、有机反应中的电子效应与空间效应 1. 电子效应 电子效应可用来讨论分子中原子间的相互影响以及原子间电子云分布的变 化。电子效应又可分为诱导效应和共轭效应。 （1）诱导效应 在有机分子中相互连接的不同原子间，由于原子各自的电 负性不同而引起的连接键内电子云偏移的现象，以及原子或分子受外电场作用 而引起的电子云转移的现象称作诱导效应，用I表示。根据作用特点，诱导效 应可分为静态诱导效应和动态诱导效应。
③诱导效应的相对强度。对于静态诱导效应，其强度取决于原子或基团 的电负性。
第一节 精细有机合成基础知识
（a）同周期的元素中，其电负性和－Is随族数的增大而递 增，但+Is则相反。如：
－Is：—F＞—OH＞—NH2＞—CH3 （b）同族元素中，其电负性和－Is随周期数增大而递减， 但+Is则相反。如：
第一节 精细有机合成基础知识
②动态诱导效应。在化学反应中，当进攻试剂接近底物时，因外界电场 的影响，也会使共价键上电子云分布发生改变，键的极性发生变化，这被称 为动态诱导效应，也称可极化性，用Id表示。
发生动态导效应时，外电场的方向将决定键内电子云偏离方向。如果Id 和Is的作用方向一致时，将有助于化学反应的进行。在两者的作用方向不一 致时，Id往往起主导作用。
（一）抗肿瘤药物的分类及作用机制
1.烷化剂
本类药物通过影响核酸、蛋白质的结构和功能，使细胞的分裂增殖受到 抑制或致细胞死亡，属于细胞周期非特异性药。可分为： （1）氮芥类 如氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺等。 （2）亚硝基脲类 如卡莫司汀、司莫司汀等。 （3）乙撑亚胺类 如塞替派。 （4）甲烷磺酸类 如白消安等。
抗肿瘤药的分类按作用方式细胞毒类
细胞毒类 非细胞毒类 （传统化疗药）
细胞毒类抗恶性肿瘤药分类
㈠ 根据化学结构及来源分类
1. 烷化剂
2. 抗代谢药(结构类似物)
3. 抗肿瘤抗生素
4. 抗肿瘤植物药
5. 其他
㈡ 根据作用机制分类
1 . 干扰核酸生物合成的药物
2 . 直接影响DNA结构与功能的药物
3 . 干扰转录过程阻止RNA合成的药物
⑵细胞周期特异性药物
仅对增殖周期的某些时相敏感而对G0期细胞敏感的 药物，如作用于S期的抗代谢药和作用于M期的长春 碱类等。
氮芥
各类抗肿瘤药杀灭小鼠细胞的量效曲线
—— ：骨髓干细胞，- - - ：淋巴瘤细胞
非细胞毒类抗肿瘤药的作用机制
• 改变激素失衡状态 • 抑制增殖相关受体活性 • 抑制细胞信号转导分子 • 诱导分化 • 诱导凋亡 • 抑制新生血管生成 • 抑制转移 • 逆转肿瘤耐药性 • 其他
• 抑制核苷酸还原酶，抑制核苷酸转变成
脱氧核苷酸,抑制DNA的合成; • 选择性地作用于S期细胞。
临床应用
• 慢粒；暂时缓解转移性黑色素瘤 • 肿瘤细胞部分同步化，集中于G1期
5.DNA多聚酶抑制剂
第二节
细胞毒类抗肿瘤药
一、影响核酸生物合成的药物
（抗代谢药） 核酸合成前体的结构类似物
主要作用于S期
周期特异性药物
核酸碱基结构示意图
NH2 6 1N 2 5 N7 8 N 4 N 9 3
O N H2N N N N
腺嘌呤
NH2 5 N O 6 N 1 4 3 2
鸟嘌呤
O N O N
O N O N
胞嘧啶
AMP GMP
ATP GTP
特定门诊用药目录)
31 吉西他滨 32 环胞苷 33 环胞苷 34 氟尿苷 35 氟尿苷 三、抗生素类抗肿瘤药 36 放线菌素D 37 丝裂霉素 38 盐酸阿霉素 39 盐酸平阳霉素 40 盐酸表柔比星 41 盐酸吡柔比星 42 盐酸吡柔比星 43 盐酸柔红霉素 44 盐酸柔红霉素 四、天然来源抗肿瘤药 45 高三尖杉酯碱 46 硫酸长春新碱 47 羟 (qiang)喜树碱 48 依托泊苷 49 依托泊苷 50 硫酸长春地辛 51 硫酸长春碱 52 香菇多糖 53 肿节风 五、激素类抗肿瘤药 54 氨鲁米特 55 他莫昔芬 56 他莫昔芬 57 氟他胺 58 秋裂胺 六、其他 59 卡铂 60 卡铂
限区以上医院用（定点药店） 限乡镇以上医院用（定点药店） 限乡镇以上医院用（定点药店） 限乡镇以上医院用（定点药店） 限乡镇以上医院用（定点药店） 限乡镇以上医院用（定点药店） 限乡镇以上医院用（定点药店） 限乡镇以上医院用（定点药店） 限乡镇以上医院用（定点药店） 限区以上医院用 限区以上医院用 限区以上医院用 限区以上医院用 限区以上医院用 限乡镇以上医院用（定点药店） 限乡镇以上医院用（定点药店） 限乡镇以上医院用（定点药店） 限乡镇以上医院用（定点药店） 限乡镇以上医院用（定点药店） 限区以上医院用（定点药店） 限区以上医院用（定点药店） 限乡镇以上医院用（定点药店） 限乡镇以上医院用（定点药店） 限乡镇以上医院用（定点药店） 门诊部、社区诊所（定点药店） 门诊部、社区诊所（定点药店） 限乡镇以上医院用（定点药店） 限乡镇以上医院用（定点药店） 限乡镇以上医院用（定点药店） 限乡镇以上医院用（定点药店）
92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103
金克颗粒、冲剂 肿节风片 参芪(qi) 片[指II味组方] 复方皂矾丸 螺旋藻胶囊 益血生胶囊 贞芪(qi) 扶正胶囊 贞芪(qi)扶正颗粒、冲剂 再障生血片 乳癖消 扶正胶囊 复方天仙胶囊
第十六节---抗肿瘤药ppt课件
第十六章 抗肿瘤药
抗肿瘤药根据其作用机制和化学结构可分为 三类:
烷化剂 抗代谢抗肿瘤药 其它抗肿瘤药
第一节 烷化剂
结构类型 常用烷化剂类抗肿瘤药物 构效关系
结构类型
氮芥类
乙烯亚胺类 磺酸酯类 卤代多元醇类
一/二、常用烷化剂类抗肿瘤药物
定义
常用药物
主要用途
载体 烷化基 部分 部分 因载体R结构不 同又可分为不同的氮芥
OH
N
F
HO N
(16-12)
本品水溶液与溴试液作用，可使溴液颜色消失。与 氢氧化钡溶液作用，生成紫色沉淀。
（三）用途
为抗肿瘤药。本品对绒毛膜上皮癌及恶 性葡萄胎疗效显著；对消化道癌（胃癌 、食管癌、结肠癌、直肠癌、肝癌）和 乳腺癌疗效较好，对卵巢癌、宫颈癌、 膀胱癌等也有一定疗效。是治疗实体肿 瘤的首选药。
（四）贮存
本品应遮光，密封保存。
盐酸阿糖胞苷
（一）结构
NH2. HCl
N ON
O Байду номын сангаасH2OH OH
OH
（二）性质及应用
本品分子结构中具有氮苷键，其水溶液 极不稳定，易水解失效。 应用：常制成粉针供临床使用。
本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。
第二节 其它类型抗肿瘤药
其它类型抗肿瘤药物常用的有：
应用：应用：鉴别。将本品与无水碳酸钠加热熔融后 ，冷却，加水溶解，过滤，滤液用硝酸酸化后，显氯 化物与磷酸盐的鉴别反应。
（三）用途
为抗肿瘤药 （四）贮存
应遮光，密封（供口服用）或严封（供注射用），在 30℃以下保存。
三、构效关系
烷化剂能与核酸及酶以共价键结合，干扰其功能而发 挥抗肿瘤作用。由于结构类型不同，抗肿瘤作用机制 不同，构效关系也不相同，本节仅介绍氮芥类。
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更新型细胞群: 细胞处于增殖状态，细胞增生与细胞消亡是 平衡的。
• 增长型细胞群: 具有在特殊情况下（如肝、肾受到损害时） 细胞具有快速大量增殖的特点。
肿瘤组织生长方式与正常组织 生长方式的不同在于：
细胞增生与细胞消亡之间的平衡失调， 致细胞无限增生。
细胞存在的三种状态：
增殖周期细胞 细胞有活力,不断进行分裂增殖. DNA（脱氧核糖核酸）合成前期（G1） DNA（脱氧核糖核酸）合成期（S） 分裂前期（G2） 有丝分裂期（M）
非增殖周期细胞（静止期（G0）细胞）: 细胞不进行分裂，但遇到创伤（手术），部分细胞可 进入增殖周期。 无活力细胞: 细胞不能进行分裂,逐渐老化死亡。
放射性同位素标记实验证实： 尿嘧啶掺入癌细胞的速度比掺 入正常细胞的快。
根 据 上 述 事 实 设 想：
若用一个尿嘧啶衍生物来拮抗 癌细胞的生长。
设计药物分子
F 由于 原子半径与H 原子的相近，氟代物的体积与未
氟代的母体化合物几乎相等，C-F键又较稳定，在代谢过程 中不易分解，因此设计了氟代尿嘧啶，结果取得成功，发展 成一类抗癌药——嘧啶类抗癌药，据此原理（生物电子等排 原理）又开发出其它抗代谢药
发展
生物烷化剂抗癌药 2、随机筛选
随机筛选就是根据研究目的，设置一定的试验系统，将 可能得到的、认为有一定活性线索的样品在该系统中进行试 验，以发现其某种活性。
从链霉素的发现中受到启示，即通过大量筛选就能找到 特效药物。结果从五十多万个样品中找到52个可供临床使用 抗癌药。亚硝基脲类抗癌药的发现就是一个典型例证。 目前临广泛应用的两个有效抗癌药卡氮芥和洛莫司汀就是在 此基础上发展起来的。
实验证明，氮芥对恶性淋巴瘤及慢性白血病具有较显著 的作用。
用氮芥治疗癌，被认为是近代 肿瘤化疗的开端。
这一成功试验吸收了许多化学家，临床医学家他们不但 合成了更多的类似物，由此形成了抗癌药物研究的一个高潮。
战争毒剂 发现 氮芥抗癌的药理作用。
目前对肿瘤的病因和发病机 制尚未完全阐明，也无特效药物， 但上述三种方法联合使用，有些 肿瘤可以治愈。
一、抗癌药的研究发展简介
用药物治疗癌症虽然巳有悠久的历史，但是抗癌药物的 系统研究则是本世纪40年代后才逐步开展起来的。纵观抗癌 药的研究、发展过程，不难发现大多数抗癌药主要是通过三 种途径被发现或研制出来的。
而抑制DNA合成，阻止细胞分裂。
•例如： 氮芥烷化DNA分子中一或二个鸟嘌呤后，可
•
形成错误的碱核对或导致鸟嘌呤脱落或环破裂。
作用特点：
抗瘤活性强，但选择性差，毒副作用较大。
（研究重点：提高药物对肿瘤细胞的选择性，降低毒副作 用。）
一.概述
烷化剂具有高度的烷化化学活性，在体内能形成缺电子 中间体，使生物大分子富电子基团烷基化（共价结合），从 而改变生物大分子的结构与功能，使细胞的分裂增殖受到抑 制或引起细胞死亡。
这种生物烷化作用对恶性肿瘤细胞最敏感，因此，烷化 剂能控制肿瘤，有的甚至能消除肿瘤。但是……
本类药物对肿瘤细胞和增殖快的正常细胞的选择性低， 故毒性较大。 生 物 大 分 子：DNA（主要作用靶点）、RNA、蛋白质
偶然发现 （氮 芥 类） 寻找抗癌药的途径 随机筛选 （亚硝基脲类）
推理设计 （抗代谢药物）
1、偶然发现
在研究化学毒剂氮芥的药理作用时发现：
氮芥对人体的骨髓造血细胞和淋巴组织的损伤特别明显，
远远强于它作为化学毒剂的作用——皮肤起泡糜烂作用。
利用氮芥的这一作用特点，开始试用它来治疗白血病及（恶性）淋 巴瘤，结果取得了惊人的疗效。
任何时候,肿瘤包含有增殖周 期各 时期细胞、静止期细胞、无活力
细胞
二. 抗肿瘤药概述
抗肿瘤药主要是指抗恶性肿瘤 药，又叫抗癌药。
癌症的死亡率仅次于心脑血管 疾病，居第二位。目前肿瘤的 治疗有手术，放疗和化疗。 全世界癌症总人数约超过600万。 我国，每年新增120万，死亡约 90万。发病最高的是胃癌，依 次为肺癌，肝癌和乳腺癌等。
直接作用DNA的药物
烷化剂 金属铂类 博来抗生素类 作用DNA拓扑异 构酶的药物
分 类2
（作用原 理）
干扰DNA合成的药物： 抗代谢药物
抗有丝分裂的药物： 高等植物提取的天然产物 （有丝分裂抑制剂） 极其衍生物
我们以分类一为标准,对抗肿瘤药 各类进行详细介绍
三.
烷化剂 (Alkylating)
或某些重要的酶类。 富 电 子 基 团： 如-NH2、-SH、-OH、-COOH及碱基等。 缺电子中间体：如季铵离子（208页）。 DNA结构改变：药物以共价键与 DNA 形成交链、DNA双.
螺旋结构 间 的 氢 键被破坏、DNA分子断裂。
作用：大多数是通过和DNA上的鸟嘌呤和胞嘧啶碱
基，产生DNA链内，链间相联或交联，或者DNA与蛋白质交联
嘧啶拮抗剂: 氟尿嘧啶
抗代谢药 嘌呤拮抗剂: 巯嘌呤
叶酸拮抗剂: 甲氨蝶呤
生物电子等排原理： 在基本结构的可变部分，以电子等排体相互置换。
巳期发现新型药物。
二、 抗癌药的分类：
生物烷化剂
分 类1 （混和）
抗代谢药物 其 它类
氮芥类 乙撑亚胺类 （化 学） 亚硝基脲类 甲磺酸酯及多元醇类 金属铂类配合物 嘧啶拮抗剂 （作用机理） 嘌呤拮抗剂 叶酸拮抗剂 抗肿瘤抗生素 植物药有效成份 （来源） 等
抗肿瘤药
Antineoplastic Agents
一.肿瘤概述
肿 瘤—— 机体在各种致瘤因素的作用下，局部组织的细胞 异常增生而形成的局部肿块。
肿瘤分良性肿瘤和恶性肿瘤两种类型：
良性肿瘤特点——增殖慢、不转移、易根治、死亡率低。 恶性肿瘤特点——增殖快、易转移、难根治、死亡率高。
正常组织生长的三种方式
3、推理设计（定向筛选） 偶然发现和随机筛选都带有很大的盲目性，命中率低。
因此人们设想利用巳取得的研究成果和科技方法，在一定理 论指导下设计新药，以提高命中率，减少费用。这就是推理 设计，或者叫定向筛选。 典型例证:
5-FU的研究 分 子 生 物 学 研 究 揭 示： 尿嘧啶是RNA分子中必备
的碱基之一。