苯并咪唑研究进展Word版

苯并咪唑合成研究进展

摘要：苯并咪唑类化合物具有广泛的生物活性, 如抗癌、抗真菌、消炎、治疗低血糖和生理紊乱等, 在药物化学中具有非常重要的意义; 并可用于模拟天然超氧化物歧化酶(SOD)的活性部位研究生物活性, 以及环氧树脂新型固化剂、催化剂和某些金属的表面处理剂, 还可作为有机合成反应的中间体等。绿色合成苯并咪唑化合物显得尤为重要。本文主要讲述了苯并咪唑的合成方法，以及在离子鉴定、

航空航天等方面的应用介绍。

关键词：苯并咪唑配合物合成应用

1合成苯并咪唑类化合物

1.1以邻苯二胺和羧酸(及其衍生物)为原料的合成

继1872年Hoebrecker首次合成第一个苯并咪唑类化合物 2,5-二甲基苯并咪唑(1)后, Ladenburg用乙酸和 4-甲基邻苯二胺加热回流, 也同样得到化合物1 。从此, 邻苯二胺衍生物和有机酸的关环反应就成为苯并咪唑类化合物制备最通用的方法, 但通常需要很强的酸性条件[常采用 HCl、多聚磷酸(PPA)、混酸体系、对甲苯磺酸等作为催化剂]和很高的反应温度[1].

1986 年 Gedye 等[2]首次报道了微波作为有机反应的热源, 具有速度快、产率高、污染少、安全性高等优点。例如, 路军等

在无溶剂条件下, 利用微波

[3]

间歇加热合成苯并咪唑衍生物。只需反应 8 min, 产率一般可达 64%～88%。Zhang[4]成功报道了以邻苯二胺和原酸酯为原料合成苯并咪唑类化合物.。他们用路易斯酸为催化剂,在乙醇溶剂中室温搅拌进行反应, 合成条件比较温和.当以为催化剂时, 反应2h, 产率为95%. 用相同的原料, 他们[5]还研究了用磺

ZrCl

4

酸作为催化剂, 在甲醇体系中室温下合成苯并咪唑类化合物, 产率达到 96%, 反应时间也缩短为1h。

1.2液相合成

考虑到载体合成的某些缺点, 研究者们对同样以卤代硝基苯为原料的传统液相合成法也比较重视. 例如,Raju 等[6]报道了在室温下用邻氟取代硝基苯合成含硫和含氧的取代苯并咪唑. 与别人不同的是, 在还原芳环上的硝基时, 他们用的是 Raney Ni 的甲醇溶液, 最后在THF 溶液中进行关环缩合反应。该方法

的合成产率都在 90%以上, 不过反应时间和其他室温下进行的反应一样都较长, 需要12h。

Li 等[7]报道了在液相中有效合成多取代 5-氨基苯并咪唑. 他们用 1,5-二氟-2,4-二硝基苯为原料, 经过取代、还原、环化缩合等反应, 在没有氧化剂存在的条件下, 室温下成功地得到了苯并咪唑类化合物(Scheme 8),产率为84.1%。

1.3天然氨基酸类构建苯并咪唑

基于氨基酸的苯并咪唑衍生物的合成反应是分两步进行，第一步酰胺化形成中间产物酰胺,然后关环形成苯并咪唑单元[8] 。刘思全等[9]研究了盐酸、磷酸、多聚磷酸(PPA)等催化剂的影响, 发现以磷酸与 PPA 的混酸(物质的量的比为1∶2)为催化剂和溶剂时, 反应效果最好。甘氨酸与邻苯二胺的缩合产物, 可作为中间体应用于抗癌药物的合成。类似地, 氨基被保护的甘氨酸。也可与邻苯二胺类化合物反应, 得到相应的苯并咪唑, 并可继续合成具有生物活性的化合物。例如, 化合物 2对 DNA 甲基转移酶具有抑制作用。化合物 3 具有抗HIV 活性。不仅如此, 甘氨酸二肽的 N-端氨基被保护后, 亦可应用于含有苯并咪唑结构药物的合成[10]。

1.4卤代苯胺原料合成苯并咪唑类化合物

Cu 盐具有廉价、稳定及其低毒性等优点, Cu 催化有机合成反应在医药以及日用化工品等的合成中得到广泛的应用. 2007 年, Zou 等[11]以邻卤代酰胺和

伯胺为原料, 首先在CuI/L-poline/K

2CO

3

催化体系下, DMSO为溶剂, 反应一段

时间形成邻氨基苯酰胺和 1,2-二取代苯并咪唑的混合物, 然后在 100～140 ℃加热或者添加乙酸和 40～60 ℃条件下继续反应得到 1,2-二取代苯并咪唑化合物(Eq. 54). 该反应适用于多种多样的底物, 但是反应时间较长。2009 年, Hirano 等[12]以 CuI 为催化剂, DBU 为碱,在 DMSO 中使卤代苯胺发生分子内环化合成 N-取代苯并咪唑。该方法主要为合成 N-芳基苯并咪唑类化合物提供了新方法。

1.5以硝基苯衍生物为原料合成苯并咪唑类化合物

2007 年, Hubbard 等[13]先将邻卤硝基苯上卤素和伯胺反应形成N-取代-2-硝基苯, 然后, 在催化剂的作用下发生硝基还原环化形成2-取代苯并咪唑。该反应涉及不寻常插入 sp3杂化碳氢键的过程。

2009 年, Selvam等[14]以2-叠氮硝基苯和脂肪醇为原料, 以TiO

2、Ag/TiO

2

和Pt/TiO

2

为催化剂,在紫外光或太阳光的照射下,合成了2-取代苯并咪唑。该反

应利用光照高效合成目标产物, 符合绿色化学的要求。

1.6其他原料合成苯并咪唑类化合物

2008 年, Brasche 等[15]以廉价的醋酸铜为催化剂,DMSO 为溶剂, 存在醋

酸和 O

2

条件下, 使 N-苯基苯甲脒经C—H功能化, 然后环化形成C—N键制备得到2-芳基苯并咪唑类化合物,收率为 70%～89%. 该方法使用廉价催化剂, 适用于含各种取代基的底物, 但反应时间较长. 该方法还是用于合成 N-甲基 2-芳基苯并咪唑类化合物。2009 年, Rosen 等[16]以商业易得的苯并噻二唑磺酰胺为原料, 在金属锌作用下, 化学选择性还原脱硫得到中间体苯二胺, 然后在焦亚硫酸钠氧化下与醛反应合成2-取代苯并咪唑磺酰胺化合物(Scheme 16). 该反应原料易得, 反应条件温和。

2苯并咪唑类化合物的应用

2.1用于金属离子的检测

2.1.1应用于汞离子的检测

作为污染性强的重金属离子, Hg2＋的检测一直备受关注, 在苯并咪唑基荧光化学传感器中报道最多。例如,Tzeng 等[17]报道了2-(2'-吡啶基)苯并咪唑(1)(图1)与金属铼配位而应用于 Hg2＋检测的传感器。罗丹明是常用于设计成荧光探针的荧光基团, 引进苯并咪唑基能够明显提高其荧光性能且能增加其对金属离子的选择性检测. 例如, 将苯并咪唑分子 2 (Figure1)通过 C＝N 键引进到罗丹明 6G 中, 可设计出用于检测Hg2＋的“turn-on”型比色化学传感器, 在其乙腈溶液中,Hg2＋的加入能够使荧光显著增强. 不仅如此, 加入 Hg2＋后, 溶液的颜色由肉眼就能看出从无色变为淡粉色, 而荧光的颜色由无色变为绿色[18].

目前, 国内外大多数对于 Hg2＋的检测只是体外检测, 而生物体内的检测鲜见报道. 但2013年Chowdhury等[19]在这方面做了重要突破, 他们将苯并咪唑基团键入氟硼二吡咯类荧光分子中, 利用其摩尔吸光系数较高、荧光光谱峰窄而尖锐、光学性质稳定等特点, 得到了可用于体内外检测 Hg2 ＋的荧光增强型传感器 9(Scheme 3), 能实现对人类乳腺癌细胞中 Hg2＋的检测。

2.1.2应用于铜离子的检测