晶型研究
药物晶型研究及晶型质量控制指导原则解析
同⼀⼚家开发，最早报道晶型专利和原研化合物/制剂所有权⼈是否⼀致？同⼀⼚家开发，原研晶型专利⽐较容易确认。
如遇到不是同⼚家开发，请对不同不同所有权⼈之间的关系进⾏说明（收购？合作关系？授权使⽤？），以作为对原研晶型专利确认的依据。
晶型专利：专利号，所有权⼈，到期时间，是否有中国同族，是否已经授权？2）晶型⼀致性①此处主要⽐较⾃制与⽂献报道的区别,有条件可以⽐较⾃制⽚与原研⽚，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
②晶型稳定性的初步研究：对湿、热、光照稳定性；空⽓中与密封条件下的稳定性数据的对⽐；粉碎前后的晶型变化等（制剂还要增加处⽅制备前后的晶型对⽐）。
3）多晶型根据⽂献调研情况来介绍可能的多晶型。
4）稳定性研究将测试的多批次稳定性数据进⾏⽐较，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
4、申报资料中晶型部分的撰写呈现形式1）3.2.S.2：对于多晶型药物，申请⼈应在⽣产⼯艺开发阶段通过精制⼯艺的优化和筛选制备优势稳态晶型，保证原料药批间晶型⼀致性。
注：应包括结晶条件的考察，如：溶剂体系、降温速率、晶种加⼊考察、保温析晶温度及时间、搅拌⽅式等，提供说明⽬标晶型成为优势晶型的依据。
批间晶型的⼀致性：各阶段代表性批次的检测结果，如⼩中试，试⽣产，⼯艺验证批晶型的XRD，DSC，TG等晶型数据及对应图谱。
2）3.2.S.2、3、7：对药物制剂关键质量属性产⽣影响的多晶型药物，需研究证明批间晶型⼀致性（3.2.S.2）和晶型放置过程稳定性（3.2.S.7）。
共晶药物具有特殊的理化性质、确定的组分和化学计量⽐，可以通过X-射线单晶⾏射、X-射线粉末所射、固相核磁共振波谱、红外吸收光谱、差⽰扫描量热法和/成晶体形态等分析⽅法进⾏结构确证（不要求全部都做）。
3）3.2.S.4：如原料药的晶型和/或粒度分布对制剂质量产⽣影响，应被纳⼊原料药内控标准并制定专属的检测项⽬进⾏控制。
质量标准中晶型描述：⼀般仅对XRD的2θ⾓要求明确即可。
对于晶型质量研究的法规，⽬前为⽌，出台的不过以上⼏个，在吃透当前法规的要求，要结合⼯作⽇常的需求，领悟晶型研究换换相扣的逻辑关系，最后尘埃落地，落实到申报资料上，⼒求清晰完整，逻辑科学，交上⼀份满意的答卷。
药物晶型研究报告分析
晶型药物的生物利用度
由于药物的溶解度会影响口服固体制剂 的溶出度，进而影响生物利用度 。具有多 晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是 否会影响制剂的生物利用度，取决于影响 药物吸收速度和程度等多种生理因素，如 胃肠道蠕动、药物的溶出、药物的肠道渗 透性等。
优势晶型药物
1、晶型的稳定性 应具备一定的稳定性：一方面是晶型自身的稳 定性，即在不同的环境条件下能够保持晶型物质 状态的稳定，另一方面要保证其制剂产品中优势 药物晶型和各种药用辅料物质在临床应用过程中 的稳定。 2、不同晶型物质对生物利用度的影响 吸收性质是要用优势药物晶型选择的关键条件。 但是生物利用度的提高并不能作为药用晶型优劣 筛选的单纯条件依据。原因在于生物利用度提高 可能会产生更好的药理作用，也可能会产生更多 的不良反应。
药物晶型的常用制备方法
（一） 溶剂结晶法： 结晶溶剂的选择： （1）不能与结晶物质起化学反应。 （2）在较高温度区域能溶解大量结晶物质， 而在室温或低温区域，只能溶解少量结晶 物质 （3）溶剂对杂质成分的溶解度非常大或非 常小。 （4）溶剂的沸点不宜过高或过低。
具体有： 1、蒸发法：选择溶解度适中的溶剂将样品 溶解，制成过饱和溶液，置于一个合适大 小的干净容器中，再用可透气的滤纸，滤 膜，铝箔等覆盖以防止灰尘落入，将其静 置是溶剂慢慢蒸发。溶剂挥发是溶液过饱 和，晶核开始生长，经过晶体生长过程， 最终获得较大的晶型物质。 2、降温法：有机合成中常用的方法 3、 种晶法：a）纯晶种；b）晶种的晶型
提高无定型药物的稳定性
1、辅料的选择：筛选能够提高无定型药物的辅料。 2、制备工艺：对无定型药物原料进行影响因素实 验，以考察温度、湿度、光照对原料药物的晶型 影响。 总结：并非所有的药物都应该选择自由能最低的 稳定晶型，无定型也有可能成为优势晶型药物。 固体药物的无定型状态往往比稳定的晶态物质局 域更高的溶出速率，更好的生物吸收，更佳的临 床疗效。
晶型测定方法学研究
晶型测定方法学研究引言：晶体是固态物质中最有序的结构形式之一，其晶型具有重要的物理、化学和生物学意义。
因此，准确测定晶体的晶型对于科学研究和工程应用具有重要意义。
本文将介绍几种常用的晶型测定方法，并探讨其原理和应用。
一、X射线衍射法X射线衍射法是最常用的晶型测定方法之一。
它基于晶体对X射线的衍射现象，通过测量衍射角度和强度，可以得到晶体的晶格参数和晶型信息。
X射线衍射法主要分为粉末衍射和单晶衍射两种。
粉末衍射适用于无定形样品或粉末样品，而单晶衍射适用于具有较大晶体的样品。
二、电子衍射法电子衍射法是一种利用电子束和晶体进行相互作用的方法，通过测量衍射斑的位置和强度，可以得到晶体的晶格常数和晶型信息。
电子衍射法通常使用透射电子显微镜(TEM)或场发射电子显微镜(FESEM)进行实验。
相比于X射线衍射法，电子衍射法可以获得更高的分辨率和更详细的晶体结构信息。
三、中子衍射法中子衍射法是一种利用中子束和晶体进行相互作用的方法，通过测量衍射斑的位置和强度，可以得到晶体的晶格参数和晶型信息。
中子衍射法的特点是对轻元素和磁性材料具有较好的敏感性，因此在某些特殊情况下，中子衍射法比X射线衍射法和电子衍射法更适用。
四、原子力显微镜(AFM)和扫描电子显微镜(SEM)原子力显微镜和扫描电子显微镜是两种常用的表面形貌观察方法，它们可以通过扫描样品表面，获得样品的形貌和晶体结构信息。
AFM主要用于测量样品的三维形貌，可以实现纳米级的分辨率。
而SEM则主要用于测量样品的二维形貌，可以实现亚纳米级的分辨率。
结论：晶型测定方法学研究是晶体学领域中的重要研究内容。
本文介绍了几种常用的晶型测定方法，包括X射线衍射法、电子衍射法、中子衍射法以及原子力显微镜和扫描电子显微镜。
这些方法各有特点，可以根据不同的需求选择合适的方法进行晶型测定。
通过这些方法，我们可以深入了解晶体的结构和性质，为科学研究和工程应用提供有力支持。
原料药晶型研究思路
原料药晶型研究思路
原料药晶型研究是药物研发领域中的一个重要环节。
晶型指的是化合物在固态下的结晶形式，不同晶型的形成会对药物的药效、稳定性、生物利用度等方面产生影响。
因此，研究药物的晶型，对于药物的研发、制造、控制质量等方面都具有重要意义。
研究药物的晶型需要从以下几个方面考虑：
1. 晶体学：晶体学是研究晶体结构、晶体形态、晶体缺陷等方面的学科，是研究药物晶型的基础。
通过晶体学手段可以确定药物的晶型、晶体结构等信息。
2. 热力学：热力学是研究热能转化、热力学性质、相变等方面的学科。
药物晶型的形成和相变过程也受到热力学因素的影响。
利用热力学手段可以研究药物晶型的热力学性质、热稳定性等信息。
3. 动力学：药物晶型的形成和相变过程也受到动力学因素的影响。
因此，研究药物晶型的动力学过程可以帮助我们更深入地了解药物晶型的形成机制。
4. 结晶工艺：结晶工艺是药物生产中的一个关键环节，可以直接影响药物晶型的形成和质量。
因此，研究药物晶型的结晶工艺可以帮助我们控制药物晶型的形成和质量。
总之，研究药物的晶型需要综合考虑晶体学、热力学、动力学、结晶工艺等因素。
只有全面掌握药物晶型的形成机制，才能更好地研发、制造、控制药物的质量。
- 1 -。
药品晶型研究及晶型质量控制指导原则
9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则固体药物及其制剂中存在多晶型现象时,应使用 优势药物晶型物质状态 作为药物原料及其制剂晶型,以保证药品临床有效性㊁安全性与质量可控性㊂当固体药品存在多晶型现象且不同晶型物质状态可影响药品的有效性㊁安全性与药品质量时,应对固体制剂㊁半固体㊁悬浮剂等制剂种类中的原料药晶型物质状态进行定性㊁定量控制,在固体药物制剂中的原料药应保持优势药物晶型物质状态,以保证晶型药物产品质量和临床作用的一致性㊂由于固体制剂是由复杂成分体系组成,制剂中含各种辅料成分或制剂工艺可能使原料药晶型发生转变,故需要对固体㊁半固体㊁悬浮剂制剂中原料药晶型进行质量控制,以保证固体制剂中原料药晶型与优势药物晶型一致㊂当固体药品存在多晶型现象,且不同晶型状态对药品的有效性㊁安全性或质量可产生影响时,应对药品固体制剂㊁半固体制剂㊁混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制㊂药品的药用晶型应选择优势晶型,并保持制剂中晶型状态为优势晶型,以保证药品的有效性㊁安全性与质量可控㊂优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时,晶型物质状态的临床疗效佳㊁安全㊁稳定性高等,且适合药品开发的晶型㊂1.药物多晶型的基本概念用于描述固体化学药物物质状态,由一组参量(晶胞参数㊁分子对称性㊁分析排列规律㊁分子作用力㊁分子构象㊁结晶水或结晶溶剂等)组成㊂当其中一种或几种参量发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时,称为多晶型现象(p o l y m o r p h i s m)或称同质异晶现象㊂通常,难溶性药物易存在多晶型现象㊂固体物质是由分子堆积而成㊂由于分子堆积方式不同,在固体物质中包含有晶态物质状态(又称晶体)和非晶态物质状态(又称无定型态㊁玻璃体)㊂晶态物质中分子间堆积呈有序性㊁对称性与周期性;非晶态物质中分子间堆积呈无序性㊂晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态(分子有序)和无定型态物质状态(分子无序)㊂优势药物晶型物质状态可以是一种或多种,故可选择一种晶型作为药用晶型物质,亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用㊂2.晶型样品的制备采用化学或物理方法,通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品㊂常用化学方法主要包括:重结晶法㊁快速溶剂去除法㊁沉淀法㊁种晶法等;常用物理方法主要包括:熔融结晶法㊁晶格物理破坏法㊁物理转晶法等㊂晶型样品制备方法可以采用直接方法或间接方法㊂各种方法影响晶型物质形成的重要技术参数包括:溶剂(类型㊁组成㊁配比等)㊁浓度㊁成核速率㊁生长速率㊁温度㊁湿度㊁光度㊁压力㊁粒度等㊂鉴于每种药物的化学结构不同,故形成各种晶型物质状态的技术参数条件亦不同,需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和条件㊂3.晶型物质状态的稳定性自然界中的固体物质可处于稳定态㊁亚稳定态㊁不稳定态三种状态,晶型物质亦如此㊂化合物晶型物质状态会随着环境条件变化(如:温度㊁湿度㊁光照㊁压力等)而从某种晶型物质状态转变为另外一种晶型物质状态,称为转晶现象㊂由于药用晶型物质的稳定性会影响到药品的临床有效性与安全性,故需要对多晶型药物制剂进行晶型物质状态的稳定性研究㊂研究内容包括:原料药成分的晶型物质状态的稳定性,原料药晶型物质与制剂处方中各种辅料的相容性,制剂的制粒㊁成型㊁干燥等工艺对原料药晶型物质状态的影响等㊂通过晶型物质状态的稳定性研究,可为优势药物晶型物质状态选择㊁药物制剂处方㊁制备工艺过程控制㊁药品贮存条件等提供科学依据㊂稳定或亚稳定(有条件的稳定)的晶型物质具有成药性,不稳定晶型物质不具有成药性㊂根据稳定性试验项下的影响因素试验方法和条件,考察晶型物质状态对高温㊁高湿㊁光照条件的稳定性;采用压力方法考察晶型物质状态对压力的稳定性,观察晶型物质状态是否发生转晶现象㊂4.晶型药物的生物学评价需要采用符合晶型物质状态规律的生物学评价的科学方法,溶液状态下的体外细胞评价方法㊁已发生转晶的悬浮液体内给药等评价方法无法反映固体晶型物质真实的生物学特征㊂故应采用动物体内试验并固体给药方式,可获得晶型物质真实的生物学评价数据㊂5.晶型药物的溶解性或溶出度评价本法为体外晶型物质评价方法㊂当原料晶型物质状态不同时,晶型原料或固体制剂的溶解或溶出性质可能存在较大差异,所以需要进行晶型物质与溶解或溶出性质的关系研究㊂以溶解度或溶出度㊁溶解速率或溶出速率作为评价指标㊂原料药采用溶解曲线法,固体制剂采用溶出曲线法,可参照‘口服固体制剂溶出度试验技术指导原则“相关内容进行溶解曲线或溶出曲线比较㊂6.药品晶型质量研究方法不同药物的不同晶型物质状态对定性鉴别方法或成分含量定量分析方法的特异性可以相同或不同,方法包含绝对方法和相对方法,可选择有效的质量控制方法㊂(1)晶型种类鉴别 定性方法绝对鉴别方法:可独立完成晶型物质状态鉴别的方法㊂方法仅适用于晶型原料药㊂单晶X射线衍射法(S X R D):属绝对晶型鉴别方法,㊃833㊃9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则可通过供试品的成分组成(化合物,结晶水或溶剂)㊁晶胞参数(a,b,c,α,β,γ,V)㊁分子对称性(晶系,空间群)㊁分子键和方式(氢键,盐键,配位键)㊁分子构象等参量变化实现对固体晶型物质状态鉴别㊂方法适用于晶态晶型物质的鉴别㊂相对鉴别方法:为需要借助已知晶型信息完成晶型鉴别的方法,适用于不同晶型物质的图谱数据间存在差异的晶型种类鉴别㊂利用相对方法确定供试品晶型需要与已知晶型样品的图谱数据进行比对,属相对晶型鉴别方法㊂方法仅适用于晶型原料药㊂方法1粉末X射线衍射法(P X R D)晶态物质呈锐峰,无定型态物质呈弥散峰㊂晶型鉴别时利用供试品衍射峰的数量㊁位置(2θ或d)㊁强度(相对或绝对)㊁各峰强度之比等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于晶态与晶态㊁晶态与无定型态㊁无定型态与无定型态等各种晶型物质的鉴别㊂若判断两个晶态样品的晶型物质状态一致时,应满足衍射峰数量相同㊁二者2θ值衍射峰位置误差范围在ʃ0.2ʎ内㊁相同位置衍射峰的相对峰强度误差在ʃ5%内,衍射峰的强弱顺序应一致;若判断两个无定型态样品的晶型物质状态一致时,应满足弥散衍射峰几何拓扑形状完全一致㊂方法2红外光谱法(I R)利用供试品不同晶型物质分子振动时特有的偶极矩变化,引起指定波长范围的红外光谱吸收峰的位置㊁强度㊁峰形几何拓扑等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于分子作用力变化的晶型物质的鉴别,对晶型物质鉴别推荐采用衰减全反射进样法,制样时应注意避免研磨㊁压片可能造成的转晶现象㊂方法3拉曼光谱法(R M)利用供试品不同晶型物质特有的分子极化率变化,引起指定波长范围的拉曼光谱吸收峰的位置㊁强度㊁峰形几何拓扑等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法4差示扫描量热法(D S C)利用供试品不同晶型物质特有的热力学性质,通过供试品吸热峰或放热峰的数量㊁位置㊁形状㊁吸热量(或吸热焓)等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于不同晶型物质的熔融吸热峰值存在较大差异或供试品中含有不同数量和种类结晶溶剂(或水)的晶型物质的鉴别㊂方法5热重法(T G)利用供试品不同晶型物质特有的质量 失重百分率与温度关系参量的变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于供试品中含有不同数量和种类结晶溶剂(或水)的晶型物质的鉴别㊂方法6毛细管熔点法(M P)利用供试品不同晶型物质在加热时产生的相变过程㊁透光率等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于熔点值差异大的晶型物质的鉴别㊂熔距可反映晶型纯度,熔距小于1ʎC时表明供试品的晶型纯度较高㊂制样时应注意避免研磨可能造成的转晶现象㊂方法7光学显微法(L M)当供试品不同晶型具有不同的固体外形特质时,可通过不同晶型物质特有的固体外形实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法8偏光显微法(P M)供试品呈晶态与无定型态时的偏光效应参量变化,进行晶型物质状态的鉴别㊂不同晶型判断当供试品原料药化学物质确定且鉴别方法一致时,鉴别获得的图谱或数据若发生变化,说明样品中的晶型物质种类或成分发生了改变,可能由一种晶型变为另外一种晶型㊁或混晶物质种类或比例发生改变㊂(2)晶型含量分析 定量方法晶型物质含量是表征供试品中所包含的某种特定晶型物质成分量值,用百分数表示晶型含量㊂晶型含量分析方法指进行供试品晶型成分的定量或限量分析㊂晶型药品质量控制应优先选择定量分析方法㊂定量分析方法有单晶X射线衍射法(S X R D)㊁粉末X射线衍射法(P X R D)㊁差示扫描量热法(D S C)㊁红外光谱法(I R)等㊂方法学研究采用的晶型定量或限量分析方法应符合‘药品质量标准分析方法验证指导原则“的准确度㊁重复性㊁专属性㊁定量限㊁线性㊁范围㊁耐用性等内容㊂鉴于不同定量或限量分析技术和方法的基本原理不同,应选择能够表征晶型物质成分与含量呈线性关系的1~3个参数作为定量或限量分析的特征性参量㊂晶型分析方法方法1单晶X射线衍射法(S X R D)定量分析方法,获得原料药100%晶型纯品数据㊂S X R D分析对象仅为一颗单晶体,原理是利用X射线对晶体产生的衍射效应,其分析数据代表了某种晶型纯品的结果㊂S X R D法可以揭示供试品晶型成因,给出晶型物质的晶体学各种定量数据㊂采用S X R D分析数据,通过理论计算获得100%晶型纯品的P X R D图谱和数据,作为晶型物质标准图谱㊂方法2粉末X射线衍射法(P X R D)定量分析方法,获得供试品晶型含量数据㊂P X R D是表征供试品对X射线的衍射效应,即衍射峰位置(d或2θ值)与衍射强度关系的图谱㊂晶型供试品的衍射峰数量与对称性和周期性相关,各个衍射峰位置用d (Å)或2θ(ʎ)表示;衍射峰强度可用峰高度或峰面积表示,其绝对强度值等于每秒的计数点C P S单位,相对强度值等于(其他峰绝对值ː最强峰绝对值)ˑ100%;衍射峰强比例表示了供试品中各衍射峰间的相对强度关系和衍射峰形几何拓扑变化㊂(a)晶型原料药分析:为实现对原料药晶型物质的定量㊃933㊃9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则控制目的,需要①选取能够反映原料药晶型物质含量变化的1~3个特征衍射峰,特征衍射峰的强度应与晶型含量(或晶型质量)呈线性关系;②建立混晶原料药样品标准曲线:通过配制两种或多种晶型比例的混晶样品,建立混晶样品中的各种晶型含量与特征峰衍射强度关系的标准曲线,可以实现对原料药的混晶晶型种类和比例的含量测定;③为保证不同时间点的晶型检测,可通过建立随行标准曲线法或标准曲线加外标法进行原料药晶型含量测定,以实现对不同时间点供试品的晶型成分含量测定㊂(b)制剂中晶型原料药分析:为实现对制剂中晶型原料药的定量控制目的,①需要固体制剂㊁晶型原料药㊁空白片;②选取能够反映固体制剂中晶型原料药成分含量变化特征的1~3个衍射峰,特征衍射峰的强度应与晶型含量呈线性关系;③建立制剂中原料药晶型含量标准曲线:利用空白片与晶型原料药配制成不同比例的混合样品,建立固体制剂中晶型原料药含量与特征峰衍射强度关系的标准曲线,利用标准曲线可实现对固体制剂中原料药的晶型含量测定目的;④为保证不同时间点的晶型检测,可通过建立随行标准曲线法或标准曲线加外标法进行原料药晶型含量测定,对不同时间点供试品的晶型成分进行含量测定㊂(c)方法说明①定量方法需要借助S X R D数据通过理论计算获得100%晶型纯品的P X R D图谱和数据作为晶型物质标准或使用晶型标准品获得标准图谱作为晶型物质标准㊂②实验用样品需经前处理步骤,有机供试品应过100目筛,无机供试品过200目筛;定量检测时应精密称定实验用样品量㊂③应注意固体制剂的晶型原料药含量应在标准曲线的线性范围内㊂④应使用外标标准物质A l2O3对仪器及数据进行校正㊂方法3差示扫描量热法(D S C)定量分析方法,获得供试品晶型含量数据㊂采用D S C定量分析的晶型物质一般应具有不同的熔融吸热峰值,且晶型样品质量与吸热量呈正比关系㊂(a)晶型原料药分析:精密称量不同质量晶型样品,建立质量与热量的热焓值的线性关系,绘制标准曲线,定量测定样品晶型纯度㊂(b)混晶原料药分析:当不同晶型含量与热焓呈正比关系,采用精密称量配制不同晶型含量的混晶样品,建立晶型含量与热焓值的线性关系,绘制标准曲线,定量测定混晶样品中的晶型含量㊂(c)方法说明:①仅适用于晶型原料药定量分析㊂②对熔融吸热峰值相差大的混晶原料供试品,建立标准曲线时线性范围较宽;熔融吸热峰值相差小的混晶样品,建立标准曲线时线性范围较窄㊂③有时D S C法仅能作为限量检测方法㊂方法4红外光谱(I R)定量分析方法,获得供试品晶型含量数据㊂采用I R法可以对晶型原料药或固体制剂进行定量分析,常用的方法为相对峰强度法㊂晶型特征峰选取原则:①分别选取2种晶型特有的红外光谱吸收峰作为特征峰㊂②2种晶型的特征峰应独立而不受对方干扰㊂③特征峰强度应与晶型成分含量呈对应线性关系㊂对压力可致晶型状态发生转变的晶型原料供试品,制样时应避免压片法㊂(a)晶型原料药分析:采用相对峰强度法时分别选择2种晶型成分的特征吸收峰位置b1与b2,在同一红外光谱图上读取2种晶型成分的特征吸收峰的吸光度值A1与A2,计算二者特征吸收峰的吸光度比值r㊂通过配制一系列不同晶型比例的混晶样品,建立特征吸收峰的吸光度比值的对数值与晶型含量间的线性关系,绘制标准曲线,实现对混晶样品的晶型含量进行定量分析㊂(b)制剂中晶型原料药成分分析:采用相对峰强度法时分别选择晶型原料药特征吸收峰位置b1与空白辅料的特征吸收峰位置b2,在同一红外光谱图上读取2种晶型成分的特征吸收峰的吸光度值A1与A2,计算二者特征吸收峰的吸光度比值r㊂通过配制一系列含有不同质量晶型原料与空白辅料比例混合样品,建立特征吸收峰的吸光度比值的对数值与晶型原料药含量间的线性关系,绘制标准曲线,实现对固体制剂中晶型原料药含量进行定量分析㊂备注:其他国际公认用于物相分析的方法也可对多晶型进行定性定量分析㊂㊃043㊃9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则。
晶型定量分析方法介绍
晶型定量分析方法介绍当前晶型定量应用广泛的研究方法有X射线衍射法(XRD)、拉曼光谱法(Raman)、动态水吸附法(DVS)以及差示扫描量热法(DSC)、红外光谱法(IR)等。
本文主要就这几类分析方法进行汇总介绍。
1X-射线衍射法（X-ray diffraction）X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。
X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。
①X射线粉末衍射法XPRD是一种发展比较早的药物晶型分析方法，已广泛应用于不同晶型混合物的定量分析和结晶度的确定。
利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此可得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。
在应用该方法时，应注意粉末的细度，在制备样品时需特别注意研磨过筛时是否发生转晶变化。
研究方法主要有单峰法、多峰法和全谱法。
②单晶X射线衍射法SXRD分析对象为单晶，原理是利用X射线对晶体产生的衍射效应，其分析数据代表了某种晶型纯品的结果，SXRD法可以揭示供试品晶型成因，给出晶型物质的晶体学各种定量数据。
采用SXRD分析数据，通过理论计算获得100%晶型纯品的PXRD图谱和数据，作为晶型物质标准图谱。
为了减少制剂受辅料稀释、操作或仪器的偏差及样品制备时无机物等因素的影响，制剂中晶型的定量研究通常采用与其他方法联合，最典型的是Varasteh等的研究，作者利用XPRD与傅里叶变换红外光谱及拉曼光谱法相结合，成功地定量了由ALZA 公司开发的OROS片剂中REJ-333369B晶型的含量。
2拉曼光谱法(RM)与红外光谱类似，拉曼光谱是一种振动光谱技术。
所不同的是，前者与分子振动时偶极矩变化相关，而拉曼效应则是分子极化率改变的结果。
药物研究过程中的晶型研究策略-陈义朗
盐的筛选
晶型的筛选
过程优化
规模制备
1、单晶X-衍射（单晶） 2、X-射线粉末衍射（确凿证据） 3、拉曼光谱 4、DSC 5、红外光谱（苯乙阿托品的Ⅰ型 和Ⅱ型，莫西沙星的A型和B型） 6、固体13C－NMR 7、熔点（更是不太灵敏） 8、偏光显微镜法 9、扫描隧道显微镜法 10、溶解度法（Cs－T曲线） 11、药物多晶型计算机辅组预测
2、FDA-ANDA晶型研究指导原则
图（3）： 评价是否应该为固 体口服制剂和混悬 液的药物制剂的多 晶型制定质量标准
是否有原因需为药 物制剂的多晶型制 定质量标准*
否 无需为药物制剂的多晶型 制定质量标准
开始
是 如果多晶比例 改变，制剂性 能检测（如溶 出度）是否能 提供足够的控 制？ 建立药物制剂性能检测的性能检测 的质量标准（如溶出度），作为控 制药物制剂的多晶型的替代方法
剂工艺过程中的晶型变化
3、详细列出溶剂/条件与晶型的关系
如何开展晶型筛选？
基于风险控制的晶型筛选方法 1、简单的晶型筛选 —浓度远低于饱和浓度的口服溶液药物 —高溶解度的固体药物制剂
2、更充分的晶型筛选
—低溶解度的口服固体制剂 —口服混悬液
—浓度临近饱和浓度的口服溶液药物
—软胶囊 以上基于BCS（生物药剂学分类系统）
部门在药品NDA申请时对于晶型认识的一致
只需有定性控制的标准（检测手段可能红外光谱即可）
如果不是： 则要求有定量控制的标准（检测手段以X-射线粉末衍射 为宜）
是否药品中的原料 药的晶型变化由药 品的性能检测反映 （如溶出度等）
针对相关的检测制定合 适的标准
1、ICH-Q6A
图（3）：药品-固
体制剂或含溶出度较差 的原料药的口服液体制 剂
药物晶型研究报告_PPT幻灯片
晶型药物的生物利用度
由于药物的溶解度会影响口服固体制剂 的溶出度，进而影响生物利用度 。具有多 晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是 否会影响制剂的生物利用度，取决于影响 药物吸收速度和程度等多种生理因素，如 胃肠道蠕动、药物的溶出、药物的肠道渗 透性等。
优势晶型药物
1、晶型的稳定性 应具备一定的稳定性：一方面是晶型自身的稳
2. X射线衍射技术： 单晶X射线衍射：从分子层面揭示晶型药物 的本质，给出定量参数结果。
粉末X射线衍射：有较强的指纹特征性，无 法单独判别晶型的纯度，需要借助单晶衍 射共同完成晶型的定量分析。
3. 红外光谱技术：不同晶型样品的分子结构完全 相同，因而只有在不同晶型的分子间作用力发生 变化或溶剂分子介入时，才能表现出图谱的差异， 一般作为定性鉴别和半定量鉴别方法。
在药物开发过程中 ，一般选择药物的 热力学最稳定晶型作为目标晶型。
不过，对于某些难溶性药物，由于稳定 型的生物利用度低，不能满足临床需要， 而亚稳定型表观溶解度高，可得到较高的 生物利用度，因而选择亚稳定型作为目标 晶型。
无定型药物的特点
1、高分散性：无定型药物制成固体制剂后， 经过崩解可使药物例子的分散程度更好， 分散速度更快，有利于药物的吸收。 2、高能状态：容易向低能态物质转化； 3、低熔点：容易发生转晶。 4、更好的溶解度； 5、优势的生物吸收。
药品物质形式
临床药品：固体制剂约占药品总数的70%80%； 固体制剂：很多药物存在多晶型现象； 多晶型现象：普遍常见化学药中，生物药 及中药中也存在晶型问题； 物质成分：有机或无机成分均可形成多晶 型物质； 药品多晶型现象：可由一种或多种不同化 学成分产生。
现代化学药物的发展历程
物质晶型
固体物质分为：晶态物质、无定型（非晶态）物质和共晶态 物质。 晶态物质：晶态物质（晶体 ）是由于组成物质的分子、原 子、离子在三维空间有序排列，具有周期性排列规律 。 非晶态物质：是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积 而成。 共晶态物质：一部分有序排列，一部分无序排列，是晶态 与非晶态的过度状态。
原料药晶型研究思路
原料药晶型研究思路
原料药晶型研究是药物研发过程中非常重要的环节，因为不同晶型的药物具有不同的结构、物理和化学性质，对药物的生物利用度、稳定性、溶解度、药效等等都有着重要的影响。
因此，为了开发出更加安全有效的药物，需要对原料药晶型进行深入研究。
在进行原料药晶型研究时，需要遵循以下思路：
1. 确定研究目的：确定研究对象、目的和范围，以及需要获取的药物性质信息。
2. 晶体学分析：通过X射线衍射、热分析、拉曼光谱等手段进行晶体结构分析，确定药物晶体的结构类型、晶体形态、晶体对称性等信息。
3. 热力学性质研究：通过差示扫描量热、热重分析等方法，研究药物晶型的热力学性质，如熔点、热容、热稳定性等。
4. 动力学性质研究：通过溶解度、溶解速度、重结晶等方法，研究药物晶型的动力学性质，如溶解度、溶解速率、晶体转化动力学等。
5. 药物性能研究：通过细胞培养、动物实验等方法，研究药物晶型的药效、药代动力学、毒性、稳定性等性质。
通过以上步骤对原料药晶型进行深入研究，可以为药物开发提供重要的理论依据和实验支持，为制定合理的药物晶型策略提供指导。
同时，也可以提高药物的质量、安全性和疗效，为临床治疗提供有力保障。
药品晶型研究及晶型质量控制指导原则
药品晶型研究及晶型质量控制指导原则摘要：药品晶型是指药品分子的结晶形式，晶型研究对于掌握药品的物理化学性质、稳定性以及生物利用度等方面至关重要。
本文主要探讨了药品晶型的研究方法以及晶型质量控制的指导原则，并提出了晶型质量控制的重要性。
关键词：药品晶型；晶型研究；晶型质量控制；指导原则引言药品晶型是药物分子结晶的特定形态，对于药物的物理化学性质、稳定性以及生物利用度等方面有着重要影响。
因此，研究药品晶型并进行晶型质量控制对于药品的研发和生产具有重要的意义。
一、药品晶型研究方法1.1X射线衍射（XRD）XRD是一种常用的晶型分析方法，通过测定药品样品的X射线衍射图谱，可以得到药品晶型的特征峰。
通过比对特征峰的位置和强度，可以确定药品的晶型。
XRD可以在非破坏性的情况下进行晶型分析，对于高温下晶型转变的研究也有一定的优势。
1.2热分析法热分析法包括差示扫描量热法（DSC）和热重分析法（TGA）等。
DSC 可以通过测量样品在不同温度下的热容变化，得到药品晶型的热学性质，如熔点和热分解温度等。
TGA则可以测量药品样品在加热过程中的质量变化，通过分析质量变化曲线可以得到药品的热分解参数。
1.3显微镜观察显微镜观察是一种直观的晶型检测方法。
可以通过光学显微镜或电子显微镜观察样品的形貌和结晶特征，从而确定晶型。
显微镜观察可以直接观察晶型的形态，对于不同晶型的识别有一定的便利性。
2.1合理选择晶型在药物研发的早期阶段，应该进行多晶型筛选和优选实验，选择合适的晶型作为产品的稳定性和生物利用度的指标。
合理的晶型选择可以确保产品的质量和疗效。
2.2控制晶型转变晶型转变是晶型质量控制中一个关键的方面。
不同晶型的转变可能会导致药物的物化性质的改变，甚至导致药物失效。
因此，需要通过合适的技术手段和条件控制晶型的转变，确保产品的一致性和稳定性。
2.3开展晶型稳定性研究晶型的稳定性是晶型质量控制的重要依据。
应该开展晶型的稳定性研究，包括湿热稳定性、光稳定性和氧化稳定性等。
药物晶型研究201810
药物晶型研究陈义朗2018年10月目 录•认识多晶型•多晶型形成影响因素•多晶型对固体药物的影响•新药研发过程•晶型研究的策略及检测方法•如何确认制剂中的原料药晶型•晶型纯度检测•药物多晶型的研究规范药物多晶型著名的晶型化合物ROY不同晶型的XRPD谱图卡马西平不同晶型的溶出速率多晶型药物的举例－历史的经验和教训1、西咪替丁（国产晶型一直为无效晶型）2、无味氯霉素（国产晶型一直为无效晶型）3、阿德福韦酯（E型好于A型）4、那格列奈（S好于H）5、利福平（无定形差于亚稳性）6、雅培的利托那韦•我们必须研究药物的晶型问题。
•如何研究晶型—时间安排和研究的方法。
阶段Ⅰ—发现•1、主要目标：发现候选药物，进一步开发•2、尽量使用无定形粉末或溶液开展相关的研究—以期得到优良的溶解性能和生物利用度•3、避免使用非药用的盐形式影响制剂中原料药晶型判断的因素1、辅料的晶型2、工艺影响辅料本身的晶型在制剂工艺和存储过程中的变化，给制剂中原料药的晶型分析带来的影响，因此了解高温、高湿和压力的影响因素实验研究辅料的晶型的稳定性也显得尤为重要。
如：高温条件下：硬脂酸镁晶型不稳定；高湿条件下：羟甲基淀粉具有明显吸湿性，晶型发生变化；压力条件下：硬脂酸镁的晶型衍射峰在22℃左右出现明显变化3、载样量过低同样的工艺，提高原料药的量直至检出（检出限），以判断原料药在制剂中是否发生晶型变化达沙替尼可能面临溶出度和BE的检验了。
单晶判断一个水合物的晶型判断（含纯度）水合物？•DSC 60℃左右有吸收峰，TG60℃左右开始失重到110摄氏度左右达到第一个重量平台•那么是水合物吗？解释和疑问•解释：水有晶格水、管道水和表明水；管道水合物也被认为是结晶水的一种，结合能力弱，•疑问：管道水合物中的管道水失去后的晶型的X-粉末衍射谱图是否一致呢？XRPDDSCRamannssNMR•Adapted from IQPC,2010如何开展晶型筛选？美国药物科学家协会 （American Association of Pharmaceutical Scientists (AAPS) ）建议：1、集中精力于原料药制备过程使用的溶剂，特别是用于产品纯化的溶剂（主要改变结晶的过程来研究是否有不同的晶型）2、同时考察其他溶剂结晶是否产生新的晶型；还要考察制剂工艺过程中的晶型变化3、详细列出溶剂/条件与晶型的关系如何开展晶型筛选？基于风险控制的晶型筛选方法1、简单的晶型筛选—浓度远低于饱和浓度的口服溶液药物 —高溶解度的固体药物制剂2、更充分的晶型筛选—低溶解度的口服固体制剂—口服混悬液—浓度临近饱和浓度的口服溶液药物—软胶囊以上基于BCS（生物药剂学分类系统）如何开展晶型筛选？Byrne等人提出：1、考察原料药分离纯化过程中使用的溶剂—最终纯化前原料药的多晶型（包含溶剂合物）状态—干燥前的原料药真实存在的状态（是否溶剂合物、其他的多晶型）2、 结晶溶剂是水或含水混合溶剂—原料药和药物制剂在存放过程中是否产生水合物？3、筛选代表性溶剂（不同极性范围的溶剂）—得到尽量多的晶型—尽早发现有问题的晶型，把晶型风险排除在药物研究的早期。
仿制药晶型研究
3.溶剂化物是指晶格中含有当量 或非当的溶剂。如果该溶剂是水， 则溶剂化物通常被称为水合物。
药物固体多晶型基本原理Fra bibliotek药物固体多晶型的重要性
一个原料药的不同多晶型可以 有不同的化学和物理特性，包括熔 点、化学反应性、表观溶解度、溶 解速率、光学和机械性质、蒸气压 和密度。
这些特性可以直接影响原料药 和制剂的处理或生产，并且会影响 制剂的稳定性、溶解度和生物利用 度。所以，多晶型可以影响药物制 剂的质量、安全性和有效性。
不同晶型表观溶解度 的差异是否会影响药物制 剂的生物利用度/生物等效 性与各种生理学因素有关， 这些因素支配着药物吸收 的速率和程度，包括胃肠 动力、药物溶解度、肠的 渗透性。
生物药学分类系统 （BCS）为原料药多晶型相 关的注册决定提供了一个 有用的科学框架。
对于吸收仅受溶解影 响的药物，不同晶型表观 溶解度上的较大差别很可 能影响其生物利用度/生物 等效性。
仿制药晶型研究的技术 指导原则
FDA发布，药审中心组织翻译
目录
1
多晶型和多形态
2
药物固体多晶型基本
原理
3
仿制药申请中的多晶
型和一致性
4
仿制药申请中对多晶
型的考虑
多晶型和多形态
术语定义： 1.晶体状态时，分子在晶格中具 有不同的排列或构象。
2.无定型状态，分子的排列没有 规则，不具有可识别的晶格。
因为仿制药申请的申 请者应该证明使用经过验 证的工艺能够稳定可靠地 生产出仿制药，我们建议 申请者要特别注意多晶型 的存在，因为它与药品生 产过程密切相关。
多晶型对药品生产过程的 影响还与制剂处方和工艺有关。
对于直接压片的药物制剂， 原料药的固态特性是药物制剂 生产的关键因素，尤其是当原 料药占片重比例很大的时候。
药物晶型研究的意义
药物晶型研究的意义药物晶型研究的意义1. 引言药物晶型研究已成为当代药物科学中的一个重要研究领域。
药物晶型是指在固态下，由药物分子构成的晶体结构。
在药物研发和制造过程中，研究和了解药物晶型具有重要意义。
本文将探讨药物晶型研究的意义以及其在药物科学中的应用价值。
2. 药物晶型的定义与分类药物晶型是指药物分子在固态下的不同排列形式。
根据晶型的性质和结构，药物晶型可分为多种类型，包括有机晶型、无机晶型、共晶型、溶液制剂型等。
每种晶型都具有自己独特的物理和化学性质，对于药物的性能和药效可能产生重要影响。
3. 药物晶型研究的意义3.1. 药物稳定性和溶解性的改善药物晶型的选择和优化可以改善药物的稳定性和溶解性。
不同晶型的药物在稳定性和溶解性上表现出不同的性质。
通过研究不同晶型的物理和化学性质，可以选取具有较好稳定性和溶解性的晶型，以提高药物的质量和疗效。
3.2. 药物的生物利用度和生物等效性的延展药物晶型的研究还可以拓展药物的生物利用度和生物等效性。
不同晶型的药物在体内的吸收和代谢过程中表现出不同的特性。
通过比较不同晶型的药物在体内的表现，可以选择合适的晶型以提高药物的生物利用度和生物等效性。
3.3. 药物合成和制备过程的优化药物晶型的研究对于药物合成和制备过程的优化也具有重要的意义。
不同晶型的药物在制备过程中可能表现出不同的晶化和结晶行为。
通过研究不同晶型的形成机理和晶化过程，可以对药物的合成和制备过程进行优化，提高药物的产量和质量。
4. 药物晶型研究应用案例4.1. 塞来昔布（Celecoxib）的晶型研究塞来昔布是一种用于治疗疼痛和炎症的非甾体类抗炎药物。
在药物晶型的研究中，发现塞来昔布可以存在多种晶型，包括单水合物、无水物以及多种有机晶型。
不同晶型的塞来昔布在药效和溶解性上存在显著差异。
研究发现，单水合物是最稳定的晶型，具有较好的溶解性和生物利用度。
在药物生产过程中，选用单水合物作为塞来昔布的晶型，可以提高药物的稳定性和疗效。
9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则pdf
9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则当固体药物存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性或质量可产生影响时，应对药品原料药物、固体制剂、半固体制剂、混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制。
药品的药用晶型应选择优势晶型，并保持制剂中晶型状态为优势晶型，以保证药品的有效性、安全性与质量可控。
优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时，晶型物质状态的临床疗效佳、安全、稳定性高等，且适合药品开发的晶型。
由两种或两种以上的化学物质共同形成的晶态物质被称为共晶物，共晶物属晶型物质范畴。
1.药物多晶型的基本概念用于描述固体化学药物物质状态，可由一组参量（晶胞参数、分子对称性、分析排列规律、分子作用力、分子构象、结晶水或结晶溶剂等）组成。
当其中这些参量中的一种或几种参量发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时，称为多晶型现象（polymorphism）或称同质异晶现象。
通常，难溶性药物易存在多晶型现象。
固体物质是由分子堆积而成。
由于分子堆积方式不同，在固体物质中包含有晶态物质状态（又称晶体）和非晶态物质状态（又称无定型态、玻璃体）。
晶态物质中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性；非晶态物质中分子间堆积呈无序性。
晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态（分子有序）和无定型态物质状态（分子无序）。
优势药物晶型物质状态可以是一种或多种，故可选择一种晶型作为药用晶型物质，亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用。
2.晶型样品的制备采用化学或物理方法，通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品。
常用化学方法主要包括有：重结晶法、快速溶剂去除法、沉淀法、种晶法等；常用物理方法主要包括有：熔融结晶法、晶格物理破坏法、物理转晶法等。
晶型样品制备方法可以采用直接方法或间接方法。
各种方法影响晶型物质形成的重要技术参数包括：溶剂（类型、组成、配比等）、浓度、成核速率、生长速率、温度、湿度、光度、压力、粒度等。
药品晶型研究及晶型质量控制指导原则
药品晶型研究及晶型质量控制指导原则当固体药品存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性与药品质量产生影响时,应对药品固体制剂、半固体制剂、悬浮剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制, 药品的药用晶型应选择优势晶型，并保持制剂中晶型状态为优势晶型，以保证药品的有效性、安全性与质量可控。
优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时, 晶型物质状态的临床疗效佳、安全、稳定性高等, 且适合药品开发的晶型。
1 . 药物多晶型的基本概念用于描述固体化学药物物质状态, 由一组参量(晶胞参数、分子对称性、分析排列规律、分子作用力、分子构象、结晶水或结晶溶剂等) 组成。
当其中一种或几种参量发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时,称为多晶型现象(polymorphism) 或称同质异晶现象。
通常,难溶性药物易存在多晶型现象。
固体物质是由分子堆积而成。
由于分子堆积方式不同,在固体物质中包含有晶态物质状态(又称晶体) 和非晶态物质状态(又称无定型态、玻璃体)。
晶态物质中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性; 非晶态物质中分子间堆积呈无序性。
晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态(分子有序) 和无定型态物质状态(分子无序) 。
优势药物晶型物质状态可以是一种或多种, 故可选择一种晶型作为药用晶型物质, 亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用。
2 . 晶型样品的制备采用化学或物理方法, 通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品。
常用化学方法主要包括: 重结晶法、快速溶剂去除法、沉淀法、种晶法等; 常用物理方法主要包括: 熔融结晶法、晶格物理破坏法、物理转晶法等。
晶型样品制备方法可以采用直接方法或者间接方法。
各种方法影响晶型物质形成的重要技术参数包括溶剂（类型、组成、配比等) 、浓度、成核速率、生长速率、温度、湿度、光度、压力、粒度等。
鉴于每种药物的化学结构不同, 故形成各种晶型物质状态的技术参数条件亦不同, 需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和条件。
晶型常见共性问题汇总
一、新药晶型研究的介入时机、研究目标及内容？①药物发现阶段（找到候选化合物）晶型研究目标：a.一种晶体形式，用于分离纯化；b. 一种满足溶解度需求并有一定稳定性的固体形式；用于药代和毒理实验；晶型研究内容：化合物表征、结晶、成盐等；②早期开发阶段（药物耐受剂量预实验DRF、GLP实验室毒理研究，I、II期临床）晶型研究目标：a.一种合适的固体形态（晶型、盐型、共晶、无定型）用于GLP 毒理实验；b. 评估并选择晶型/盐型（一般为最稳定的晶型）用于I期临床实验晶型研究内容：盐型、晶型、共晶筛选研究、竞争性实验以及溶解度测试；评估晶型间相互转化及稳定性关系，晶型专利布局及保护。
③后期开发（III期临床、上市）晶型研究目标：a.一种最终的固体形式，用于关键研究上市；b. API的制备；晶型研究内容：更全面的晶型筛选、原料及制剂过程中晶型的控制研究，结晶工艺开发、优化及放大；④完整生命周期的管理晶型研究目标：a.选择最优晶型用于新的适应症、新处方（延长药物生命周期，如奥氮平双羟萘酸盐用于缓控释制剂，通过盐型专利延长了一年专利保护期）；b. 所有重要晶型的专利申请；晶型研究内容：完整的盐型、晶型、共晶筛选，中间体的固体形态筛选及专利保护综上，新药开发，每个阶段都需要开展晶型研究，但不同阶段的侧重点都不一样。
在新药早期研发，还没有确定分子结构的时候，对所选的分子进行简单的多晶型筛选，叫初选晶型。
然后要做一个最稳定的晶型筛选，保证所选晶型是热力学最稳定晶型。
但即便是做了这些工作，后期开发还是出现各种问题，比如会不断的发现更稳定的晶型。
也有可能所选晶型是最稳定的晶型，但是达不到所需的生物利用度，这时候就需要改。
最后在申报的时候，要做一个更广泛的全方位的筛选，找到所有能找到的固体形式，主要是出于专利保护的目的。
即使不申请专利，也要保证有自由使用的权利，避免被别人申请专利了，造成被动局面。
二、开发新晶型：要做哪些研究以及研究到什么程度，才能代替原研晶型上市？①新晶型与原研晶型理化性质对比研究：研究新晶型API、制剂中的化学稳定性、晶型稳定性，证明其跟原晶型没有差别，或者不比原晶型差，不会影响保质期。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
多晶现象：晶体是组成物质的内部质点(分子、原子或离子)在三维空 间呈周期性有序排列的固体物质，具有不同的晶态，其内部结构也有 各种类型。同一晶体有两种或两种以上晶型存在，即单一化合物或单 质结晶同时存在两种或两种以上晶体结构的不同分子排列时，这种现 象称为多晶型现象。 晶型分类：构象多晶型、构型多晶型、色多晶型、假多晶型。（晶体
中分子在晶格空间的排列不同形成的晶体称为构象多晶型，多数药物的晶型均属此类； 晶体中的原子在分子中的位置不同形成的晶体称为构型多晶型；药物在不同的溶剂中 结晶形成不同颜色的晶体，称为色多晶型；药物在结晶时，溶剂分子以化学计量比例 结合在晶格中而构成分子复合物，称假多晶型，亦称溶剂加成物）
无定型：分子的排列没有规则，不具有可识别的晶格
为何研究晶型
晶型影响 •原料药稳定性 •生物利用（BCS分类——体外表现为制剂溶出行为） •制剂稳定性 ICHQ6A：3.3.1.（c）中提到多晶型的控制 FDA行业指南-药物固体多晶型：比较详细的提到了多晶型重要性，控制标准等 中国暂无专门的指导原则，但新药申报要求进行晶型研究，参见申报资料
多晶型研究的分析方法
卓国清
2014.08.14
显微镜法：热台显微镜——热台显微镜能直接观察晶体的相变、熔化、分解、 重结晶等热力学动 态过程，是简便有力的工具。偏光显微镜可用来研究晶体的 光学性质，鉴别药物结晶。SEM是现在常用的研究药物多晶型的手段。
热分析法：DSC、TGA——不同晶型在升温(或冷却)过程中的吸、放热峰通常 会有差异，从而可根据曲线的不同来确定不同的晶型。DSC一般是辅助其他分 析方法来确定晶型的转换。
固态核磁：不同晶型或同一晶 胞内不同构型分子的同一原子核因局部的化学 环境不同，从而在NMR图谱中处于不同的位置。固体核磁共振技术常分析的 原子包括13 C、31 P、15 N、25 Mg和23 Na。 SSNMR可用于多晶型的结 构确证和定性定量研究：(1)结构确证。Goeff等根据磺胺甲基噻唑多晶型的 SSNMR图谱中C1、C3和C5裂分为多重峰得出其晶胞内至少存在2种结晶学上 不等价分子的结论。
4、多晶型研究——溶剂筛选 以上为原料药晶型研究内容 结论：晶型稳定及一致性。
3、晶型与纯化
溶解度曲线的操作：标准曲线和溶解度测定
亚稳态
广义亚稳态
析晶温度，晶种（优良）等对晶型和粒径的影响，以及多晶现象表现
晶体生长过程图解
实施例
XXXX盐酸盐纯化：原研纯度较高，仅4个杂质，最大单杂0.05%，该品种有3种晶型 自研品种纯化之前：11个杂质，最大单杂0.16% 尝试的方法：换盐（丁二酸盐），硅胶柱层析，离子交换树脂，重结晶等 成功方法：转晶（晶胞改变），3个杂质，最大单杂0.03% XXX汀：目标物为A/B混和晶，通过优良的晶种，60-80度植入晶种 XXX钠盐：粒径改变，制备溶出度合格的片剂
振动光谱法：拉曼、红外——不同晶型分子之间的某些化学键长、键角 会有所不同，致使其振动一转动能级不同，从而具有不同的振动光谱。
X—射线衍射法：单晶X射线分析、粉末X射线分析——当单 色X射线照射样品时，由不同晶面产生的衍射线在全空间构成一幅衍射图 谱，采用晶面间距d或掠射角θ及衍射峰强度来定量表示衍射图谱。不同的化合 物或同一化合物的不同晶型均具有特征的晶型的影响
湿度对晶型的影响
TGA对水分及溶残等的监测
DSC定量研究
单晶衍射的应用
见xx项目单晶检测报告
2、CTD要求的晶型研究
1、与原研制剂一致性(参比制剂、空白辅料、文献)：XRD,DSC,TGA
2、晶型的共性研究：加热，研磨，压片
3、晶型的稳定性：加速试验，长期稳定性试验