肿瘤常规化疗药物个体化治疗-ppt参考课件
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肿瘤常规化疗药物个体化治疗
药物体内过程
药物体内过程
药物代谢酶
wk.baidu.com
药物转运体
药物靶点
药物代谢动力学
药物效应动力学
药物快慢代谢,毒性/有效性差异
药物效应个体差异
中心法则
基因 mRNA 蛋白
可由血细胞分型反应，
可遗传突变 往往与药物代谢相关
基因突变
体细胞突变
mRNA序列改变 mRNA数量改变
每个蛋白功能改变
蛋白数量改变
总体蛋白功能改变
Biomarker Biomarker Biomarker Biomarker
组 织 检 测， 往 往 与 疗 效 相 关
Biomarker的优缺点
蛋白和mRNA：因为蛋白是直接效应蛋白，所 以肿瘤靶向治疗中，蛋白表达与否是跟疗效有 无直接相关的；而mRNA的检测，因为比蛋白 更灵敏，所以，对mRNA与蛋白成正比的蛋白 而言，更易检测；
XO 6-MP
TPMT
(无活性)
黄嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)
6-Me-MP
(无活性)
巯基次黄嘌呤单磷酸盐(TIMP) TPMT
鸟嘌呤磷酸合成酶
巯基黄嘌呤单磷酸盐(TXMP) TPMT
次黄嘌呤核苷酸脱氢酶
巯基鸟嘌呤单磷酸盐(TGMP) (活性)
二/三磷酸盐 (活性)
TPMT (巯嘌呤甲基转移酶)
因为普通化疗药物的毒性成分也是活性成分，所以治疗窗窄， 特别应注意个体化用药，使得活性也是毒性成分在体内浓度 适当，方可减少副反应，而不牺牲疗效。普通化疗药物的这 一特点，所以以生存期为终点观察指标的试验，仅有少数结 果得到很好的重复，我们这里报告所选择的是，结论较确切。 确认结论较确切的指标：试验结果在各试验中得到较好的重 复、试验设计合理性以及试验中受试者人数。选择设计合理， 受试者人数多而且重复性较好的结果报告如下。
肿瘤个体化药物治疗基因检测目录
巯嘌呤、硫唑嘌呤 伊立替康 顺铂、奥沙利铂 吉西他滨 5-氟尿嘧啶 紫杉醇 表柔比星
肿瘤药物个体化治疗基因检测之二：化疗药物
巯嘌呤、硫唑嘌呤毒性预测
药物简介
巯嘌呤 Mercaptopurine
❖ 药理作用：细胞周期特异性药物 (S期敏感)，抑制嘌呤合成途径
由两个相同的亚单位组成 245个氨基酸，34KD 以S-腺苷甲硫氨酸为甲基供
体催化杂环与芳香环上硫原 子的甲基化 红细胞中活性可反应肝脏内 TPMT活性，人群中TPMT活 性呈三态分布
TPMT (巯嘌呤甲基转移酶)
TPMT活性与TGN浓度明显负相关
Ann Intern Med. 1997;126:608-614
TPMT (巯嘌呤甲基转移酶)
6p22.3 9 introns, 10 exons 全长3.4 kb，编码序列2.7kb；1号外显子全长及3、4号外显子部分不编码 假基因位于18q21.1，同源性达96% TPMT的活性在患者间个体差异明显，人群中86.6％的TPMT活性较高，而
11.1％具有中等活性，有0.3％活性缺失。 80%-95%的低TPMT活性可由：TPMT*2，*3A，*3B，和*3C解释，在东方人
TPMT活性高的为野生型TPMT*1，而突变型[TPMT*2(G238C)，*3A（A719G）和 *3C(G460A)]占中等和低活性状况的80-95％。TPMT*3A的患者TPMT活性完全丧失， TPMT*3B和TPMT*3C患者的TPMT催化活性分别降低9和1.4。TPMT*1/*3个体为中等代谢 者），TPMT*3B/*3C个体为低代谢者。
TPMT *1/*2、*1/*3A、*1/*3C突变杂合子基因携带者
酶活性很低，使用10～50％剂量，减少毒性反应并 节省费用；
❖ 药理作用：细胞代谢抑制剂，是巯嘌呤的衍生物，在体内转变为巯嘌呤而发挥 抗肿瘤作用
❖ 适应症：急性白血病、自身免疫性疾病等。现主要用于器官移植时抑制免 疫排斥
❖ 不良反应：较常见肝功能损害、造血系统毒性；少见斑丘疹，血管炎，关节痛， 肌痛，结节性红斑等。
TPMT参与6-MP的代谢
尿酸
(排出体外)
TPMT(巯嘌呤甲基转移酶)
MM WM WW
MM
WM WW
Ther Drug Monit 2004(26):186-191
MM WM WW TGNTPMT
MM WM WW
TPMT突变检测临床意义小结
巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）参与巯嘌呤和咪唑硫嘌呤的甲基化作用，与其毒性关系 密切。
TPMT的活性受到遗传多态性的影响，它可以通过TPMT改变巯嘌呤的代谢率。TPMT的 活性在患者间个体差异明显，人群中86.6％的TPMT活性较高，而11.1％具有中等活 性，有0.3％活性缺失。
研究表明，TPMT中等活性和较低活性的患者只能接受10％～50％的平均巯嘌呤化疗 剂量。人群中约0.3％的TPMT活性缺失，11％的人群活性中等，都面临着患骨髓抑制 增加的风险。
TPMT基因的遗传变异对于急性淋巴细胞性白血病化疗反应毒副作用具有重要意义。
用药建议
TPMT*1/*1野生型基因携带者酶活性正常，使用正常 剂量；
群中*3C占绝大多数
TPMT (硫嘌呤甲基转移酶)
Leukemia (2000) 14, 567–572
TPMT (巯嘌呤甲基转移酶)
TPMT活性与TPMT突变呈基因剂量效应
WW
WM MM
Journal of the National Cancer Institute, 1999, 91(23)
突变：比起蛋白而言，是定性检测更稳定，但 是，要求突变与蛋白功能关系确切。我们也是 致力于寻找能与表型直接对应的突变位点，以 利于检测。
普通化疗药物的特点
非靶向性，为减少毒副反应，往往为前药。本次介绍中除铂 类；
抗代谢型药物，为了减少毒性反应，大部分药物在肝脏代谢 为无活性成分，而小部分在组织细胞内代谢为活性也是毒性 成分；
❖ 适应症：急性淋巴细胞白血病及急性非淋巴细胞白血病，慢性粒细胞白血病的 急变；为儿童急淋一线药物
❖ 不良反应：较常见的为骨髓抑制；肝脏损害：可致胆汁郁积出现黄疸；可见于 服药量过大的患者：消化系统毒性、高尿酸血症（多见于白血病治疗初期，严 重的可发生尿酸性肾病）；少见：间质性肺炎及肺纤维化
硫唑嘌呤 Azathioprine &Imuran
药物体内过程
药物体内过程
药物代谢酶
wk.baidu.com
药物转运体
药物靶点
药物代谢动力学
药物效应动力学
药物快慢代谢,毒性/有效性差异
药物效应个体差异
中心法则
基因 mRNA 蛋白
可由血细胞分型反应，
可遗传突变 往往与药物代谢相关
基因突变
体细胞突变
mRNA序列改变 mRNA数量改变
每个蛋白功能改变
蛋白数量改变
总体蛋白功能改变
Biomarker Biomarker Biomarker Biomarker
组 织 检 测， 往 往 与 疗 效 相 关
Biomarker的优缺点
蛋白和mRNA：因为蛋白是直接效应蛋白，所 以肿瘤靶向治疗中，蛋白表达与否是跟疗效有 无直接相关的；而mRNA的检测，因为比蛋白 更灵敏，所以，对mRNA与蛋白成正比的蛋白 而言，更易检测；
XO 6-MP
TPMT
(无活性)
黄嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)
6-Me-MP
(无活性)
巯基次黄嘌呤单磷酸盐(TIMP) TPMT
鸟嘌呤磷酸合成酶
巯基黄嘌呤单磷酸盐(TXMP) TPMT
次黄嘌呤核苷酸脱氢酶
巯基鸟嘌呤单磷酸盐(TGMP) (活性)
二/三磷酸盐 (活性)
TPMT (巯嘌呤甲基转移酶)
因为普通化疗药物的毒性成分也是活性成分，所以治疗窗窄， 特别应注意个体化用药，使得活性也是毒性成分在体内浓度 适当，方可减少副反应，而不牺牲疗效。普通化疗药物的这 一特点，所以以生存期为终点观察指标的试验，仅有少数结 果得到很好的重复，我们这里报告所选择的是，结论较确切。 确认结论较确切的指标：试验结果在各试验中得到较好的重 复、试验设计合理性以及试验中受试者人数。选择设计合理， 受试者人数多而且重复性较好的结果报告如下。
肿瘤个体化药物治疗基因检测目录
巯嘌呤、硫唑嘌呤 伊立替康 顺铂、奥沙利铂 吉西他滨 5-氟尿嘧啶 紫杉醇 表柔比星
肿瘤药物个体化治疗基因检测之二：化疗药物
巯嘌呤、硫唑嘌呤毒性预测
药物简介
巯嘌呤 Mercaptopurine
❖ 药理作用：细胞周期特异性药物 (S期敏感)，抑制嘌呤合成途径
由两个相同的亚单位组成 245个氨基酸，34KD 以S-腺苷甲硫氨酸为甲基供
体催化杂环与芳香环上硫原 子的甲基化 红细胞中活性可反应肝脏内 TPMT活性，人群中TPMT活 性呈三态分布
TPMT (巯嘌呤甲基转移酶)
TPMT活性与TGN浓度明显负相关
Ann Intern Med. 1997;126:608-614
TPMT (巯嘌呤甲基转移酶)
6p22.3 9 introns, 10 exons 全长3.4 kb，编码序列2.7kb；1号外显子全长及3、4号外显子部分不编码 假基因位于18q21.1，同源性达96% TPMT的活性在患者间个体差异明显，人群中86.6％的TPMT活性较高，而
11.1％具有中等活性，有0.3％活性缺失。 80%-95%的低TPMT活性可由：TPMT*2，*3A，*3B，和*3C解释，在东方人
TPMT活性高的为野生型TPMT*1，而突变型[TPMT*2(G238C)，*3A（A719G）和 *3C(G460A)]占中等和低活性状况的80-95％。TPMT*3A的患者TPMT活性完全丧失， TPMT*3B和TPMT*3C患者的TPMT催化活性分别降低9和1.4。TPMT*1/*3个体为中等代谢 者），TPMT*3B/*3C个体为低代谢者。
TPMT *1/*2、*1/*3A、*1/*3C突变杂合子基因携带者
酶活性很低，使用10～50％剂量，减少毒性反应并 节省费用；
❖ 药理作用：细胞代谢抑制剂，是巯嘌呤的衍生物，在体内转变为巯嘌呤而发挥 抗肿瘤作用
❖ 适应症：急性白血病、自身免疫性疾病等。现主要用于器官移植时抑制免 疫排斥
❖ 不良反应：较常见肝功能损害、造血系统毒性；少见斑丘疹，血管炎，关节痛， 肌痛，结节性红斑等。
TPMT参与6-MP的代谢
尿酸
(排出体外)
TPMT(巯嘌呤甲基转移酶)
MM WM WW
MM
WM WW
Ther Drug Monit 2004(26):186-191
MM WM WW TGNTPMT
MM WM WW
TPMT突变检测临床意义小结
巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）参与巯嘌呤和咪唑硫嘌呤的甲基化作用，与其毒性关系 密切。
TPMT的活性受到遗传多态性的影响，它可以通过TPMT改变巯嘌呤的代谢率。TPMT的 活性在患者间个体差异明显，人群中86.6％的TPMT活性较高，而11.1％具有中等活 性，有0.3％活性缺失。
研究表明，TPMT中等活性和较低活性的患者只能接受10％～50％的平均巯嘌呤化疗 剂量。人群中约0.3％的TPMT活性缺失，11％的人群活性中等，都面临着患骨髓抑制 增加的风险。
TPMT基因的遗传变异对于急性淋巴细胞性白血病化疗反应毒副作用具有重要意义。
用药建议
TPMT*1/*1野生型基因携带者酶活性正常，使用正常 剂量；
群中*3C占绝大多数
TPMT (硫嘌呤甲基转移酶)
Leukemia (2000) 14, 567–572
TPMT (巯嘌呤甲基转移酶)
TPMT活性与TPMT突变呈基因剂量效应
WW
WM MM
Journal of the National Cancer Institute, 1999, 91(23)
突变：比起蛋白而言，是定性检测更稳定，但 是，要求突变与蛋白功能关系确切。我们也是 致力于寻找能与表型直接对应的突变位点，以 利于检测。
普通化疗药物的特点
非靶向性，为减少毒副反应，往往为前药。本次介绍中除铂 类；
抗代谢型药物，为了减少毒性反应，大部分药物在肝脏代谢 为无活性成分，而小部分在组织细胞内代谢为活性也是毒性 成分；
❖ 适应症：急性淋巴细胞白血病及急性非淋巴细胞白血病，慢性粒细胞白血病的 急变；为儿童急淋一线药物
❖ 不良反应：较常见的为骨髓抑制；肝脏损害：可致胆汁郁积出现黄疸；可见于 服药量过大的患者：消化系统毒性、高尿酸血症（多见于白血病治疗初期，严 重的可发生尿酸性肾病）；少见：间质性肺炎及肺纤维化
硫唑嘌呤 Azathioprine &Imuran