XPB基因多态与铂类药物化疗敏感性的研究分析

XPB基因多态与铂类药物化疗敏感性的研究分析

铂类药物是非小细胞肺癌最常用的化疗药物。研究表明不同个体间对铂类药物化疗敏感性有显著性差异，这可能与个体遗传基因的多态性有关。因此，探讨非小细胞肺癌患者铂类药物化疗敏感性与基因多态性关系的研究对于临床个体化疗方案的制定具有重要的意义。

标签：XPB基因；铂类药物；敏感性

遗传因素是外源化学物质的作用靶部位，也是决定外源化学物质作用性质和强度的重要因素，由于有毒化学物种类和数量繁多，不同种外源化学物的毒作用机制不完全相同，但多数毒物对机体产生毒性作用的机制至少经历4个过程：①经吸收进入机体的毒物通过多种屏障转运至一个或多个靶器官；②进入靶部位的终毒物与内源靶分子发生交互作用；③毒物引起机体分子、细胞、组织功能水平和机构水平的紊乱；④机体启动不同水平的修复机制应对毒物对机体的作用。根据不同的毒作用机制机体启动相应的损伤修复机制。损伤修复机制主要有分子修复、细胞修复、组织修复三大类，目前，国内外研究的热点是分子修复，其中，又以DNA修复为主。

1 铂类耐药机制

自1967年美国密执安州立大学教授Rosenberg B.和Camp V.[1]发现铂电极的电解产物可以抑制细胞分裂具有抗癌活性以来，铂类抗癌药物沿着两个较宽的方向发展，一方面改善顺铂的毒副作用；另一方面克服其在瘤体内的耐药性。1978年，继第一代抗肿瘤铂类药物顺铂上市，1986年第二代铂类衍生物卡铂上市，顺铂与卡铂在世界范围内被接受[2]。随着近几年对铂类药物的作用机理、构效关系、以及临床治疗的深入研究，发现以氨基环己烷为载铂配体的一类配合物，不仅扩大了他们的活性谱，而且改善了顺铂和卡铂的毒副作用，并且对许多顺铂和卡铂耐药的细胞株或瘤株具有活性，这种新型的铂类药物被称为第三代铂类抗癌药物，奥沙利铂作为其代表药物。

目前铂类药物作为各种恶性肿瘤治疗的主要有效方法之一是以铂类药物为基础的联合化疗已经广泛应用于临床治疗。研究表明，铂类药物进入血液后与血浆蛋白结合并迅速分布到全身，血浆中或细胞外基质中的铂类不具有活性，其通过被动扩散为主的跨膜转运方式进入细胞。进入细胞内的铂类通过某种机制具有生物活性后，大部分与细胞内的非DNA物质（如谷胱甘肽）结合，具有整合解毒的作用，并被清除，只有极少一部分进入细胞后的铂类药物与细胞内的亲核DNA结合，形成铂-DNA加合物，加合物的形成使得DNA发生链间交联或链内交联，从而引起DNA损伤，抑制肿瘤细胞分裂，触发癌细胞凋亡机制，导致癌细胞死亡而发挥抗肿瘤作用。由于癌細胞比正常细胞增殖快，合成DNA迅速，并且DNA受损后的修复功能不完善，因此，癌细胞对抗肿瘤药的细胞毒作用更为敏感，从而显示出药物的抗肿瘤作用。然而，细胞内的DNA损伤修系影响铂类药物的化疗效果，导致不同患者对铂类药物化疗的敏感性不同，从而影响这类

药物的临床疗效。核苷酸切除修复（nucleotide excision repair，NER）机制是DNA损伤修复最常见的机制之一，同时是细胞对抗铂类药损伤DNA的重要机制。如果肿瘤细胞DNA修复能力强，这类药物的疗效则差，反之疗效则好[3]。

2 DNA损伤修复基因

着色性干皮病基因B/核苷酸切除修复交叉互补基因 3 （xeroderma pigmentosum group B /Excision repair cross complementation group 3，XPB/ERCC3）是转录因子TFⅡH复合物的重要组成部分，在NER途径中XPB 和XPD发挥着DNA解旋酶的活性。

XPB基因位于人类染色体2q21，编码782氨基酸，该蛋白具有3′-5′解链酶活性[4]，作为TFⅡH的一部分参与DNA的转录、修复，是生命所必须的一个解链酶，参与转录及核苷酸切除修复，很有可能是转录和DNA切除修复所共有的因子，现已发现XPB基因上存在232个SNP位点。因为在XPB基因编码区没有常见的基因多态位点，而且XPB基因功能性的突变尚未被明确阐明，所以对于XPB基因多态性与肺癌易感性相关研究报道较少，郝巧玲[5]等人采用流行病学病例对照研究方法得出结论，低表达XPB的人群肺癌发病风险增高。

3 展望

综上所述，XPB基因多态性与肺癌的易感性有一定的关联，研究这些基因的单核苷酸多态性（SNP）有助于从分子水平解释不同群体和个体对肺癌易感性和对环境因素反应人差异，分析肿瘤易感发生的病因和分子机制。随着人类基因组计划的完成，目前已有大量的SNP数据可以查询，在检测方法上，更高密的SNP芯片正在研发，关联分析的策略已经成功应用于研究复杂性状的遗传疾病，较为适用的遗传统计软件也不断出现[6]，随着上述问题的解决，SNP与肺癌易感性的关联研究将取得更大的进展，为肺癌的早期诊断和综合防治提供科学依据。

参考文献：

[1]宋海勤.基于生物可降解高分子的金属铂类抗癌药物的研究[D].吉林大学，2013.

[2]高传柱，王天帅，陈佳，等. 铂类抗肿瘤药物作用机制研究进展[J]. 昆明理工大学学报（自然科学版），2014，04：83-92.

[3]宋启斌，王琪，胡伟国. XPD基因多态性与晚期非小细胞肺癌患者铂类化疗获益的Meta分析[J]. 循证医学，2013，04：236-241.

[4]梅朝蓉，邓文军，周清华. DNA修复基因XPD G312A多态性与肺癌易感性关系的Meta分析[J]. 中国肺癌杂志，2010，05：526-532.

[5]郝巧玲，吴晓明，姚群峰，周宜开. 核苷酸切除修复基因表达水平与肺癌易感性的关系[J]. 环境与职业医学，2004，03：172-174.

[6]汪维鹏，倪坤仪，周国华. 单核苷酸多态性检测方法的研究进展[J]. 遗传，2006，01：117-126.