青霉素

注射前皮试 制成粉针剂
β-lactamase β-lactamase
β-lactamase β-lactamase H2O
CH2OH H H H R N S CH 3 CH2OH H H H CH2OH H β -lactamase H H + R N O HN CH S 3 H2O O R N 3 S CH H2O CH 3 OH COOH β-lactamase + O HN CH 3 β-lactamase + O O HN CH3 O OH 在β-内酰胺酶的作用下，酶中亲核性基团向β -内酰胺环 所以易产生耐药性 OH COOH COOH
O H H H N S N O CH3 CH3 COOH
•又名苄青霉素，盘尼西林 •用发酵的方法进行制备 •临床上常用其钠盐或钾盐 •治疗G+菌感染的首选药物
Benzylpenicillin 青霉素G
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一、发现及发展
发现
• 第一个用于临床的抗生素 • 由青霉菌的培养液中分离 而得
青霉素的发现始于一个 现象的意外观察，而我 唯一的功劳仅是没有
青霉醛酸
H N O H N H S CH3 CH3 COOH CH3
青霉醛
HS CH3 CH3
CH3 COOH CH3 COOH
+
-CO2 R
H2N +
HS H2N
青霉酸 青霉酸
-CO2 R
HHN S
O 青霉噻唑酸 HN CH3 COOH
13 D-青霉胺
青霉素G的化学性质
对稀酸不稳定，发生重排
HHH H HHHH H R N N S S RR N S CH CH3 CH pH4 3 3 O N N N CH CH3 OO CH3 3 O OO COOH COOH COOH H H H pH4 R
进攻，生成青霉酸。
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青霉素G的化学性质
生产、贮存、使用过程，开环聚合 • 引入杂质青霉噻唑等高聚物 – 内源性过敏原 • 聚合程度越高，过敏反应越强 • 严重时会导致死亡 在临床应用中需 严格按要求进行皮 试后再使用
R H H H N S O HO R O R O HO N HN COOH N HO N O N COOH S CH3 n
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青霉素性质
Natural Penicillins
为什么青霉素Ｇ 不可口服？
为什么青霉素G 钾盐必须做成 粉针剂型？
注射给药之 前还要做皮 试反应？
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青霉素G的化学性质
青霉素分子结构不稳定 • • • • 1 2 3 4 对强酸不稳定，发生裂解 对稀酸不稳定，发生重排 碱性或酶，水解 生产、贮存、使用过程，开环聚合
– 2S、5R、6R
– 活性必须
H H H 4 N S CH 3 R6 5 R 3 O N CH3 1 2 O S COOH
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青霉素G的结构特征
结构特点 • 母核β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成 二个环的张力都比较大 β-内酰胺环中的内酰胺键很不稳定，极易断裂 • 易受亲核或亲电试剂进攻，使β-内酰胺环破裂
CH3 CH3 COOH S CH3
青霉噻唑聚合物
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天然青霉素 缺点 （青霉素 G ） 优点：安全、价廉、疗效确切，临床仍在大量使用 解决方案 对酸不稳定 对酶不稳定 抗G-作用差 过敏杂质 对碱不稳定 不能口服 耐药性 抗菌谱窄 过敏反应 易水解失效 耐酸青霉素 耐酶青霉素
如何解决？ 广谱青霉素
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发现及发展
青霉素G的结构
结构组成
6-位酰胺侧链
青霉素类通式：
RCOHN N O
S
CH3 CH3
COOH
氢化噻唑环
H H H 4 N S
6 5
CH3
3
O O
N 1
2
CH3
COOH
β-内酰胺环 2位羧基
抗菌活性必须基团
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青霉素G的结构特征
立体化学 • 母核由β-内酰胺环与 氢化噻唑环并合而成 • 稠合环不共平面 – 沿着C-5和N-1轴折叠 • 母核三个手性中心
O H RH N
H H NH H S CH S CH 3 3 Fra Baidu bibliotek HN HN CH3 CH3 O O COOHCOOH
青霉素 青霉素 青霉素
HOOCHOOC S CH S CH 3 3 N N N N CH3 CH3 R R COOHCOOH
青霉二酸 青霉二酸
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青霉素G的化学性质
对强酸不稳定，发生裂解 对稀酸不稳定，发生重排
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青霉素G的化学性质
对强酸不稳定，发生裂解
R O O H H H N S N CH3 CH3 COOH R H2O H2O O
R H N
青霉素
CHO CO2H CHO
-CO2
R
R
H N
CHO
H O N
H+ 或 HgCl2
青霉醛酸 CO H
2
-CO2
O H N 青霉醛 CHO
O
H H H H R NH H S R N CH3 S CH O 3 O O HN CH O OH HN CH33 OH COOH COOH
忽视观察。
A. Fleming
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发现及发展
结构确认
• 英国女科学家 霍奇金 （Dorothy Hodgkin ）用 X-射线方法确证青霉素等 的分子结构获得1964年诺 贝尔化学奖 • 其发现为通过修饰天然产 物和全合成改进的抗生素 奠定了基础。
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发现及发展
发展
• 青霉素开创抗生素药 物新纪元 • 1940s-1960s 天然抗 生素开发高潮，许多 至今使用 • 1960s开始 开发更具 优势的半合成抗生素
胃 酸 导 致 β - 内 酰 胺 环开环和侧链水解 失去活性 所以不能经口服给药
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青霉素G的化学性质
HH H H H H R N N S CH R _ HNH H S CH R R S H _ H H H HN S H H H H H H H H H CH3 3 H H H CH3 3 O R N R N OH 2 R RN N N N R R -CO-CO O S S R N OH _ _ S S 2 S S O HN _ CH CH S CH O N CH CH 3 CH 3 O HN CH 33CH 3 CH O N CH -CO O OO 3 3 OH OH CH 3 3 3 2 -CO -CO OH 3 OH 2 2 O OH O HN O HN O O O O N N N CH O CH O HN COOH COOH 3 CH CH CH 33 CH COOH 3 CH 3 3 OH OH 3 COOH O O OH O O 青霉素 青霉酸 COOH COOH 青霉酸 COOH COOH COOH 青霉素 COOH COOH
课程：药物化学 内容：青霉素
说明： 授课对象：大专药剂、大专药学 教材：《药物化学》中国医药科技出版社第3版 总课时：90 本节课课时：1
药学系-余松华
授课目的和要求
• 1.掌握青霉素的结构 • 2.掌握青霉素的性质和特点 • 3.了解青霉素类发展
青霉素类
天然青霉素
Natural Penicillins
对碱不稳定，水解 HH H H H H
青霉酸 青霉酸 H 青霉酸 H HS N R CHO HS H H H H CH N 3 CHO H R CH N H + R 3 -CO R HN HH 2 HS HgCl HS HS N H S 2 CH3 HgCl R CHO N HS H H或 CH3 H N R CHO H CH H 2 3 CH HgCl2 O CH 3 H2N 2 CH H2H CO R RN R N N S CH S 3 3 3 N N S O HN + H O R CHO R CHO CH CH O N HgCl 3 CH O HN + H2N 3 2HgCl2 R 2 H2N CH3 CH3 CHO CH CH H2N 2 3 3 3 HgCl O CH COOH 3 O COOH OH HNHN + HN + COOH 青霉醛酸 青霉醛 H CH CH H OO + COOH 3 3 3 CH O OO R N COOH COOH S COOH 青霉醛 COOH COOH D青霉胺 青霉噻唑酸 青霉醛 COOH D青霉胺 CH O 青霉噻唑酸 3 青霉醛 青霉醛 青霉胺+ D-青霉胺 青霉噻唑酸 青霉醛 D-D青霉胺 O 青霉噻唑酸 HN 青霉噻唑酸 CH3 OH 所以青霉素 G 钾盐 在碱性条件下，碱性基团向β 内酰胺环进攻，生成青霉 HS H H COOH CH3 N -CO R 2 S CH 酸，青霉酸加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯 必须做成粉针剂型 青霉酸 3 H2N 16 3 CH 化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛。 O HN CH3 青霉素 青霉素 青霉素 青霉素
青霉素G的化学性质
CH3 H H H R NH H H O N S CH CH3 R N 3 S O CH 3 COOH O N CH3 O N CH3 O CH2OH O COOH COOH CH2OH CH2OH β-lactamase H H H 对β-R 内酰胺酶不稳定，水解 N S H H H R N S CH 3 H H H O H HHN H R N S CHCH3 R N 3 S CH CH2O O 3 COOH O HN CH 3 O HN CH 3 CH2O O β-lactamase CH2O O COOH COOH