杜氏肌营养不良症(DMD)与遗传

7 个组织特异性的启动子
• ,B( 脑皮质) 、M( 肌组织) 、P( 蒲肯野纤维) 、R( 视网膜) 、B3( 脑组 织) 、S(施旺细胞)和G( 肌组织之外的多种组织器官)
• B 型：大脑皮层、海马回神经元 • P型：小脑蒲肯野细胞, 在骨骼肌也有极少量的表达 • M 型：骨骼肌、心肌组织, 同时在脑神经胶质细胞也有少量表达
•Dès l’âge de 12 ans
confiné en chaise roulant
•Au-delà de l’âge de 20 ans ne survivra
•QI 智商 une chute modéré d’environ 20 points
实用文档
•Lab
Créatine kinase (niveau sérique)血清浓度
实用文档
母系镶嵌
• 某男性是家族中DMD的先证者 • 他的母亲没有携带突变基因 • 遗传位点上发生了新近的突变 • 大约5%-15%的这些发生的例子是由于母系生殖镶嵌
实用文档
DMD —发病率较高
• Garçons nouveau-nés：1/3300 • Un taux de mutation ：1/10000 • 每天一个男性每11-12秒会产生1个新突变的精子（8 x 107 par jour）
实用文档
实用文档
临床治疗
DMD治疗
• 目前为止尚无治疗DMD的有效方法 • 药物治疗（对症治疗）：糖皮质激素治疗
• 短期口服激素治疗可增强骨骼肌力量和功能，并可能在更长时间内稳定骨骼肌力量和功 能
实用文档
DMD —男女差异
• 男性致死
• 1/3 néomutation,2/3 mère porteuse
• 女性携带者
• Majorité 无任何临床表现，70% 肌酸激酶(Créatine kinase ) 增高 • 8% 轻微的肌肉症状,有些还有严重的近心端肌肉障碍。
• 女性很少患有DMD
实用文档
基因与蛋白
Gène DMD
• 人类最大的基因之一，2300 kb • 位于Xp₂₁ • 占X 染色体全长的1.5% • 99% 的序列由内含子组成 • 编码区包括79个外显子及7 个组织特异性的启动子 • 其mRNA 序列长114 kb • 主要表达于骨骼肌、心肌，少量表达于脑组织
实用文档
实用文档
Dystrophin 抗肌萎缩蛋白
• 全长型dystrophin 是一种427 kDa的棒状蛋白, 长约150 nm, 分为4 个区域 ，
• 氨基端区域 • 中央棒状区 • 富含半胱氨酸区域 • 羧基端区域
实用文档
• A. 位于Xp21, 黑色的竖线代表 分布于整个基因上的79 个外显 子, 黑色箭头指示各组织特异 性启动子不同的启动位点, 分 别以不同的字母缩写来代表, B( 脑皮质) 、M( 肌组织) 、 P( 蒲肯野纤维) 、R( 视网膜) 、B3( 脑组织) 、S( 施旺细胞 )和G( 肌组织之外的多种组织 器官) 。
la normale
50~ 100 fois la limite supérieure de
dans les stades précoces
实用文档
Dystrophie musculaire de Becker
• le gène de la dystrophie • Beaucoup plus atténué 缓和
• Duchenne, un neurologiste français, a donné une description complète de 13 maladies attaints
实用文档
Phénotype Clinique de la DMD
• Les muscles jumeaux des jambs des garçons atteints apparaissent qu’ils soient développés
蛋白结构缺陷引起的疾病
Maladies dues aux défauts des proteins de structure
——Dystrophies musculaires de Duchenne et Becker
疾病概述
Dystrophie musculaire de Duchenne
• DMD，杜氏肌营养不良，假肥大型肌营养不良 • Dystrophine（Dys） 抗肌萎缩蛋白 缺失 • Maladie monogenique • Hétédité: XR
• Après l’âge de 16 ans • 之后多年也可行走
parvient à marcher
实用文档
DMD与BMD的差异
• DMD——致死 • BMD——存活率非常高(70%),易产生 新的突变
实用文档
遗传
遗传特征
Biblioteka Baidu
亲代 • Hétédité: XR
生殖细胞
XH Xh
× XH Y
XH
Xh
XH
Y
子代
实用文档
XH XH
XH Xh
正常女性 女性携带者
XH Y
Xh Y
正常男性 男性患者
遗传特征
• （1）系谱中常常只有男性患者 • （2）父母都无病时，女儿则不会发病，儿子可能发病； • （3）由于交叉遗传，患者的同胞、舅舅、姨表兄弟、外甥常常为本病患者
； • （4）由于男性患者的子女都正常，故可见隔代遗传； • （5）女性患者的父亲一定是患者,母亲一定是携带者。
• B. 不同形式的dystrophin 蛋 白及其区域组成, 氨基端、中 央棒状区域、富含半胱氨酸区 域及羧基端区域
实用文档
• DMD患者：60%基因突变表现为缺失 • 一般在基因的5’端和中央棒区两个区域 • BMD患者：可能缺失了一个或者几个基因序列 • dystrophine蛋白的特点
• DMD患者体内很少或者没有 • BMD患者体内有表达，但是仍然比正常人少
• Mais asthéniques • 假性肌肥大 • Tissu conjonctif et la graisse
实用文档
Phénotype Clinique de la DMD
•1~2 ans
normal
•3 ~ 5 ans musculaire
développe une faiblesse