(多步)有机合成
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有机化学，2012-3-26
第十八章（多步）有机合成
龚流柱
中国科学技术大学合肥微尺度物质科学国家实 验室，化学系
18.1 有机合成的基本反应类型
(1) 官能团转化与引入；(2) 碳碳键的形成；(3) 官能团的保护与去保护
(1) 官能团转化与引入
烷烃的自由基卤代反应：
H C
X2 hr or Heat
H2O P2O5 H2O O R OR'
H2O R'NH2 NHR'
R'OH O R
18.2 有机合成路线的设计及合成策略
18.2.1 合成路线设计的基本原则
1. 起始原料简单易得 2. 合成步骤尽可能短 3. 合成反应容易进行，试剂易得，条件温和，转化率高 4. 中间体及产物容易分离纯化 18.2.2 合成策略 逐步合成策略(Stepwise elongation)
AlCl3
M
R'
R
Pd, Ni, Cu
R' M = B, Sn, Mg, Zn R'
Sp2杂化 碳的偶 联反应
R X
R' M Pd, Ni, Cu
R
R'
R (Sonogashira Reaction) R'
羰基 化合 物的 亲核 加成 反应
RMgBr O (RLi, R2CuLi) CN-
OH R OH NC
O R O H3O+ R OH
胺基的保护
O O Cl (Boc-Cl) or (Boc)2O, Pyr. O R NH2 Bn O Cl (CBz-Cl) R NHCbz R NHBoc
TFA R NH2
Pd/C H2 R NH2
Ph CHO NaBH4 R NHBn
Pd/C H2 R NH2
羧基的保护
2
R4 R3
Cope Elimination：顺式E2消除反应，生成取代基较多的烯烃
H R1
O O R2
R > 100 oC R1 H
O O R2
R R1
H H R2
手性分子的合成---不对称合成
手性拆分
底物诱导
不对称催化
有 机 金 属 (或 金 属 络 合 物 )催 化 化学催化 不对称催化 酶催化 有机小分子催化
R1
R2
R1 R2
CH2I2 Zn (Cu) R2
R1 H C H R2
R1 C
H H
R2 R1
R1 H
H R
2
Na/NH3
R
1
R
2
Lindlar 催化剂
H R1
H R2
[4+2] 环加成反应
CO2CH3 + CO2CH3 H 加热 H CO2CH3 CO2CH3
取代反应
R H X R' NuNu R R OH R' PR3 + H Nu EtO2C N N CO2Et R Nu R'
手性底物诱导
O O N O R
1
O Bu2BOTf DIPEA, DCM 0 oC O O N
O
BBu2 R
1
O R
2
O H O N
O R1
OH R2
-78 oC
LiOH
O
N
H
O + HO R1
OH R2
O O N H
O
i
Pr Bu O Bu N R
2
i
Pr Bu
H
R
2
O O
B
H
H
O O
B
Bu
R1 Favored TS
芹菜酮 食用香精 逆Aldol缩合反应 O +
O
合成方法的选择
O + O OH
-
O 交叉aldol反应
O + H +
O + 自身aldol反应 O H
O
自身aldol反应 交叉aldol反应 O
副反应较多
H O LDA OLi (1) O O
LDA对水敏感 需要无水条件
OHO
(2) H2O
O CO2Et + O CO2Et H O
OH + OH Synthon（合成子） OH + Synthon（合成子） MgBr + O O + BrMg
Synthetic Approach
O Br Mg Et2O (1) MgBr (2) H3O+ OH
橙花酮的合成
O O Br + + Cl O
橙花酮
O Cl + +
Br
Br
O Cl
O
Metal
OsO4 HO RCO3H O Pd(II)/CuCl2 H2O (三取代烯烃） O OH
氧 化 还 原
H
H
H2 (1) B2H6
H
OH
(2) H2O2/OHO3
O O
X
H X2 Fe
HNO3 H2SO4 H2SO4 O R X
NO2
芳 环 官 能 化
SO3H
H R R X AlCl3
O R
R1 Unfavored TS
Evans, D. A. et al, J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2127
2001年诺贝尔化学奖：不对称催化
从实验室到工厂（1984）
18.3 多步有机合成实例分析 1. 芹菜酮的合成 逆合成分析
O 逆Robinson环合反应 Me O O 逆Michael加成反应 O
+,
Ph
CH3I CO2H K2CO3 CH2N2 ??? O CO2Me
Ph
CO2Me
O (1) 稀NaOH
MeO2C hr H Ph
CO2Me NaOMe H Ph H Ph
H Ph
(2) H+, 加热
H Ph
H Ph
含氮化合物的合成
FGI MeO MeO 结构对称的仲胺 H N OMe OMe MeO MeO FGI MeO MeO N H N O OMe OMe OMe OMe
OH OH ???? O OH
OH OTBS
OH ???? HO HO
O
OH OH
OH
TBSCl Imidazole
PCC
O OTBS
Swern Oxidation
HF
O OH
O HO H3O+ HO H+ O O O
OH
O O O
羟基的保护
R3SiCl
R OSiR3
R OH or HF TBAF = Bu4NF
O CO2Et O (1) N O Base O
O CO2Et 加热 Base O O 加热 Base
O
(2) H3O+
O
O H CO2Et + O (1) 二乙胺 (2) NaOH
工业路线
2. 茉莉酮的合成
O O O O + O
O Cl +
N
O + Cl
Cl
HO
HCHO +
合成路线
HO (1) NaH (2) HCHO Lindlar cat H2O OH PPh3/CBr4 PPh3/CBr4 Br Lindlar cat H2O Br
MeO MeO (I) MeO MeO (I)
NH2
+
Cl O (II)
OMe OMe
NH2
H + O (III)
OMe OMe
MeO MeO FGI
CN
FGI
MeO MeO
Cl
MeO MeO
NH2
MeO MeO MeO MeO
CHO FGI MeO MeO CONH2 OH
合成路线-1
MeO MeO Ni H2 HCHO/HCl ZnCl2 MeO MeO (I) (1) OH(2) H+ MeO MeO O OH SOCl2 MeO MeO O Cl MeO MeO NH2 Cl NaCN MeO MeO CN
X C
Sp3碳上的亲 核取代反应
X (OTs) C
OR C
SR C
R
N C
R
R
P C
R
CN C
R C
消去 反应
H+ H OH H X
Base H N
加热
烯烃加 成反应
H-X H X
X-Y X Y
烯烃的环 加成反应
+
heat +
hr
氧化还原
OH H LiAlH4 or BH3 [O] O [O] [H] H H CH2OH [H] CHO CO2H
MeO MeO
OMe OMe
NaBH4
MeO MeO
N
OMe OMe
地诺帕明
FGI MeO MeO H N OH MeO MeO O H N OH
OH H N O OH
OH FGI
MeO MeO
OH
MeO MeO O
Cl +
OH H2N OH OH
OH MeO MeO NH2 Cl + O OH
Ph
Ph
OH
合成路线
PPh3/CBr4 Ph OH Ac2O pyridine Ph OAc CH2(CO2Me)2 K2CO3, Pd(0) CH2(CO2Me)2 Ph Br K2CO3, Bu4NBr Ph CO2Me CO2Me
CO2Me Ph CO2Me
(1) 稀NaOH (2) H 加热
AlCl3
AlCl3
(3-环己烯基)二苯基甲醇的逆合成分析
MgBr Ph +
MgBr +
O OMe
路线二
Ph
Ph OH
O 路线一
O O + + OMe Ph
O Cl +
(3-环己烯基)二苯基甲醇的合成
O + OMe 加热 O OMe (1) PhMgBr (2) H3O+ Ph Ph OH
18.2.4 官能团的保护和脱保护
O EtO2C Br EtONa O N H N
O
(1) 稀NaOH (2) H+, 加热
O
EtO2C O Br O OHO
官能团转化和增加官能团合成则略
O O FGI HO O HO 逆Michael反应 O O O + O O H 逆Wittig反应
合成路线
O CO2Et NaOEt CO2Et O CO2Et CO2Et (1) 稀NaOH (2) H+, 加热 (3) H+, EtOH O CO2Et
RCO3H
O O H O
R O
O H O
R
O
H3O+ OH O H
HO H HO
KMnO4
O O Mn O O
H O O - Mn O O H H O O Os O O H
H2O
OH OH OH OH
OsO4
O O Os O O
H2O
Simmon-Smith 反应
CH2I2 R1 R2 Zn (Cu) R1 R2 H C H R1 C R2 H H
R' H
Mitzunobu反应 反式消除反应
H H Br H Me t-BuOK H Me H H H Br H Me t-BuOK Me
反Zaitsev规则
HO H C C N (C H 3 ) 3 + E2
Zaitsev规则
C
C
+ N (C H 3 ) 3 + H 2 O
顺式消除
O Me N 1 R 2 Me R 3 R4 R H > 100 oC O Me N R1 2 Me R 3 R4 R H R1 R
A G
A B C D E F G
从起始原料出发，经过直线型的多步反应合成目标化合物
片断组合合成策略(Fragment Condensation)
A
A G
B E
C G F
D
将复杂化合物分解成若干片断的合成，最后组装成目标化合物 18.2.3 有机合成路线的设计方法 逆合成分析法(Retrosynthetic Analysis)
TBAF
t-BuMe2SiCl, Ph3SiCl, i-Pr3SiCl, Et3SiCl, Me3SiCl 耐酸性减弱，对于碱稳定
Br R OBn
Pd/C H2O TMSI
R OH
R OH MeO
or TMSCl/NaI
R OSiMe3
wenku.baidu.com
H3O+
R OH
MeO Cl O R H3O+ R OH
O (DHP)
O
RMgBr (RLi, R2CuLi) R
OH
O RSH
RS SR
Ni H2
H H
NH2OH
N
OH Ni H2 NH2
O
NH2R
N
R
[H]
HN
R
羰基 化合 物的 亲核 加成 反应
R R
R
PPh3 R
O R O O O RO H R'OH OR
O Cl H2O SOCl2 (PCl5) R'NH2 R O OH
用乙酰乙酸乙酯易于 Michael加成反应的进行
O CO2Et (1) LiAlH4 (2) PCC
HO
OH
O
O
干燥 HCl
CO2Et
O
O
CHO
Ph3P CH2
O
O
冷KMnO4 or OsO4
O
O
OH OH O OH O OH
干燥 HCl
O O
+
HO
OH
增加官能团策略在多步合成中的应用
O FGA H Ph H Ph H Ph CO2Me [2+2]环加成反应 Ph Br H Ph O CO2Me Dieckmann 缩合 H Ph H Ph CH3CO2Me or + CH2(CO2Me)2 MeO2C CO2Me
Br O R OH O H3O+ R O CF3CO2H (TFA) R O OH K2CO3 R O O O Pd(0) MeOH, HCO2Na R OH
醛酮的保护
HO O OH H+ O O H3O+ O
HS
SH H+
S
S
Hg(II)
O
18.2.5 立体化学的控制 (1) 加成反应
Br2 Br Br H H Br Br
MeO MeO (I)
NH2 +
MeO MeO O
Cl MeO MeO H N O OMe OMe
MeO MeO (I)
NH2 +
MeO MeO O
OH
DCC
MeO MeO
H N O
OMe OMe
MeO LiAlH4 MeO
H N
OMe OMe
合成路线-2
MeO MeO Br2 MeO MeO Br Mg Et2O O PCC (1) SOCl2 MeO MeO H N Cl NK MeO O (2) H2O, OHMeO NH2 + MeO MeO CHO MeO MeO MgBr O MeO MeO OH
第十八章（多步）有机合成
龚流柱
中国科学技术大学合肥微尺度物质科学国家实 验室，化学系
18.1 有机合成的基本反应类型
(1) 官能团转化与引入；(2) 碳碳键的形成；(3) 官能团的保护与去保护
(1) 官能团转化与引入
烷烃的自由基卤代反应：
H C
X2 hr or Heat
H2O P2O5 H2O O R OR'
H2O R'NH2 NHR'
R'OH O R
18.2 有机合成路线的设计及合成策略
18.2.1 合成路线设计的基本原则
1. 起始原料简单易得 2. 合成步骤尽可能短 3. 合成反应容易进行，试剂易得，条件温和，转化率高 4. 中间体及产物容易分离纯化 18.2.2 合成策略 逐步合成策略(Stepwise elongation)
AlCl3
M
R'
R
Pd, Ni, Cu
R' M = B, Sn, Mg, Zn R'
Sp2杂化 碳的偶 联反应
R X
R' M Pd, Ni, Cu
R
R'
R (Sonogashira Reaction) R'
羰基 化合 物的 亲核 加成 反应
RMgBr O (RLi, R2CuLi) CN-
OH R OH NC
O R O H3O+ R OH
胺基的保护
O O Cl (Boc-Cl) or (Boc)2O, Pyr. O R NH2 Bn O Cl (CBz-Cl) R NHCbz R NHBoc
TFA R NH2
Pd/C H2 R NH2
Ph CHO NaBH4 R NHBn
Pd/C H2 R NH2
羧基的保护
2
R4 R3
Cope Elimination：顺式E2消除反应，生成取代基较多的烯烃
H R1
O O R2
R > 100 oC R1 H
O O R2
R R1
H H R2
手性分子的合成---不对称合成
手性拆分
底物诱导
不对称催化
有 机 金 属 (或 金 属 络 合 物 )催 化 化学催化 不对称催化 酶催化 有机小分子催化
R1
R2
R1 R2
CH2I2 Zn (Cu) R2
R1 H C H R2
R1 C
H H
R2 R1
R1 H
H R
2
Na/NH3
R
1
R
2
Lindlar 催化剂
H R1
H R2
[4+2] 环加成反应
CO2CH3 + CO2CH3 H 加热 H CO2CH3 CO2CH3
取代反应
R H X R' NuNu R R OH R' PR3 + H Nu EtO2C N N CO2Et R Nu R'
手性底物诱导
O O N O R
1
O Bu2BOTf DIPEA, DCM 0 oC O O N
O
BBu2 R
1
O R
2
O H O N
O R1
OH R2
-78 oC
LiOH
O
N
H
O + HO R1
OH R2
O O N H
O
i
Pr Bu O Bu N R
2
i
Pr Bu
H
R
2
O O
B
H
H
O O
B
Bu
R1 Favored TS
芹菜酮 食用香精 逆Aldol缩合反应 O +
O
合成方法的选择
O + O OH
-
O 交叉aldol反应
O + H +
O + 自身aldol反应 O H
O
自身aldol反应 交叉aldol反应 O
副反应较多
H O LDA OLi (1) O O
LDA对水敏感 需要无水条件
OHO
(2) H2O
O CO2Et + O CO2Et H O
OH + OH Synthon（合成子） OH + Synthon（合成子） MgBr + O O + BrMg
Synthetic Approach
O Br Mg Et2O (1) MgBr (2) H3O+ OH
橙花酮的合成
O O Br + + Cl O
橙花酮
O Cl + +
Br
Br
O Cl
O
Metal
OsO4 HO RCO3H O Pd(II)/CuCl2 H2O (三取代烯烃） O OH
氧 化 还 原
H
H
H2 (1) B2H6
H
OH
(2) H2O2/OHO3
O O
X
H X2 Fe
HNO3 H2SO4 H2SO4 O R X
NO2
芳 环 官 能 化
SO3H
H R R X AlCl3
O R
R1 Unfavored TS
Evans, D. A. et al, J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2127
2001年诺贝尔化学奖：不对称催化
从实验室到工厂（1984）
18.3 多步有机合成实例分析 1. 芹菜酮的合成 逆合成分析
O 逆Robinson环合反应 Me O O 逆Michael加成反应 O
+,
Ph
CH3I CO2H K2CO3 CH2N2 ??? O CO2Me
Ph
CO2Me
O (1) 稀NaOH
MeO2C hr H Ph
CO2Me NaOMe H Ph H Ph
H Ph
(2) H+, 加热
H Ph
H Ph
含氮化合物的合成
FGI MeO MeO 结构对称的仲胺 H N OMe OMe MeO MeO FGI MeO MeO N H N O OMe OMe OMe OMe
OH OH ???? O OH
OH OTBS
OH ???? HO HO
O
OH OH
OH
TBSCl Imidazole
PCC
O OTBS
Swern Oxidation
HF
O OH
O HO H3O+ HO H+ O O O
OH
O O O
羟基的保护
R3SiCl
R OSiR3
R OH or HF TBAF = Bu4NF
O CO2Et O (1) N O Base O
O CO2Et 加热 Base O O 加热 Base
O
(2) H3O+
O
O H CO2Et + O (1) 二乙胺 (2) NaOH
工业路线
2. 茉莉酮的合成
O O O O + O
O Cl +
N
O + Cl
Cl
HO
HCHO +
合成路线
HO (1) NaH (2) HCHO Lindlar cat H2O OH PPh3/CBr4 PPh3/CBr4 Br Lindlar cat H2O Br
MeO MeO (I) MeO MeO (I)
NH2
+
Cl O (II)
OMe OMe
NH2
H + O (III)
OMe OMe
MeO MeO FGI
CN
FGI
MeO MeO
Cl
MeO MeO
NH2
MeO MeO MeO MeO
CHO FGI MeO MeO CONH2 OH
合成路线-1
MeO MeO Ni H2 HCHO/HCl ZnCl2 MeO MeO (I) (1) OH(2) H+ MeO MeO O OH SOCl2 MeO MeO O Cl MeO MeO NH2 Cl NaCN MeO MeO CN
X C
Sp3碳上的亲 核取代反应
X (OTs) C
OR C
SR C
R
N C
R
R
P C
R
CN C
R C
消去 反应
H+ H OH H X
Base H N
加热
烯烃加 成反应
H-X H X
X-Y X Y
烯烃的环 加成反应
+
heat +
hr
氧化还原
OH H LiAlH4 or BH3 [O] O [O] [H] H H CH2OH [H] CHO CO2H
MeO MeO
OMe OMe
NaBH4
MeO MeO
N
OMe OMe
地诺帕明
FGI MeO MeO H N OH MeO MeO O H N OH
OH H N O OH
OH FGI
MeO MeO
OH
MeO MeO O
Cl +
OH H2N OH OH
OH MeO MeO NH2 Cl + O OH
Ph
Ph
OH
合成路线
PPh3/CBr4 Ph OH Ac2O pyridine Ph OAc CH2(CO2Me)2 K2CO3, Pd(0) CH2(CO2Me)2 Ph Br K2CO3, Bu4NBr Ph CO2Me CO2Me
CO2Me Ph CO2Me
(1) 稀NaOH (2) H 加热
AlCl3
AlCl3
(3-环己烯基)二苯基甲醇的逆合成分析
MgBr Ph +
MgBr +
O OMe
路线二
Ph
Ph OH
O 路线一
O O + + OMe Ph
O Cl +
(3-环己烯基)二苯基甲醇的合成
O + OMe 加热 O OMe (1) PhMgBr (2) H3O+ Ph Ph OH
18.2.4 官能团的保护和脱保护
O EtO2C Br EtONa O N H N
O
(1) 稀NaOH (2) H+, 加热
O
EtO2C O Br O OHO
官能团转化和增加官能团合成则略
O O FGI HO O HO 逆Michael反应 O O O + O O H 逆Wittig反应
合成路线
O CO2Et NaOEt CO2Et O CO2Et CO2Et (1) 稀NaOH (2) H+, 加热 (3) H+, EtOH O CO2Et
RCO3H
O O H O
R O
O H O
R
O
H3O+ OH O H
HO H HO
KMnO4
O O Mn O O
H O O - Mn O O H H O O Os O O H
H2O
OH OH OH OH
OsO4
O O Os O O
H2O
Simmon-Smith 反应
CH2I2 R1 R2 Zn (Cu) R1 R2 H C H R1 C R2 H H
R' H
Mitzunobu反应 反式消除反应
H H Br H Me t-BuOK H Me H H H Br H Me t-BuOK Me
反Zaitsev规则
HO H C C N (C H 3 ) 3 + E2
Zaitsev规则
C
C
+ N (C H 3 ) 3 + H 2 O
顺式消除
O Me N 1 R 2 Me R 3 R4 R H > 100 oC O Me N R1 2 Me R 3 R4 R H R1 R
A G
A B C D E F G
从起始原料出发，经过直线型的多步反应合成目标化合物
片断组合合成策略(Fragment Condensation)
A
A G
B E
C G F
D
将复杂化合物分解成若干片断的合成，最后组装成目标化合物 18.2.3 有机合成路线的设计方法 逆合成分析法(Retrosynthetic Analysis)
TBAF
t-BuMe2SiCl, Ph3SiCl, i-Pr3SiCl, Et3SiCl, Me3SiCl 耐酸性减弱，对于碱稳定
Br R OBn
Pd/C H2O TMSI
R OH
R OH MeO
or TMSCl/NaI
R OSiMe3
wenku.baidu.com
H3O+
R OH
MeO Cl O R H3O+ R OH
O (DHP)
O
RMgBr (RLi, R2CuLi) R
OH
O RSH
RS SR
Ni H2
H H
NH2OH
N
OH Ni H2 NH2
O
NH2R
N
R
[H]
HN
R
羰基 化合 物的 亲核 加成 反应
R R
R
PPh3 R
O R O O O RO H R'OH OR
O Cl H2O SOCl2 (PCl5) R'NH2 R O OH
用乙酰乙酸乙酯易于 Michael加成反应的进行
O CO2Et (1) LiAlH4 (2) PCC
HO
OH
O
O
干燥 HCl
CO2Et
O
O
CHO
Ph3P CH2
O
O
冷KMnO4 or OsO4
O
O
OH OH O OH O OH
干燥 HCl
O O
+
HO
OH
增加官能团策略在多步合成中的应用
O FGA H Ph H Ph H Ph CO2Me [2+2]环加成反应 Ph Br H Ph O CO2Me Dieckmann 缩合 H Ph H Ph CH3CO2Me or + CH2(CO2Me)2 MeO2C CO2Me
Br O R OH O H3O+ R O CF3CO2H (TFA) R O OH K2CO3 R O O O Pd(0) MeOH, HCO2Na R OH
醛酮的保护
HO O OH H+ O O H3O+ O
HS
SH H+
S
S
Hg(II)
O
18.2.5 立体化学的控制 (1) 加成反应
Br2 Br Br H H Br Br
MeO MeO (I)
NH2 +
MeO MeO O
Cl MeO MeO H N O OMe OMe
MeO MeO (I)
NH2 +
MeO MeO O
OH
DCC
MeO MeO
H N O
OMe OMe
MeO LiAlH4 MeO
H N
OMe OMe
合成路线-2
MeO MeO Br2 MeO MeO Br Mg Et2O O PCC (1) SOCl2 MeO MeO H N Cl NK MeO O (2) H2O, OHMeO NH2 + MeO MeO CHO MeO MeO MgBr O MeO MeO OH