隋龙 中国宫颈癌筛查现状

传统巴氏涂片的平均敏感度 (%), 95% CI
Leo Koss . JAMA 1989 261:737 P
1. Agency for Health Care Policy and Research (AHCPR). Evaluation of Cervical Cytology. 1999. 2. Fahey MT et al. Am J Epidemiol. 1995;141:680-689.
%
HPV58 HPV59
16
80 60 40 20 0 16
18
31
52
58
59
80 60 40 20 0
%
16 18
10
HPV52
80 60 40 20 0
Central
80 60 40 20 0
South West
31 52 58 59
5
South
18 31 52 58 59
%
%
East
16 18 31 52 58 59
全球宫颈癌年度新发病例，中国占14% ，死亡率的12% 1
– 每年新发病约75,000 例，在15-44岁女性中居第 2 位 – 每年死亡约34,000 例，在15-44岁女性中居第 6 位 – 每天约有93 位中国女性死于宫颈癌

WHO数据显示中国女性终身患宫颈癌的风险大约为0.9% 分布不均衡，有上升和年轻化的趋势
0.0
20.0
40.0
60.0
80.0
100.0
Prevalence rate(%)
HPV Type
HPV Type
0 20253035404550-
年龄组
农村：襄垣，阳城和新密 城市：北京，上海、沈阳和深圳 中国：襄垣，阳城，新密，于田，北京，上海、沈阳和深圳
~85%的宫颈癌确诊病例是因为 感染HPV16和18
1940s
1990s
Hybrid Capture ® 1 HPV Test
2000s
1999
Gardasil ® HPV 疫苗
2006
• 频繁的筛查间隔（至少每2-3年）3
1. Castle PE, et al. Lancet Oncol .2011;12:880-890; 2. Herzog TJ, Monk BJ. Am J Obstet Gynecol .2007;197:566-571; 3. ACOG Practice Bulletin no. 109: Cervical cytology screening. Obstet Gynecol. 2009;114:1409-1420.
HPV DNA检测
巴氏涂片检测
出色的临床特异度 (95%) 较差的临床敏感度 (50-75%) 多变性 采样和读片误差 • 频繁重复的筛查 依从性的问题 累积的特异度将会降低〈 85% • 每轮筛查中约~6% 的涂片是真正异常 的，大部分是假阳性 • 不能预测风险
• • •
巴氏涂片的敏感度
2015/1/5
L/O/G/O
内
中国宫颈癌筛查现状
隋龙 M.D.
复旦大学附属妇产科医院 suilong@fudan.edu.cn
2014 年 12月
容
• 中国防治宫颈癌的压力
• 中国HPV感染的流行病学 • 筛查方法的变迁 • 筛查策略的变迁
中国防治宫颈癌的压力

中国宫颈癌发病与死亡率20年变化 城市地区
基线时高危 HPV阴性者，若联合检查Pap且阴性（双阴性），阴性预测值更 好。但增加的益处有限（0.34 vs 0.30) ，反而增加阴道镜转诊率（4.6%-5.5%） 。
* Statistically significant difference
CIR ≥CIN3, %
美国Khan研究：为什么要检测HPV16/18？
31
33
16
18
45
HPV type
33
31
60
Asia
%
40 20 0
Europe
16
18
58
HPV type
52
45
16
18
33
HPV type
31
45
60 % 40 20 0
60
North America and Australia
%
40 20 0
South and Central America
• HPV16/18阳性，3-4年内能引起大量的HSIL以上病变 • 其它12种高危HPV（非16/18）阳性，患病风险仅略高于HPV阴性
20
检测HPV16/18的重要性： ATHENA研究与Khan研究结果一致
HPV 16 (+)
≥CIN3的累积发病率 (%)
17.2% HPV16+ 15 13.6% HPV18+ 10
* Studies performed in developed countries in women 30 years and older. Whitlock EP, et al . Ann Intern Med. 2011; 155:687-697, W214-215.
4
2015/1/5
ATHENA: 3 年≥CIN3累积发生率 根据基线时不同筛查的检测结果进行分层
0
Bigras (N=13,842) Cardenas (N=1850) Coste (N=3080) Kulasingam (N=774) Mayrand (N=9977) Petry (N=7908)
• 对初始接受阴道镜检查的人群随访3年
• 在六项有组织的国家筛查项目中，HPV DNA检测对于CIN2以上病变的灵敏度比 细胞学检测高出35.7%
ThinPrep® Pap Test
1996
ThinPrep® Imaging System HC2
2003
SurePath® Pap Test
1999
2011 cobas® 16/18/hrHPV 检测
2009 Cervarix® HPV疫苗
• 实验室间的结果差异大1 • 细胞学检测对腺癌不敏感2
CIR ≥CIN3 (%)
HPV 18 (+) Other 12 hrHPV (+) HPV (-)
随 访时间（年）
5 3.0% 其它12hr-HPV+ 0 4.5 15 0.8% 高危HPV– 27 39 51 63 75 87 99 111 119.5
84.5 87.7 89.9 92.1
%
All Regions
16 18 31 52 58 59
80 60 40 20 0 16
North East
18 31 52 58 59
80 60 40 20 0
%
North
16 18 31 52 58 59
80 60 40 20 0
%
North West
16 18 31 52 58 59
在这段时间，美国宫颈癌死亡人 数下降85% 1941年，死亡26,000人 2010年，死亡4,210人
2009 Cervista® hrHPV 检测 16/18检测
1. 2.
Zur Hausen H. Cancer Res. 1976;36;794 CDC. United States Cancer Statistics: 1999-2005 Incidence and Morality Web-based Report. Available at www.cdc.gov
0.9 0.8
ATHENA: 3 年≥CIN3累积发生率 根据基线时不同筛查的检测结果进行分层
HPV Negative
Pap Negative 0.78
CIR ≥CIN3, %
0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1
0
0.34
Baseline
Year 1
Year 2
Year 3
基线时高危 HPV阴性，3 年后疾病风险（0.34 ）明显低于细胞学阴性者 （ 0.78 ），证实其超过3 年的安全性。（阴性预测值好）
细胞学检测
特点：查病变，主观性决定准确性 巴 氏 涂 片
液基细胞学
ACOG 2005 公告: 细胞学检测CIN3的灵敏度
• 单次细胞学检测灵敏度很低， 为了降低宫颈癌的发病率，必 须依赖常规一系列的程序化的 筛查 • 即使有新的液基细胞学，仍然 可能漏诊15-35% (CIN)3 或癌 液 基 制 片
~不同区域宫颈癌都是以感染 HPV16和18为主
Chen w et al. HPV type-distribution in cervical cancer in China: the importance of HPV 16 and 18. Cancer Causes Control. 2009 Nov;20(9):1705-13.
比较细胞学和HPV DNA 对于检测≥CIN2病变的灵敏度
Sensitivity* for ≥CIN2 (%)
100 80 60 40 20
Cytology HPV DNA Test
HPV检测用于宫颈癌初筛 ATHENA研究数据：针对25岁以上女性
检测灵敏度 平均增加 35.7%
• ATHENA（Addressing THE Need for Advanced HPV Diagnostics),美 国最大型的子宫颈癌筛查临床研究 • 研究对象：美国46,887位接受常规筛查的25岁以上女性 • 接受妇科检查、TCT检查、cobas HPV检测（含HPV16/18分型） • 所有hrHPV(+)和/或Pap(+)，及随机抽取的hrHPV(-)/细胞学（-） 者，接受阴道镜检查
• 这提供了更重要的证据并鼓励 发展更敏感的筛查方法
3
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单独使用细胞学进行筛查的局限性
• 细胞学在检测CIN2或更高级别病变时的
宫颈癌筛查的重大进展时间表
1941
巴氏涂片
敏感性较低1
• 细胞学 ASC-US对于癌前病变不具有非常
好的特异性 1
1970s 豪森教授的研究首 先提出HPV感染与 宫颈癌发生的关系
WHO报告 2010_China
中国和全球其它区域一样 宫颈癌的发生以HPV16、18型感染为主
世界各地的宫颈癌组织标本的研究发现， HPV16、 18 型感染率占到70%
60 % 40 20 0 60
all cases
%
40 20 0
Africa
16
60 % 40 20 0
18
45
HPV type
中国宫颈癌发病与死亡率20年变化 农村地区
宫颈癌发病平均年龄的十年变化
陈万清 （中国国家癌症登记中心, 2013 ）
陈万清 （中国国家癌症登记中心, 2013 ）
1
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内 容
• 中国宫颈癌防治的压力
中国妇女人群中高危型HPV的感染率
研究对象
民族
研究人数
感染率(%)
• 中国 HPV感染的流行病学 • 筛查方法的变迁 • 筛查策略的变迁
不同经济地区的高危型HPV年龄组感染率（汉族）
25
2004-2006期间，中国各个区域共计1244例宫颈癌病例
HPV亚型感染在不同区域的宫颈癌中无地域性差异 都是以HPV16/18为主
HPV16 76.6
80 60 40 20 0
农村 中国
城市 美国
20
%
感染率(%)
15
HPV18 HPV31
7.9 3.2 2.2 2.2 2.1
汉族 维吾尔族 总计 地区 (汉族) 农村 城市 总计
5923 883 6806 2507 3416 5923
14.96 7.25 13.96 14.64 15.19 14.96
农村：襄垣、阳城、新密、和田 ；城市：北京，上海、沈阳和深圳 *中国医学科学院肿瘤研究所等、世界卫生组织(WHO/IARC) 、美国克里夫兰中心
16
18
31
HPV type
33
45
16
18
31
HPV type
45
33
Source: Clifford et al., 2003; British Journal of Cancer 88, 63 - 73
2
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内
容
筛查方法的变迁
• 中国宫颈癌防治的压力
• 中国HPV感染的流行病学 • 筛查方法的变迁 • 筛查策略的变迁 巴氏涂片 液基细胞学
2,3
1
1. WHO/ICO HPV Information Centre， 2010; GLOBOCAN 2008
2. 卫生部卫生统计年鉴-2010 3. 2004-2005年中国居民子宫颈癌死亡情况及30年变化趋势. 中华预防医学杂志2010,44(5):408-12.
陈万清 （中国国家癌症登记中心, 2013 ）
Байду номын сангаас
什么人、什么时候应该检测 HPV？ －－HPV检测适应证的演变

细胞学 ASCUS的分流：2000 年3 月FDA批准 >30 岁宫颈癌的联合筛查辅助：
宫颈病变治疗后的随访监测： －－－－ 2003 年4 月FDA批准


HPV DNA检测的重要性
>30岁联合初筛、首选，间隔5年： 2012年
>25 岁， HPV16/18型检测用于初筛： cobas HPV －－－－ 2014 年4 月FDA批准