生物制剂 银屑病

皮肤血管
②疲乏、头痛、皮疹、 炎、结节性红斑
⒉感 染：上呼吸道感染最常见。因可诱发结核 病，常表现为肺外或播散性结核，在开始应 用此类药物前需作结核菌纯蛋白衍生物(PPD) 皮肤试验。
⒊引起或加重银屑病
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益赛普不良反应
⒋肿瘤：通过临床试验和用药后的观察结果不支持依那西普类 TNF-α阻断剂会增加恶性肿瘤的危险，然而因65岁以上老年 人发生淋巴瘤的危险增加3倍，因此对这些人群治疗时应密 切注意淋巴瘤发生的危险。
生物制剂治疗 银屑病的研究进展
张倩 2012-03-28
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银屑病免疫机制
❖ T细胞介导的细胞免疫 ❖ 主要的细胞免疫过程包括： ❖ 1.抗原诱导郎格罕细胞(LC)成熟 ❖ 2.T淋巴细胞活化、分化和增殖 ❖ 3.活化的记忆-效应T淋巴细胞迁移到皮肤并在病灶区内
诱导产生炎症因子和趋化因子，从而发生级联反应，最终导 致角质形成细胞(KC)异常增殖和血管内皮细胞的变化。 ❖ 其中心环节是致病的记忆-效应T淋巴细胞在病变皮肤内的异 常浸润和1型细胞因子（如TNF-α等）的生物学作用。
❖ 国内批准的适应证为RA、AS和银屑病
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用法和疗程
❖ 益赛普是蛋白质，口服无效，常采用皮下注 射
❖ 推荐用法为：50mg皮下注射，每周2次，3个 月后给予维持剂量每周1次50mg
❖ 开始用益赛普治疗的患者，如果连用12周后 无疗效，应该终止治疗
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益赛普不良反应
⒈一般反应：①注射部位反应
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生物制剂的适应症
❖ 中、重度慢性斑块型银屑病
❖ 系统应用免疫抑制剂存在禁忌症，或出现严 重副作用必须停止使用
❖ 银屑病按皮损面积占体表面积分级：
2% ～ 10%
轻度 中度
重度
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用于治疗银屑病的生物制剂
1. 肿瘤坏死因子抑制剂：依那西普、阿达木 单抗、英夫利西单抗
2. 抑制T细胞活化的生物制剂：阿法西普、依 法利珠
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依法利珠
❖ 增加了进行性多灶性脑白质病(PML)的患病风 险性。
❖ PML是一种进行性侵犯中枢神经系统的罕见病 毒感染性疾病，死亡率高，截止2009年2月， FDA共收到了与依法利珠相关的4例PML患病报 道，其中3例死亡。
❖ 于2009年初，FDA停止了依法利珠的生产应用。
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阿达木单抗
❖ 一种抗TNF-α的全人源性IgG1单克隆抗体， 与TNF- α特异性高效结合，和英利昔单抗相 比，阿达木单抗免疫源性低，刺激机体产生 中和性抗体的能力减弱。
❖ 推荐用法：起始剂量80mg，皮下注射，第2周 40mg，以后每2周40mg
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阿法西普
❖ 首个获得美国FDA批准用于治疗银屑病的生物 制剂。
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英夫利昔单抗(infliximab)
❖ 推荐用法：5mg／kg，静脉点滴，给药时间为 第0，2，6周，以后每8周1次
❖ Gottlieb等研究中，3次静脉滴注英利昔单抗 后随访20周，在10周时获PASl75疗效的患者 比例最高，5 mg／kg组维持至14周开始下降， 3 mg／kg组10周后下降。
❖ 与T细胞上的共刺激分子CD2结合，阻断T细胞 活化，诱导效应性T细胞凋亡。
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阿法西普
❖ Lebwohl等对507例患者进行临床试验，阿法 西普或安慰剂15mg，每周1次肌注，共12周。 第12周，PASI评分达到PASI 75治疗组显著高 于对照组
❖ 相对于其他生物制剂，阿法西普疗效持久， 但起效缓慢，有效率较低，应用前景相对受 限
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Ustekinumab优势
❖ 单剂量临床疗效显著且起效迅速 ❖ 对本品治疗有反应的患者比率(PASI 75)随治
疗时问的延长而增加，约在开始治疗的6月后 达到或接近最大反应率 ❖ 疗效不受患者疾病严重程度或其他疾病特性 的影响，对各类病例几乎都有效。
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Ustekinumab优势
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生物制剂
❖ 一系列能够用于修饰正常或病理性细胞免疫 反应的分子。
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生物制剂治疗银屑病的机制
①抑制T细胞过度活化，减少位于局部或全身血 液循环中的异常T细胞数量
②阻断T淋巴细胞与抗原递呈细胞间的相互作用， 抑制T细胞活化、增殖与迁移
③纠正异常的细胞免疫状态，恢复Thl／Th2细
胞因子的平衡状态，阻断炎症细胞因子活 性
⒌狼疮样症候群：可伴发自身抗体的发生。已有在抗TNF-α药 物治疗时个别狼疮样综合征的病例报告(系统性和皮肤红斑 性狼疮)。在抗TNF-α治疗时发生的狼疮样综合征在中断治 疗后可消失
⒍系统性血ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ炎、急性粒细胞性白血病
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英夫利昔单抗(infliximab)
❖ 英夫利昔单抗(infliximab) 是一种抗TNF-α 的鼠-人嵌合单克隆抗体，由鼠IgG Fab段与 人类IgG Fc部分嵌合组成，能与可溶性及细 胞膜表面的TNF-α结合，阻断TNF-a与细胞表 面的TNF受体p55和p57蛋白结合，使TNF-a丧 失生物活性。
3. 抗IL-12和IL-23抗体 ：Ustekinumab
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依那西普（etanercept）——益赛普
❖ 一种重组人TNF-α与IgG Fc段形成的融合蛋 白，通过竞争性抑制TNF-α与细胞表面受体 的结合而拮抗内源性TNF-α的作用
❖ 2004年美国FDA批准依那西普用于治疗成人中、 重度斑块状银屑病
Ustekinumab
❖ 人源化抗IL-12／IL-23单克隆抗体，与人类 IL-12和IL-23的p40亚单位特异性结合，抑制 IL-12和IL-23的生物活性，为新型靶向生物 制剂
❖ 2008年12月在加拿大首次上市，目前已在美 国、英国等多个国家上市
❖ 2009年9月获得美国FDA批准用于治疗银屑病
❖ 一项评价本品及高剂量依那西普两种生物制 剂的研究，经PASI和PGA评估显示，治疗12周， 本品对于中重度银屑病患者更具优势。
❖ 与其他生物制剂比较，ustekinumab有效率较 高，给药方法简便易行，每12周用药1次可使 多数患者的疗效持续1年以上。
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联合治疗*
❖ 依那西普联合甲氨蝶呤(MTX) ❖ 有报道：给予依那西普50 mg，每周2次，联合阿维