他汀消退斑块机制

作者单位：广州军区武汉总医院，湖北武汉４３００７０

作者简介：彭毅（１９７８－），男，四川泸州人，医师，硕士，从事心血管内科工作。【综述】

文章编号：１００４－６１９４（２００７）０５－０５１６－０３

他汀类药物消退动脉粥样斑块机制探讨

彭毅，邵紫韫，丁世芳

摘要：他汀类药物即３－羟基３－甲基戊二酰辅酶Ａ（ＨＭＧ－ＣｏＡ）还原酶抑制剂，通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶（ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶），使细胞内胆固醇合成减少，达到降低胆固醇水平的目的，被认为是治疗高胆固醇血症的首选药物。同时，多项研究已经证实他汀类药物能消退动脉粥样斑块或减慢其进展，但目前这一病理生理过程的详细机制并不清楚。总结了近年来国内外研究成果，分析其机制可能与他汀类药物的调脂、改善血管内皮细胞功能、抑制血管炎症反应、稳定斑块等多种因素有关，为深入研究其确切机制奠定了理论基础。

关键词：他汀类药物；动脉粥样斑块消退；机制

中图分类号：Ｒ９７２．６文献标识码：Ｅ

他汀类药物（ｓｔａｔｉｎｓ）即３－羟基３－甲基戊二酰辅酶Ａ（３－ｈｙｄｒｏｘｙ－３－ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｔａｒｙｌ－ｃｏｅｎｚｙｍｅＡ，ＨＭＧ－ＣｏＡ）还原酶抑制剂，通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶（ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶）使细胞内胆固醇合成减少，达到降低胆固醇水平的目的，被认为是治疗高胆固醇血症的首选药物。目前上市的药品有洛伐他汀（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、辛伐他汀（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、普伐他汀（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、西伐他汀（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、氟伐他汀（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、阿托伐他汀（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、瑞舒伐他汀（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）等。他汀类药物对冠心病一级预防和二级预防的临床试验证实，该类药物通过调整血脂可以明显减少心血管事件的发生，降低心血管疾病死亡率〔１〕。同时，冠状动脉粥样硬化斑块减退方面的研究试验结果也表明，通过使用他汀类药物可使部分冠状动脉粥样硬化斑块的进展减慢或回缩。由于动脉粥样硬化斑块的病理基础相同，他汀类药物对于其他动脉粥样硬化斑块（如颈动脉、胸主动脉、腹主动脉斑块等）同样有着消退或减慢进程的作用〔２〕。研究发现，冠心病患者颈动脉中普遍存在着粥样硬化斑块，其发生率明显高于非冠心病患者，多数患者表现为颈动脉中膜增厚及钙斑形成。颈动脉中膜厚度每增加０．１ｍｍ，急性心肌梗死的危险就增加１１％。在冠心病患者中，经普伐他汀治疗６个月后，颈动脉中膜厚度有所减少，与对照组相比差别有统计学意义，其原因为普伐他汀对颈动脉粥样斑块有一定消退作用〔３〕。目前研究者们对他汀类药物消退动脉粥样斑块或减慢其进展这一病理生理过程的机制并不完全清楚，笔者总结了近年来国内外相关研究成果，分析其与他汀类药物的调脂、抑制血管内皮炎症、改善内皮功能及稳定斑块等多种因素有关，为深入研究其确切机制奠定了理论基础。

１调脂作用

血脂异常是心血管疾病发生及发展的重要因素，而血浆中低密度脂蛋白（ｌｏｗ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ，ＬＤＬ）是沉积在动脉粥样硬化斑块中的主要脂质成分。血管壁内和动脉粥样硬化损伤处的细胞能氧化ＬＤＬ，产生氧化型ＬＤＬ（ｏｘｉｄｉｚｅｄＬＤＬ，ｏｘ－ＬＤＬ）。轻度氧化的ＬＤＬ或微小修饰的ＬＤＬ能启动单核（巨噬）细胞聚集，当巨噬细胞吞噬了大量的ｏｘ－ＬＤＬ后就衍变成泡沫细胞。巨噬细胞或泡沫细胞内的脂质饱和后，可释放大量的活性物质，加速病变的进展。泡沫细胞逐渐增多并融合，形成脂质条纹，继而发展为成熟的粥样斑块〔４〕。研究表明，ＬＤＬ是冠心病的独立危险因素，降低ＬＤＬ可使冠心病危险显著下降，两者之间呈对数线性关系〔１〕。同时，ＬＤＬ降低给高血脂患者带来额外益处，即动脉粥样斑块的逆转。应用血管内超声观察了阿托伐他汀强化降脂治疗后冠状动脉粥样硬化斑块的总体积变化，结果显示，强化降脂能使冠脉粥样斑块总体积较基线减少０．４％，这表明强化降脂对动脉粥样硬化病灶进展有延缓作用〔５〕。在对阿托伐他汀和辛伐他汀降脂及消退颈动脉斑块的对比研究中发现，阿托伐他汀与辛伐他汀对老年人有明显的降酯作用并降低斑块厚度，该研究表明，阿托伐他汀消退斑块作用优于辛伐他汀，这可能与其降ＬＤＬ作用强于辛伐他汀有关〔６〕。另一项研究发现，阿托伐他汀２０ｍｇ消退斑块的作用优于１０ｍｇ，这也可能与阿托伐他汀２０ｍｇ降低ＬＤＬ作用强于１０ｍｇ有关〔７〕。上述研究均表明，他汀类药物消退斑块的作用与降低ＬＤＬ是密切相关的，他汀类药物降低ＬＤＬ的机制是竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性，继而上调细胞表面ＬＤＬ受体密度，加速血浆ＬＤＬ的分解代谢。在对阿托伐他汀的降脂研究中还发现其不仅能降低ＬＤＬ，还能升高高密度脂蛋白（ｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ，ＨＤＬ）浓度。有研究发现，ＨＤＬ中的血清载脂蛋白ａｐｏＡ１能刺激磷脂酰胆碱降解，因而诱导细胞内胆固醇水平降低〔８〕。另有动物试验证实，肝细胞膜上有Ｂ类Ⅰ型清道夫受体（一种高亲和率的ＨＤＬ受体），该受体能选择性清除ＨＤＬ中的氧化性胆固醇酯，在胆固醇的“逆转运”中起重要作用〔９〕。由于ＨＤＬ参与胆固醇的“逆转运”，故他汀类药物对ＨＤＬ浓度的升高作用也可能是其消退斑块的机制之一。

新近的研究表明，甘油三酯及其合成代谢产物，如乳糜微粒（ｃｈｙｌｏｍｉｃｒａ，ＣＭ）、极低密度脂蛋白（ｖｅｒｙｌｏｗ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ，ＶＬＤＬ）等也是冠心病发病的重要因素，其加重冠状动脉粥样硬化与其代谢产生富含甘油三酯的脂蛋白，即残余脂蛋白（ｒｅｍｎａｎｔｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ）有关〔１０〕。而在对他汀类药物降脂的研究中还发现，其能降低血中甘油三酯及ＶＬＤＬ的浓度，故这也可能是他汀类药物能消退动脉斑块的机制之一〔１０〕。由于血脂异常是动脉粥样斑块形成的一个启动因素，因而调脂作用是他汀类药物消退斑块的重要机制。

２改善血管内皮功能

血管内皮功能的异常是动脉粥样硬化的早期表现，临床研究发现辛伐他汀可明显改善血脂正常者和高胆固醇血症患者血管内皮功能，短期辛伐他汀治疗对急性心肌梗死患者受损血管内皮功能也有改善作用〔３〕。国内薛红等〔１１〕的研究表明，阿托伐他汀对高胆固醇血症患者的血管内皮功能亦有着改善作用，且其作用与辛伐他汀相似。他汀类药物对血管内皮功能的改善并不依赖于降脂作用，而可能与他汀类药物对血管的直接作用有关。２．１减少内皮细胞对ｏｘ－ＬＤＬ的摄取ｏｘ－ＬＤＬ是动脉粥样斑块中泡沫细胞胆固醇和胆固醇脂的主要来源，而ｏｘ－ＬＤＬ可通过抑制内皮型一氧化氮合成酶（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｎｉｔｒｏｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈａｓｅ，ｅＮＯＳ）活性，损伤血管内皮细胞，其作用是通过血管内皮细胞上血凝素样氧化低密度脂蛋白受体（ｌｅｃｔｉｎ－ｌｉｋｅｏｘｉｄｉｚｅｄｌｏｗｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏ－ｔｅｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＬＯＸ－１）介导的。ＬＯＸ－１可以识别摄取ｏｘ－ＬＤＬ，造成内皮依赖性舒张因子——

—一氧化氮（ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅ，ＮＯ）产生障碍，甚至影响内皮细胞凋亡。研究表明，他汀类药物通过抑制ＬＯＸ－１表达，减少内皮细胞摄取ｏｘ－ＬＤＬ，使血管内皮功能得到改善〔１２〕。２．２增加内皮细胞ＮＯ生成ＮＯ是左旋精氨酸和分子氧在ｅＮＯＳ催化下合成的，它在血管系统中以微量而持续的形式从内皮细胞中释放，是机体的重要保护因子。ＮＯ具有抑制血小板聚集、抑制炎性细胞黏附浸润、消除氧自由基、扩张血管等功能。Ｒｏｍａｎｏ等〔１３〕发现，应用氟伐他汀（８０ｍｇ／ｄ）治疗高胆固醇血症患者１２周，氟伐他汀在降低黏附分子的同时，还使ＮＯ合成增加。Ｔｓｕｎｅｋａｗａ等〔１４〕应用西伐他汀治疗老年糖病患者仅３ｄ，患者血脂无明显变化，但血浆硝酸盐、环磷酸鸟苷（ｃＧＭＰ）水平显著升高，血管内皮依赖性舒张功能明显改善。ｅＮＯＳ催化的ＮＯ合成途径是调节内皮功能的重要途径，他汀类药物可以通过多种机制作用于ｅＮＯＳ使ＮＯ合成增加。Ａｌｌａｎ等发现，辛伐他汀和洛伐他汀通过提高ｅＮＯＳ水平而对试验卒中模型产生剂量依赖性保护效应〔３〕。另有研究表明，他汀类药物可激活ｅＮＯＳ基因转录，延长内皮细胞ｅＮＯＳｍＲＮＡ半衰期，并通过抑制Ｌ－甲羟戊酸和类异戊二烯（ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＧＧＰＰ）合成而增加ｅＮＯＳ活性〔１５〕。ＧＧＰＰ是细胞内信号蛋白——

—Ｒｈｏ激酶翻译后修饰中所必需的，而后者是内皮细胞ＮＯ生成的内源性抑制剂，抑制Ｒｈｏ活性，导致ｅＮＯＳ和亚硝酸盐的生成增加。另有研究表明，辛伐他汀还可以通过抑制蛋白激酶Ａ而提高ｅＮＯＳ磷酸化水平，增加ＮＯ生成，改善内皮细胞功能〔１５〕。

３减少或消除血管炎症反应

动脉粥样硬化是血管壁的慢性炎症，在粥样硬化斑块中有大量炎性细胞分布，如活化的Ｔ细胞和巨噬细胞等，这些炎性细胞的活化和释放各种炎性介质可促进动脉粥样斑块的进展。炎症对动脉硬化斑块的形成、脱落和破裂均有作用，故减轻炎症在消退动脉斑块中有着重要意义。黏附分子、各种细胞因子、Ｃ反应蛋白（ＣＲＰ）等在血管炎症中发挥着重要作用，他汀类药物正是通过调节这些炎症介质来减少或消除血管炎症反应的。

３．１抑制黏附分子表达在动脉粥样硬化进程中发挥作用的黏附分子包括血管内皮细胞分泌的Ｐ－选择素、血管细胞黏附分子－１（ｖａｓｃｕｌａｒｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ１，ＶＣＡＭ－１）、细胞间黏附分子－１（ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ－１，ＩＣＡＭ－１）、巨噬细胞黏附分子－１（ｍｅｍｂｒａｎｅ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｃｏｍｐｌｅｘ－１，Ｍａｃ－１）以及单核细胞表达的ＣＤ４０等。他汀类药物可以通过抑制这些黏附分子的表达从而抑制单核细胞与内皮细胞的黏附，减少血管实质的损伤。在增加内皮细胞释放黏附分子和加剧血管炎症反应方面，ＣＤ４０－ＣＤ４０配体（ＣＤ４０ｌｉｇａｎｄ，ＣＤ４０Ｌ）信号途径激活所发挥的作用尤为重要。Ｓｃｈｏｎｂｅｃｋ等〔１６〕发现，ｏｘ－ＬＤＬ可以增加ＣＤ４０Ｌ和ＣＤ４０的水平，给予他汀类药物（如西伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀）可以降低血浆可溶性ＣＤ４０Ｌ的水平，从而抑制血管炎症反应。单核细胞与血管内皮细胞相互作用的分子基础主要与细胞表面的Ｐ－选择素和ＩＣＡＭ－１等黏附分子的表达及其调节有关，进一步的研究证明他汀类药物不仅能抑制ｏｘ－ＬＤＬ诱导人冠状动脉内皮细胞ＩＣＡＭ－１的表达，还能降低高脂血症患者血浆中可溶性Ｐ－选择素的水平，下调单核细胞表面黏附分子ＣＤＩＩ－ｂ的表达，从而抑制单核巨噬细胞黏附、浸润血管壁，阻止动脉粥样硬化的发生和发展〔１４，１６〕。

３．２抑制细胞因子的分泌研究表明，他汀类药物可以抑制肿瘤坏死因子－α（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ－α，ＴＮＦ－α）、巨噬细胞集落刺激因子（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｍａｃｒｏｐｈａｇｅｃｏｌｏｎｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ，ＧＭ－ＣＳＦ）、白细胞介素等一系列细胞因子的生成〔３〕。目前研究最多的是其对白细胞介素－６（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６，ＩＬ－６）分泌的影响。

ＩＬ－６最初是作为一种淋巴细胞刺激因子而被发现的，但后来发现其具有介导炎症反应的作用。它可以上调黏附分子（Ｅ－选择素、ＩＣＡＭ－１、ＶＣＡＭ－１）的分泌，增强内皮细胞的黏附功能，并促进炎症介质如单核细胞趋化蛋白－１（ＭＣＰ－１）、ＩＬ－８、ＩＬ－６的释放。ＩＬ－６对单核（巨噬）细胞的作用包括影响其分化、上调急性期蛋白基因的表达和通过促进ＴＮＦ－α的分泌激活单核（巨噬）细胞。另外ＩＬ－６还可以促进平滑肌细胞分泌ＩＣＡＭ－１，并刺激其转化为泡沫细胞。目前ＩＬ－６是研究最广泛的致动脉粥样硬化因子之一〔１７〕。研究发现，动脉粥样硬化患者血清中ＩＬ－６生成明显升高〔１７〕。Ｈｕｂｅｒ等的研究也发现，重组ＩＬ－６可以使不同模型中易患动脉粥样硬化小鼠早期动脉硬化加重〔１７〕。ＩＬ－６是通过与细胞膜上的受体亚单位ｇｐ１３０结合来发挥生物学功能的。当ｇｐ１３０被激活后，它可使细胞内多种信号分子（如Ｊａｎｕｓ激酶Ｊａｋ１、Ｊａｋ３和Ｔｙｋ２，转录因子Ｓｔａｔ１、Ｓｔａｔ３等）发生磷酸化从而开启细胞因子的转录，参与动脉粥样硬化的发生发展。因此，抑制ＩＬ－６信号通路是防治动脉粥样硬化发生发展的一个很有前景的治疗方案。Ｍａｓｓｙ等〔１８〕研究表明，洛伐他汀可剂量依赖性抑制ＬＤＬ和ｏｘ－ＬＤＬ刺激的人肾小球细胞ＩＬ－６ｍＲＮＡ表达，减少ＩＬ－６分泌，从而减轻斑块的形成。另有研究表明，高胆固醇血症患者服用普伐他汀治疗７周后，其全血在接受脂多糖刺激时产生的ＩＬ－６减少３０％〔１８〕。Ｓａｋｏｄａ等〔１９〕在对口腔上皮细胞的研究中发现，辛伐他汀可以抑制ＩＬ－１α诱导的口腔上皮细胞ＩＬ－６的分泌，该研究还表明辛伐他汀抑制ＩＬ－６产生的机制是通过抑制人口腔上皮细胞内的Ｒａｃ１三磷酸鸟苷酶（ＧＴＰ）酶实现的。他汀类药物对其他在炎症反应中有重要作用的细胞因子（如肿瘤坏死因子等）的影响，目前尚在研究中。３．３降低ＣＲＰＣＲＰ作为炎症标记物，在动脉粥样硬化斑块的形成中具有重要作用。它是炎症急性期的反应产物，在早期动脉粥样硬化斑块中有ＣＲＰ沉积，其水平可反映与缺血性病理相关的炎症程度。Ｒｉｄｋｅｒ等〔２０〕观察了ＣＲＰ与冠心病的关系，发现血清ＣＲＰ含量高者在观察期间发生冠心病的机会较含量低者高７５％。他将４７２例心肌梗死患者随机分为服用他汀类组和对照组，５ａ随访发现，他汀类组血清ＣＲＰ人均下降１７．４％，而对照组